Revista Peruana de Reumatología: Volumen 2 Nº 2, Año 1996 LIMA-PERÚ

Tema de Revisión


Osteoporosis inducida por corticosteroides patogenia, prevención y tratamiento

Margarita Delezé H*, Jorge Morales T**, Luis Javier Jara Q.***


Correspondencia Dra. Margarita Delezé, Linaloe 15. Dpto 2 Colonia Santa M. Insurgentes México DF. CP. 06430


Rev. Perú Reum. 1996; 2 (2):69-6

 


INTRODUCCIÓN

Los corticosteroides (prednisona, dexametasona parametasona, betametasona, etc.) por su potente efecto antiinflamatorio e inmunosupresor son empleado frecuentemente en asma, padecimientos reumático y hematológicos autoinmunes, transplantes de órganos y otras enfermedades inflamatorias. A pesar de ser bien conocidos los efectos indeseables (diabetes transtornos de líquidos y electrolitos, síndrome de Cushing iatrogénico, osteopenia, etc) asociados a la administración crónica de corticosteroides (CST), la prescripción indiscriminada de éstos ha ido en aumento en los últimos años.

La osteoporosis y la ocurrencia de fracturas secundarias a la pérdida de masa ósea constituyen una de las complicaciones más importantes e incapacitante de la corticoterapia. Probablemente sean el facto iatrogénico más común causante de la osteoporosis Todas las personas que reciben CTS están expuestas a perder masa ósea, sin embargo son particularmente susceptibles las mujeres postmenopáusicas, los niños y personas mayores de 50 años, aquellas que ya tienen osteopenia al inicio del tratamiento o presentan otros factores de riesgo adicionales para el desarrollo de osteoporosis (Tabla 1).

 

Tabla 1
Elementos determinantes de fractura
A) Esqueléticos:
     - Masa o densidad ósea
     - Organización especial del hueso
     - Remodelamiento óseo
     - Calidad de hueso (plasticidad)
B) Estraesqueléticos
     - Caída (frecuencia, tipo, severidad)
     - Respuesta al trauma (fuerza y coordinación neurimuscular)
     - Protección de tejidos blandos (bursas y tejido adiposo)


Alrededor del 30 al 50% de los pacientes que reciben CST presentan fracturas por osteoporosis (1-3).


Patogenia de la Osteoporosis Inducida por Corticosteroides (OIC)

No se conoce totalmente la compleja patogenia de la Osteoporosis Inducida por Corticoides (OIC) pero existe evidencia de su acción directa sobre el hueso e indirecta alterando el metabolismo del calcio lo que finalmente la leva a la pérdida de masa ósea y al deterioro de la microarquitectura del hueso que condicionan un aumento de la fragilidad del mismo y un incremento en el riesgo de sufrir fracturas.

Se sabe que los CST alteran el metabolismo de la vitamina DE y por lo tanto disminuyen la absorción intestinal de calcio; así mismo aumentan su excreción urinaria, al bloquear la reabsorción tubular renal. En forma paralela, la pérdida de calcio por riF1ón e intestino disminuye los niveles de calcio en sangre y se genera hiperparatiroidismo secundario, lo cual a su vez aumenta el recambio y resorción ósea. Suprimen la función osteoblástica, lo que condiciona disminución en la formación de hueso (4).

Los CST también disminuyen la secreción de hormonas sexuales provocando en ocasiones hipogonadismo e inhiben la producción local de factores de crecimiento IGF-1, TGF-B) por el hueso. La debilidad muscular por miopatía esteroidea contribuye también a la pérdida de masa ósea al disminuir el tono y la fuerza contractil sobre el hueso (fig. 1).(5-7).

Figura 1

figura 1

 


Los corticosteroides de acción corta parecen tener menor efecto deletéreo sobre hueso que los de depósito, de acción prolongada, Así también, el deflazacort, un derivado oxazolínico derivado de la prednisolona parece causar menor pérdida de masa ósea que los otros corticosteroides (8-11). Sin embargo, se requieren estudios controlados a largo plazo para confirmar una disminución en la incidencia de fracturas.

Los estudios clínicos utilizando esquemas de CST a días alternos o en "pulsos" no parecen provocar menor pérdida de masa ósea (12, 13), sin embargo los pacientes asmáticos que reciben CST en forma intermitente o inhalados tienen menor pérdida de masa ósea que los pacientes que lo reciben en forma continua (14-17).

Los pacientes con Artritis Reumatoide (AR) que reciben corticoterapia crónica tienen un riesgo todavía mayor de desarrollar osteoporosis ya que se observa una pérdida precoz de masa ósea periarticular y después generalizada, desde los primeros meses de la enfermedad (8-23), incluso sin ingesta de CST (2426). Las tasas de fracturas vertebrales se duplican en los pacientes con AR (27).

La osteoporosis en pacientes con AR es multifactorial, hay quienes opinan que la administración de corticosteroides a dosis menores de 7,5 mg/día no aumenta la pérdida de masa ósea (28-30). Estudios más recientes utilizando técnicas más precisas para medir la densidad ósea (DEXA) han reportado una disminución de la masa ósea en columna significativamente mayor en los pacientes con AR que reciben dosis bajas de CST (<7,5mg/día) que los que no los reciben (31). Otro estudio recientemente publicado, no encontró diferencia en la densidad mineral ósea entre los pacientes que recibieron una dosis de prednisona entre 1 y 4 mg/día y los que no recibieron CST, en cambio si detectaron una pérdida de masa ósea significativamente mayor en aquellos que recibieron entre 5 y 9 mg/día (32).

Los pacientes con lupus eritematoso generalizado o sistémico que reciben CST también tienen mayor riesgo de presentar fracturas por osteoporosis, aun cuando la densidad ósea no haya disminuido a nivel del umbral de fractura, probablemente por alteración de la calidad del hueso (33,34).


Diagnóstico de Osteoporosis inducida por corticoesteroides (OIC)

La osteoporosis es un padecimiento "silencioso" que avanza sin producir síntomas hasta que ocurre una fractura. Las fracturas más frecuentes en la OIC, son las vertebrales, muchas veces provocadas por actividades cotidianas o trauma mínimo, que pueden manifestarse por dolor dorso lumbar agudo, intenso, incapacitante, que se exacerba con los movimientos y cambios de posición (al sentarse o acostarse) y que disminuye con la inmovilización a través de un corsé o bien pudiera no dar muchos síntomas si las vértebras se van colapsando lentamente hasta que se desarrolla la típica jiba o "joroba del anciano" con disminución de la estatura. Otras fracturas menos frecuentes en la OIC son la de muñeca o de Colles y las de costillas. El riesgo de fracturas de cadera es 50% mayor en pacientes que reciben CST por tiempo prolongado, (3).

La radiografía simple es útil para detectar fracturas, pero no sirve para cuantificar el grado de osteoporosis, permite detectar osteopenia cuando existe una pérdida de masa ósea mayor de 30% (34). Es muy importante evitar la pérdida de masa ósea desde etapas tempranas utilizando medidas profilácticas, y que es difícil la recuperación del hueso perdido. La mayor pérdida de masa ósea ocurre en los primeros a 12 meses de tratamiento con CST y parece estar relacionada con la dosis promedio por día, tiempo de administración y especialmente con la dosis acumulada de CST. Durante el primer año de tratamiento puede perderse entre 10 y 20% o más de masa ósea en columna e incrementar el riesgo de fractura 2 a 3 veces (1).

La medición precisa de la densidad o masa ósea (densitometría) a través de absorciometría por rayos X de doble energía (DEXA) y la determinación por laboratorio de lo que se ha denominado "bioquímica de remodelamiento óseo" nos permite identificar a los sujetos que tienen una masa ósea basal baja y que están perdiendo rápidamente densidad por efecto de los CTS y que por lo tanto requieren intervenciones terapéuticas inmediatas (39).


Densitometría Ósea

La densidad o masa ósea es el factor determinante mas importante en la fuerza o resistencia del esqueleto. Diversos estudios epidemiológicos han demostrado un incremento en la incidencia de fracturas a menor densidad ósea.

La OMS ha aceptado a la densitometría ósea como un método diagnóstico adecuado para evaluar riesgo de fractura (35) y sugiere una clasificación diagnóstica (Tabla 2) en base al número de desviaciones estándar (D.S.) que la DMO se aleja del promedio de los valores alcanzados en una población joven (entre 20 y 40 años de edad, en que se alcanza la máxima densidad ósea o masa ósea "pico"). Cada D.S. por debajo (en valor negativo) corresponde a una disminución alrededor del 12% de la masa ósea; el riesgo de fractura se duplica por cada D.S. por abajo de la media.

 

Tabla 2
Clasificación diagnóstica por densitometría ósea de acuedo a la OMS (1994)
Normal= Densidad mineral ósea (DMO) igual o similar (+/- D.S.) del promedio en sujetos jóvenes (20-40)
Osteopenia o masa ósea baja= De 1 a 2.5 D.S. por abajo del valor de referencia
Osteoporosis= Más de 2.5 D.S. por abajo del valor de referencia
Osteoporosis grave= igual que el anterior + fractura por fragilidad ósea

 

Idealmente se debe realizar densitometría ósea inicio del tratamiento con CST y repetir cada 6 meses durante los primeros 2 a 3 años de tratamiento, etapa de mayor pérdida de masa ósea en sujetos que reciben corticoterapia crónica, posteriormente cada año.

Para evaluar hueso trabecular, particularmente afectado en la OIC, son útiles los estudios de columna vertebral AP y lateral de L2 a L4, radio distal ultradistal y trocánter femoral.

La densitometría lateral de columna parece ser m sensible que la AP para detectar pérdida de masa ósea trabecular inducida por corticosteroides (36).


Laboratorio: Bioquímica de remodelamiento óseo

Durante la administración de CST deben vigilar los niveles de calcio en sangre y orina de 24 horas que éstos fármacos alteran la absorción intestinal y excreción urinaria de calcio.

La bioquímica de remodelamiento óseo constituye una guía del estado metabólico del hueso, aunque los resultados tienen limitaciones en cuanto sensibilidad y especificidad ya que detectan elementos dinámicos que varían en el tiempo; sin embargo, los marcadores de osteoformación y osteodestrucción (Tabla 3) son útiles en combinación con la densitometría ósea, para detectar aquel los sujetos que tienen una pérdida rápida de la masa ósea por efecto de los CST y un mayor riesgo de fractura por osteoporosis.

 

Tabla 3

Bioquímica de remodelamiento oseo

Formación ósea Resorción ósea
Suero o plasma Plasma
Fosfatasa alacalina Fosfatasa ácida resitente a
(total ósea) tartrato
Osteocalina
Péptidos de procolageno I Orina
Hidroxiprolina
Piridinolina y
Deoxipiridinolina

Alto recambio= parámetros de osteoformación y osteodestrucción elevados
Bajo recmabio - Normales o disminuidos.

 

Desafortunadamente estas pruebas son costosa el médico debe familiarizarse con los métodos de estudio disponibles en su región de trabajo, elegir un parámetro de formación ósea y uno de resorción destrucción. (Se anotan en la Tabla 3, en letras negritas las pruebas que tiene mayor sensibilidad y especificidad).

Otros exámenes de laboratorio útiles en la OIC pero que no siempre están al alcance del clínico son la determinación de hormona paratiroidea, 1, 25 hidroxivitamina D y hormonas sexuales (estradiol y testosterona).


Prevención de osteoporosis inducida por corticosteroides

El primer aspecto importante es la identificación de sujetos que tiene mayor riesgo de desarrollar OIC (Tabla 4).

 

Tabla 4
Factores asociados a un mayor riesgo de desarrollar Osteoporosis por Corticoides
1. Dosis de prednisona por arriba de 7.5mg/ día
2. Corticoterapia prolongada: dosis acumulada mayor de 10 mg de prednisona
3. Edad: Niños y mayores de 50 años
4. Peri o post-menopausia
5. Historia familiar de osteoporosis
6. Presencia de otros factores de riesgo para el desarrollo de osteopororsis

 

Figura 2
PREVENCIÓN DE LA OSTEOPOROSIS INDUCIDA POR CST

figura 2

*Clasificación por densitometria de acuerdo a la OMS

Recomendaciones generales en el tratamiento con corticoides

1. Revalorar si es indispensable la administración de corticosteroides. ¿Se pueden sustituir por (otros) antiinflamatorios no esteroideos?.

2. Utilizar la menor dosis efectiva posible de un CST de acción corta. Tratar de evitar la administración repetida de CST de depósito. En aquellos sujetos que tienen un riesgo elevado de desarrollar osteoporosis (Tabla 4) tratar de utilizar el deflazacort, un derivado oxazolínico que tienen menor efecto sobre el hueso y su metabolismo

3. Utilizar preparaciones tópicas o inhaladas (asma) cuando sea posible.

4. Dieta con restricción de sodio (2 a 3 g). Asegurar una ingesta de calcio de 1,500 mg/día, una vez controlada la hipercalciuria. Es preferible la administración de un suplemento, soluble de calcio por la noche, ya que se sabe que el ritmo circadiano de la pérdida ósea empieza después de la medianoche.

5. Recomendar cambios en el estilo de vida: suspender tabaquismo y abuso de alcohol y cafeína, recomendar ejercicios de carga (caminar al menos 3 horas a la semana) con un programa de ejercicios específicos para evitar debilidad proximal por miopatía esteroidea.

6. Tratamiento de reemplazo hormonal (estrógenos o testosterona) cuando hay deficiencia de hormonas gonadales. El hipogonadismo inducido por CST debe ser corregido.

7. Mantener niveles séricos de 1,25 OH vitamina D en límites superiores normales mediante la administración de 400 a 800 UI de vitamina D o calcitriol 0,25 a 0,50 mg/día con vigencia periódica de calcemia y calciuria.

8. Hidroclorotiazida 25 a 50 mg/día en caso de hipercalciuria: (calcio en orina de 24 h mayor de 300 mg/día en el hombre o 250 mg/día en la mujer o de 180 mg/día con una dieta baja en calcio sin lácteos y sin suplemento de calcio) para evitar hiperparatiroidismo secundario. Debe vigilarse el potasio sérico y en caso de hipokalemia producida por tiazidas, es útil la amilorida (diurético ahorrador de potasio) para controlar la hipercalciuria. Debe tenerse precaución en los pacientes que reciben tiazidas y calcitriol, ya que son mas susceptibles de desarrollar hipercalcemia y nefrolitiasis, por aumento en la absorción y disminución en la excreción urinaria del calcio. No debe administrarse un suplemento de calcio antes de determinar si existe hipercalciuria ya que este puede aumentar la hipercalciuria.

9. Desde el punto de vista clínico es difícil cuantificar la absorción intestinal de calcio; podemos inferir que existe una deficiente absorción intestinal de calcio, si se encuentra elevados los niveles séricos de hormona paratiroidea (PTH) o existe hipocalciuria (calcio en orina menor de 100 mg/día). En estos casos se recomienda la administración de calcitriol para aumentar la absorción intestinal de calcio. Es difícil establecer una dosis óptima de calcitriol por la dificultad que existe para medir la absorción del calcio. Se puede iniciar con una dosis de 0,25 mg/día y ajustar la dosis hasta el nivel en que se normalicen los niveles de PTH. Sin embargo se deben monitorizar cada 2 a 3 meses los niveles de calcio en sangre y orina por el peligro de desarrollar hipercalcemia e hipercalciuria, ya que el margen de seguridad es estrecho.

10. Si a pesar de haber logrado normalizar los niveles de PTH, existe evidencia de aumento en la resorción ósea: hidroxiprolina o deoxipiridinoli en orina aumentadas, se sugiere la administración de drogas antiresortivas: estrógenos o tibolona (hay hipoestrogenismo), calcitonina o bisfosfonatos.

a) Los estrógenos conjugados en dosis de 0,625 a 9 mg/día, ó 2 a 4 mg de estradiol (parches) son de primera elección en la mujer posmenopáusica o si existe amenorrea inducida por CST (43), si no hay contraindicación (cáncer de mama o endometrio, colecistitis aguda o crónica, pancreatitis o tromboflebitis crónica). Deben combinarse con progestágenos en la mujer no histerectomizada para evitar el riesgo de hiperplasia endometrial y de cáncer de endometrio. La tibolona es una progestina sintética con propiedades estrogénicas, progestacionales y androgénica que produce atrofia del endometrio y por ende amenorrea, evitando el sangrado menstrual veces no deseado por la mujer posmenopáusica. La tibolona ha demostrado ser útil para mejorar al DMO de hueso trabecular y cortical. No se recomienda en mujeres perimenopáusicas. Existe controversia en cuanto a la administración de estrógenos en mujeres lúpicas posmenopáusicas y OIC, especialmente aquellas que tienen anticuerpos antifosfolípido y trombosis, por el peligro de exacerbación de la enfermedad (44).

b) Calcitonina 50 a 100 UI subcutánea o IM en días alternos, o dosis de 200 a 400 UI por vía nasal pueden ser útiles para frenar la pérdida de masa ósea inducida por CST (45). La combinación de calcitonina y calcitriol ha demostrado ser más efectiva en reducir la pérdida de masa ósea de columna que el calcitriol solo, sin embargo, ninguno de éstos parecen evitar la pérdida de masa ósea de cuello femoral radio (46,47). Parece haber menor posibilidad de desarrollar resistencia a la calcitonina si se utiliza en día alternos y en forma cíclica.

c) Bisfosfonatos como el etidronato 400 mg/día por 2 semanas con 12 semanas de descanso más un suplemento de calcio han demostrado la inhibición de resorción ósea en sujetos que reciben corticoterapia en forma crónica (48).


TRATAMIENTO DE OSTEOPOROSIS INDUCIDA POR CORTICOSTEROIDES

Una vez que el paciente ha llegado a la osteoporosis (más de 2,5 D.S. por abajo del promedio de la densidad ósea en la población joven, de acuerdo a la OMS), con o sin fracturas, no son suficientes las medidas para corregir el hiperparatiroidismo secundario a la absorción deficiente y el incremento en la excreción urinaria de calcio así como los agentes que frenan la resorción ósea. En éstos casos en que se ha perdido hueso en forma considerable se requiere drogas que estimulen la formación ósea como: el fluoruro de sodio, los esteroides anabólicos y los metabolitos de la vitamina D (algoritmo figura 3).

 

Figura 3
TRATAMIENTO DE OSTEOPOROSIS INDUCIDA POR CST

figura 3

*Clasificación por densitometria de acuerdo a la OMS

a) Fluoruro de sodio. En EE. UU. se considera un producto en experimentación, se sabe que aumenta la DMO a dosis de 75 mg/día pero existe controversia en cuanto a la disminución en la incidencia de fracturas por alterar la calidad del hueso. En cambio en Europa ha sido ya aceptado en varios países por haberse demostrado su eficacia a dosis menores que las utilizadas en Norteamérica, de 15 a 30 mg/día en dosis fraccionadas (49). Ya que los afectos indeseables (intolerancia gastrointestinal y síndrome doloroso de miembros inferiores) están relacionados con la dosis, se sugiere iniciar el tratamiento con dosis bajas e incrementar paulatinamente de acuerdo a tolerancia. La combinación de monoflurofosfato sódico y calcio han demostrado ser mejor que el calcio sólo, en cuanto a incremento de la densidad ósea en OIC (50).

El fluoruro de sodio actúa directamente sobre los osteoblastos promoviendo su proliferación y diferenciación; se puede confirmar este efecto, al observar incremento en los parámetros de osteoformación: osteocalcina y fosfatasa alcalina (fracción ósea). Estos cambios preceden el aumento en la densidad ósea.

El fluoruro de sodio es particularmente útil en incrementar la masa ósea de hueso trabecular, especialmente afectada en la OIC.

Si el fluoruro de sodio es bien tolerado, debe continuarse hasta incrementar la masa ósea por arriba del umbral de fractura, a veces hasta por 4 ó 5 años. Las preparaciones con capa entérica o de liberación lenta (25 mg) parecen ser mejor toleradas a largo plazo.

b) Esteroides anabólicos. El decanoato de nandrolona a dosis de 50 mg IM cada 3 semanas ha demostrado ser útil en OIC (51). Los efectos indeseables virilizantes (acné, hirsutismo, cambios en la voz elevación de colesterol y enzimas hepáticas) limitan su uso, especialmente en mujeres.

c) Vitamina D y su metabolitos. Recientemente se ha demostrado que los metabolitos activos de la vitamina D son capaces de estimular a los osteoblastos y aumentar la osteoformación (52).


MANEJO DE FRACTURAS POR OSTEOPOROSIS INDUCIDA POR CORTICOIDES

La calcitonina inyectable es particularmente útil en pacientes que tienen dolor severo por fractura vertebrales, ya que tiene propiedades analgésicas efecto al parecer mediado por estimulación de la secreción de beta endorfinas. Es conveniente la aplicación gradual IM o SC y en ocasiones precedido por un antiemético en aquellos pacientes que presenta náusea inducida por la calcitonina.

En las fracturas vertebrales son útiles los corsés en hiperextensión dorsal para aquellos pacientes que presentan dolor e incapacidad persistentes. Otras fracturas deben ser manejadas en forma convencional mediante inmovilización ó cirugía en el caso de la fractura de cadera.


Conclusiones:

Los pacientes que reciben corticosteroides por tiempo prolongado tienen un riesgo muy elevado de desarrollar osteoporosis y presentar fracturas con repercusiones en su calidad de vida y con un alto costo económico y social. Debe evaluarse en forma cautelosa el riesgo beneficio antes de iniciar su administración y considerar este riesgo en todos los pacientes tomando las medidas preventivas apropiadas para cada caso.


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