Revista Peruana de Reumatología: Volumen 2 Nº 3, Año 1996 LIMA-PERÚ

 

Tema de Revisión

Factores genéticos y ambientales en la patogénesis de la Artritis Reumatoide

Antonio lglesias*

 


Rev. Perú Reum. 1996; 2 (3): 117-22


La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad crónica, usualmente de carácter progresivo, destructiva, de etiología desconocida, multifactorial y poligénica. Se postula la presencia de un individuo genéticamente susceptible, en el que participan factores humorales y celulares, generando un proceso de activación inmunológica, que induce una producción aberrante de citoquinas y que finalmente lleva a un trastorno de la regulación celular.

Con los avances en el conocimiento de la inmunología celular, humoral y de la biología molecular, se ha logrado entender algunos de los mecanismos relacionados con la patogénesis de esta enfermedad, cuya etiología sigue siendo un enigma, pues no se han demostrado los posibles antígenos desencadenantes que inducen la activación inmunológica (1). Más aún en la actualidad no se sabe si se trata de una enfermedad o de un síndrome causado por diferentes agentes (2).

La ausencia de formas "epidémicas" de AR y la imposibilidad de demostrar un contagio a través de los postuladores de Koch, hace dudar de la etiología infecciosa y obliga a plantear la posibilidad de la inducción de antígenos endógenos que producirían una activación celular anormal, con producción de múltiples mediadores de la inflación que desencadenan las manifestaciones clínicas. El conocimiento de la AR en lo relacionado con la patogénesis ha tenido una secuencia histórica siguiendo los descubrimientos de tipo humoral o celular que se han relacionado con la clínica y el laboratorio. En una fase, inicial, el descubrimiento en la década del 40 del factor reumatoide por Rose y Waaler (3-4), estableció la diferencia entre AR "seropositiva" y "seronegativa", a dicho factor se le reconoció como un mecanismo inductor de la AR. Posteriormente, uno de los descubrimientos más importantes se llevó a cabo en la década del 70 por el grupo de Stasny y cols quienes demostraron la asociación del HLA-DRw4 con la AR (5).

En los últimos 20 años, con la implementación y el desarrollo de las técnicas de biología y genética molecular se demostraron las asociaciones de susceptibilidad entre las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) y la AR, también se han tratado de identificar mecanismos que expliquen mejor la patogénesis; enfocando la investigación en los genes relacionados con el receptor de células T y de las inmunoglobulinas (6). Para ello los estudios se orientaron al conocimiento de los genes relacionados con la teoría germinal o los rearreglos que aparecen en la ontogenia y filogenia del sistema inmunitario o la búsqueda de genes específicos o rearreglos de genes específicos que están relacionados genéticamente y así mismo relacionados con la enfermedad. Los trabajos varían desde el estudio de Gregersen y Sassol (7), quienes han encontrado que los genes de la línea germinal, relacionados con los genes de la células T y de las inmunobulinas, no están fuertemente asociados con la AR y las enfermedades reumáticas y los estudios que demuestran la presencia de genes que participan en los arreglos del receptor de células T y de las moléculas de inmunoglobulinas, como los realizados por el grupo de la clínica Mayo (8). El papel de los genes que inducen susceptibilidad genética en la AR, codificando proteínas relacionadas con el HLA y los genes no relacionados con el HLA, que codifican las proteínas del TCR y de las inmunoglobulinas, indudablemente tienen un papel importante en la patogénesis de la AR.

Para poder entender la patogénesis de esta enfermedad, se ha dividido en tres etapas el desarrollo de la lesión inflamatoria, de acuerdo con algunos planteamientos de Zvaifler (9) y de Thomas y Lipsky (10), a saber: a) Etapa de iniciación o de inducción; b) Etapa de perpetuación, caracterizada por activación celular y humoral, y c) Etapa de cronicidad, producida por un trastorno de la regulación celular y humoral.

Para que estas tres etapas se desarrollen deben existir unas condiciones previas que confieran al individuo la susceptibilidad necesaria para el desarrollo de la entidad.

Existen condiciones del huésped, del ambiente y posibles agentes desencadenantes que hacen que las células sinoviales cambien su comportamiento normal, pasando una etapa de activación, convirtiéndose en células capaces de desencadenar una severa respuesta inflamatoria.


Huésped

Por definición, la AR es una enfermedad poligénica en la que intervienen el ambiente, factores genéticos y la forma de evolución de la patología. Existe una asociación muy fuerte desde el punto de vista genético entre la AR y el huésped; la mayoría de estos genes están relacionados con el HLA, localizado a nivel del brazo corto del cromosoma 6. Esta región codifica un grupo de proteínas que participa en forma importante en la iniciación y regulación de la respuesta inmunitaria. La asociación del HLA con la AR se empezó a reconocer desde 1978 (5), y ha sido extensamente estudiada, documentada y revisada, sin embargo, su utilidad clínica no es suficientemente clara.

Desde el informe inicial donde se estableció la asociación del HLA-DRB1*04 con la AR, otros alelos del DRB1 se han asociado con la entidad. Análisis posteriores revelaron que cada una de las variantes alélicas del HLA-DRB1 asociada con la AR, conservan una secuencia de aminoácidos común (QK/ RRAA), localizada en la tercera región hipervariable de la cadena ß1. Todas las moléculas HLA-DR que portan la secuencia anterior se asocian con la AR, lo que llevó a generar la teoría del epítope compartido para explicar la patogénesis de la enfermedad (11-12-15).

La naturaleza de esta asociación varia de acuerdo con las poblaciones estudiadas. Los genes relacionados con las moléculas del HLA y la AR los podemos relacionar en grupos ("clusters"), de éstos el que más se ha asociado, especialmente en la población caucásica, es el grupo DR4 (DRB1*0401, 0404, 0405, 0408) (13-17); el grupo DR1 es el segundo relacionado con la AR en esta misma población, que está conformada por los alelos (DRB1*0101,1001), este se ha informado en Israel, India, España y Grecia (13,16,17,18). Llama la atención que los pacientes que portan el alelo DR1 tienen una AR seronegativa (18). El tercer grupo es el DR6 (DRB*1402) que se observa con alta prevalencia en los indígenas norteamericanos Yakimas, la mayoría de estos pacientes son seropositivos con AR erosiva (19). Avila, Granados y Alarcón-Segovia encontraron un subgrupo de pacientes con AR agresiva que portaban el alelo HLA-DR3. (20)

En Colombia estudiamos 8 familias de indígenas Guambianos y encontramos el alelo DRB1*0404 (alelo caucásico), alelo que no había informado en otros amerindios de Colombia y de América Latina. Estos hallazgos nos sugieren que la AR es de origen europeo y caucásico y no de origen americano (21).

Ampliamos la información sobre el grupo de especificidades DR4 pues es el más estudiado y donde la asociación con la AR es la más importante, los alelos DRB1*0401 (DW4) y DRB1*0404 (DW14) son los genes asociados con la AR en la población caucásica. El DRB1*0405 es el gene asociado en la población japonesa (22). Los genotipos DRB1*0401/0404 (QKRAA y QRRAA) están particularmente asociados con patología más severa, de inicio temprano, seropositiva, erosiva, con manifestaciones graves de la enfermedad como vasculitis, fibrosis pulmonar y síndrome de Felty (11,23-28). La similitud en los aminoácidos de la región hipervariable de estos alelos y el hecho que los subtipos del DR4 difieren solamente en 1 a 4 aminoacidos, especialmente a nivel de la bolsa p4 (pocket p4), plantean la teoría del epítope compartido y del mimetismo molecular para explicar la AR (29). Cambios en un simple alelo del DR en la tercera región hipervariable y en el antígeno juegan un papel crítico en la presentación antigénica y en la conformación del complejo trimolecular que podrían ser importantes en la patogénesis de la AR. También relacionado con el grupo DR4 es el haplotipo HLA-DRB1*0401 HLA B62, que se asocia con las AR con manifestaciones extraarticulares.

Los pacientes con AR más severa son predominantemente homozigóticos para el HLA-DRB1*0404 o 0401 y los casos más leves tienen solo un alelo asociado a la enfermedad. Aunque son raros los pacientes homozigóticos para el HLA-DRB1 , la interacción sinérgica de los dos alelos se ha documentado en los pacientes con AR agresiva, los que determinan un efecto de dosificación genética que puede influenciar el patrón de la enfermedad a través de mecanismos de presentación antigénica (11).

Estudios realizados por Goronzy y Weyand en la clínica Mayo en 102 pacientes con AR seropositiva, encontraron que el 46% de los pacientes portaba una doble dosis de alelos del epítope compartido; 28% de estos pacientes expresaban dos variantes del HLA-DRB1*04 y 19% combinan un alelo HLA-DRB1*04 con un alelo HLA-DRB1*0101 o DRB1*1402 (11). Hallazgos similares de Nepom y Nepom, demostraron que los pacientes caucásicos con AR expresan cinco veces más dos alelos HLA-DRB1*04. A iguales conclusiones llegó Rigby, con estudios en familias donde se encuentra que la AR es una enfermedad recesiva que se expresa de acuerdo a la dosis de alelos relacionados con el HLA-DRB1 (13,15,26). Deighton ha demostrado la alta concordancia que se observa entre hermanos que comparten dobles alelos y que es menor para aquellos que comparten un solo alelo (30).

Evans y cols., en un trabajo reciente estudiaron la distribución genotípica de los alelos DRB1 asociados a la AR, éstos autores sugieren que el modo de herencia de los genes de susceptibilidad de las enfermedades asociadas a los alelos DRB1 y AR es de carácter recesivo y no aditivo o dominante. A pesar de que el genotipo DRB1*0401 o Dw4 es el alelo que más se asocia con la AR y su frecuencia es del 16% en la población caucásica, sólo 1 de cada 35 individuos desarrolla la AR, esto nos ayuda a entender la existencia de otros genes no-HLA que tienen participación en el desarrollo de la AR. También se ha encontrado asociación con el haplotipo extendido HLA-TNF, lo que plantea la posibilidad de que la producción de citoquinas en la AR contribuye al proceso inflamatorio y que este podría estar genéticamente controlado, por lo que debe ser considerado, en la patogénesis de la AR (31).

Los otros dos sistema genéticos que participan en la susceptibilidad de la AR y que no tiene relación con el HLA son: Los alotipos de la cadena pesada de las inmunoglobulinas, situados en el cromosoma 14 y los genes de las regiones variables del receptor de las células T que se encuentran en el cromosoma 7. (32-33)

Nuevas técnicas se están implementando en el estudio de las patogénesis de esta enfermedad, una de ellas es la de microsatélites, con la cual se busca descubrir nuevos heplotipos relacionados con la AR, un ejemplo del uso de esta técnica ha sido la identificación de variaciones alélicas del gen que codifica para el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), en donde se han descrito 5 microsatélites en el locus TNF.

Puesto que en AR se ha encontrado incremento del TNF en el líquido sinovial y se ha planteado su papel patogénico, debe estudiarse los diferentes alelos del TNF. Hajjer y cols., (34) describieron tres haplotipos extendidos en pacientes con AR en donde se incluyen los alelos del TNF, estos son: a) HLA-DRB1*0401, TNFd4; TNFa6; TNFb5; HLA-B44; HLA-Cw5; HLA--A2; b) HLA-DRB1*0301; TNFd2; TNFa2; TNFb3; HLA--B8; HLA-Cw7; HLA-A1. c) TNFd5; TNFc2; TNFa2; TNFb1; HLA-B62; HLA-Cw3.

Otros factores relacionados con el huésped incluyen lo relacionado con las hormonas gonadales, las hormonas adrenales y la prolactina, estas tienen participación en la patogénesis de la AR, pero se requieren más estudios que permitan entender como participan y como modulan el proceso inflamatorio.

La primera observación del posible papel de las hormonas sexuales en la AR data del siglo pasado, cuando Garrod describió la mejoría significativa de la AR en una mujer embarazada, Hench y Persellin (35, 36) hicieron observaciones similares posteriormente. Se ha postulado que durante el embarazo, la placenta produce una sustancia anti inflamatoria e inmunomoduladora (glicoproteína asociada al embarazo o PAG, siglas en inglés). Otros factores relacionados son los niveles incrementados de estrógenos, disminución en los niveles de moléculas de inmunoglobulinas que pierden la galactosa y la estimulación del sistema inmune por antígenos HLA paternos se han relacionado como moduladores durante el embarazo. Estos cambios son transitorios y revierten o se normalizan durante el puerperio.

Otro punto que ha sido extensamente estudiado y revisado es el posible papel protector de los anticonceptivos orales. Spector y Hochberg (37) realizaron un metanálisis en el que concluyeron que los anticonceptivos orales más que un efecto "protector" lo que hacen es retardar el inicio de la enfermedad. De otra parte es factible que la deficiencia de otras hormonas como los glucocorticoides tengan alguna relación con la generación de señales TH1 y TH2 en la regulación de la respuesta inmunitaria.

El riesgo atribuible (esto es la proporción de la enfermedad) que es explicado por un hecho dado (en este caso, factores genéticos), ha sido estimado en aproximadamente 20 a 30% este dato esta basado en el nivel de concordancia hallado entre gemelos homozigóticos; significando que cerca del 80% de las causas de la AR son explicadas por factores exógenos o por factores internos no bien aclarados (38).


Agente

La identificación de la Borrelia burgdorferi como el agente causal de la enfermedad de Lyme y la identificación de antígenos microbianos en la membrana sinovial de los pacientes con artritis reactiva, nos plantea una perspectiva para la búsqueda de micro-organismos causales de algunas enfermedades autoinmunes. Se podrían plantear dos hipótesis para el papel de un agente infeccioso en el desarrollo de la AR:

1) El micro-organismo X induce daño tisular y un proceso inflamatorio crónico estimulado por una infección persistente.

2) El agente X se presenta al inicio de la enfermedad y posteriormente es depurado por el sistema inmune, persistiendo la inflación.

Ninguna de estas dos hipótesis a podido ser demostrada, y los estudios epidemiológicos de causalidad han fallado en demostrar la presencia de un agente iniciador.

Desde hace unos 86 años se ha tratado de involucrar un agente infeccioso como causal de la AR, trabajos implicando uno o varios agentes etiológicos se han publicado desde principios de siglo. En la tabla 1 se hace una reseña de ellos.

Hasta el momento, utilizando técnicas tan modernas como las sondas de 16sRNA no se ha podido demostrar algún agente causal. La hipótesis de un agente infeccioso causante de la AR como se puede inferir del cuadro no es nueva, en 1931 Cecil y cols. (39) pensaban que el estreptococo podría ser el agente causal de esta entidad. En 1965 Hollander y cols. (40) en un artículo citado en la mayoría de las revistas y libros de Reumatología, durante más de 15 años, planteó que el factor reumatoideo IgM/195 se une a una IgG modificada por un agente externo, que generara complejos inmunes con la activación subsecuente de tres sistemas que son: el del complemento, activación del factor de Hageman y el de la coagulación y fibrinolisis, y además produce liberación de enzimas tales como colagenasas, catepsinas, proteasas, todo este conjunto desencadenaría el proceso inflamatorio. Esta teoría sin embargo, dejaba por fuera la participación de las células T, B y los macrófagos fundamentales en la activación y perpetuación del proceso inflamatorio.

Debido a la falta de evidencia de un agente infeccioso causal de la AR, la investigación sobre la etiología de la AR se planteó de acuerdo a la teoría del mimetismo molecular, es decir, el micro-organismo pudiese compartir epítopes comunes con ciertos contribuyentes tisulares del huésped y así, de esta forma, el huésped al no poder discriminarlo montaría una respuesta dirigida contra sus propios tejidos.

Se postuló al virus de Epstein Barr (VEB) (41-43) y a una bacteria el Proteus mirabilis, como causales de la AR. La sugerencia sobre el VEB como germen patógeno se tuvo en cuenta especialmente por el incremento de los títulos de anticuerpos a los antígenos virales en los pacientes con AR, el incremento de linfocitos B infectados con el VEB, el pobre control de los linfocitos B infectados por los linfocitos T, y a la presencia de anticuerpos IgM a la glicina-alanina del antígeno nuclear del VEB (EBNA-1). Con los datos anteriores, al estudiar la secuencia de aminoácidos de la glicoproteína 110 del VEB se observó cierta homología con la cadena DRbeta de las moléculas HLA-DR, en un hexapéptido de la tercera región hipervariable. Este se observó especialmente en los sub tipos Dw4, Dw14 y el HLA- DR1. Esta homología pudiese explicar el mimetismo molecular que induciría a una falta de discriminación de lo propio; reacción cruzada entre antígeno X y huésped, pérdida de la tolerancia inmunológica que desencadenaría mecanismos de daño tisular de tipo inmunitario con VEB (44).

Otro de los micro-organismos que se implicó en la etiología de la AR fue el M. tuberculosis. Cuando se descubrieron las proteínas de choque térmico (HSPs) se le dio una gran importancia especialmente a la proteína de 65 kD. Las HSPs constituyen un grupo de proteínas, que se encuentran conservadas en los organismos prokariotes y eukoriotes. En los pacientes con AR se observó, que las células T sinoviales humanas reconocen a la HSPs de 65 kD del M. Tuberculosis y se detectaron anticuerpos contra el antígeno en la sangre periférica de pacientes con AR, sin embargo, estos datos no son contundentes par explicar la patogénesis de la AR, aunque si existen algunas evidencias sobre el papel de las HSPs en las patologías articulares como adyuvante (45).

En cuanto al parvovirus B-19 no hay evidencias que demuestran algún mecanismo patogénico, sin embargo se ha observado que las infecciones por este virus pueden simular el inicio de la AR y en algunos casos ha simulado lupus eritematoso sistémico (LES).

Son muchos los estudios que se están realizando y se han hecho para demostrar un agente causal de la AR, sin resultados contundentes, entonces porque no replantearnos que la AR puede no estar asociada a un agente infeccioso y nos centralizamos en la búsqueda de un péptico artritogénico de origen endógeno o de múltiples antígenos, que en su iniciación se pueden localizar en el compartimiento articular, que activarían posteriormente clonos de células T y B, con ampliación de la respuesta inflamatoria que se traduce en manifestaciones sistémicas. Esto lleva a plantear la posibilidad de una anormalidad intrínseca en la presentación antigénica que controla la proliferación de células T, que producen un defecto genéticamente predispuesto inductor de clonalidad.


Ambiente

El papel del ambiente es igualmente importante y lo analizamos por los siguientes factores que se basan en:

a. La concordancia en gemelos monocigotos no alcanza el 100%.

b. Sólo una pequeña parte de los individuos que heredan el supuesto gen de susceptibilidad desarrollan la enfermedad.

c. Las variaciones de la prevalencia de la enfermedad en comunidades que se originaron de un tronco étnico común pero que se distinguieron posteriormente por la influencia del urbanismo. Un ejemplo de esto es lo que ocurre con la etnia Xhosa de Suráfrica, mientras viven en el medio rural la prevalencia de la AR es muy baja, igualándose a las cifras europeas cuando habitan en ciudades.

d. El papel de la dieta.

Poco se conoce sobre la influencia de la nutrición en la etiología o la patogénesis de las enfermedades reumáticas. A pesar de la existencia de algunos estudios sobre el papel de la dieta, estos tienen un valor limitado. No hay evidencia de que alergias a los alimentos o deficiencias de vitaminas causen AR. Existen algunas evidencias circunstanciales sobre alimentos que pudiesen exacerbar algunos síntomas, como se ha descrito en pacientes con lupus y enfermedad de Behcet; en pacientes con AR, se ha observado que la tartrazina, la leche, cereales y quesos podrían exacerbar la AR, pero estudios doble ciego con pruebas de provocación no encontraron evidencia de esta observación (46-47).

En un estudio controlado realizado por Haugen y cols (48) observaron que los pacientes con AR mejoran después de un ayuno de 7-10 días y que la mejoría se puede mantener con dieta a través de 3 a 9 meses de tipo lactovegetariana, pero los autores no pudieron explicar la mejoría en los respondedores a la dieta por un cambio en el perfil de los ácidos grasos.

Podemos concluir que la interacción de genes relacionados con el HLA más otros genes no HLA que interactuan con elementos del ambiente propician al "péptido artritogénico" o al antígeno X para que se inicie el proceso inflamatorio en la AR.


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