ESTUDIO CLÍNICO
EPIDEMIOLÓGICO DE LA FIBROSIS QUÍSTICA EN EL INSTITUTO DE SALUD DEL NIÑO, Lima 1991 – 2001
Daniel Torres Vela*
. INTRODUCCIÓN
. MATERIALES Y MÉTODOS
. RESULTADOS
. DISCUSIÓN
INTRODUCCIÓN
La Fibrosis Quística (FQ) es una
alteración autosómica recesiva, causada por la mutación de un gen en el brazo largo del
cromosoma 7, existen mas de 600 mutaciones, la más frecuente es F508, presentada en
alrededor del 70% de los pacientes. El gen es responsable de la producción de una
proteína de 1480 aminoácidos: Regulador Transmembrana de la Fibrosis Quística (CFTR,
Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Esta proteína regula y participa en
el transporte de electrolitos a través de las membranas de las células epiteliales y
probablemente de las intracelulares de las vías respiratoria, tubo digestivo (el
páncreas y el árbol biliar), las glándulas sudoríparas y el sistema génito-urinario.
Funciona como un canal de cloro (regulado por AMPC), permite el paso del cloro desde el
citoplasma a la luz de las glándulas exocrinas; aunque el defecto parece también afectar
a otros canales proteicos. Esto trae como consecuencia la deshidratación de la
secreciones y una consecuente disminución del clearance mucociliar, así como la
inactivación de las defensinas, que se produce si la concentración de sodio es de 182
mM, facilitando la colonización de la vía respiratoria por patógenos oportunistas como
el Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomona aeruginosa y la Burkholderia
cepacia (1,4,19,29,36).
Es más común en personas de raza blanca (sobre todo de origen europeo), tiene una
incidencia de 1 en 8000 a 10 000 de los recién nacidos vivos hijos de hispanos en los
Estados Unidos. Si en nuestro país tenemos una tasa bruta de natalidad de 22 por mil
habitantes y nacen alrededor de 550 000 niños al año, proyectando las cifras de la
incidencia, tendríamos probablemente 55 niños anualmente afectados de FQ en nuestro
medio (2,6). Se puede presentar como: enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
malabsorción intestinal, alteración del contenido de electrolitos en el sudor, íleo
meconial al nacimiento o intraútero, falla en el crecimiento, ocasionalmente cirrosis u
otras formas de disfunción hepática o insuficiencia pancreática, infertilidad masculina
debido a azoospermia, infecciones por Staphylococcus aureus o Pseudomona aeruginosa en el
tracto respiratorio, etc. El diagnóstico es clínico y con al menos dos resultados
positivos del test del sudor realizado por iontoforesis con pilocarpina (en valores >60
mmol/L) (7). Puede existir una variante fenotípica atípica en donde se encuentra
concentraciones de Cloro en sudor borderline (40-60 mmol/L) o normal (<40 mmol/L).
También puede ser de utilidad diagnóstica la medición de las concentraciones en suero
del cloro y sodio, ambos elevados en la FQ, generalmente encontrándose la relación
cloro/sodio en un valor mayor a uno (8).
La FQ es una enfermedad de prevalencia desconocida en nuestro país. Se cuentan con pocos
trabajos nacionales: en 1994 Aguirre I. y col. reportaron 9 casos de pacientes con
probable diagnóstico de FQ, la edad al diagnóstico era de 10 meses a 12 años, no se
utilizó la prueba de sudor con pilocarpina, sino un método no estandarizado (prueba de
la bolsa plástica) (10). En 1998 Escalante R. reportó 10 pacientes con diagnóstico
probable de FQ atendidos en el Instituto de Salud del Niño (ISN) recolectados de 1991 a
1996 (12). La edad promedio de muerte se ha incrementado de 8 años en 1974 a 21 años en
1994 (35).
Se incluyeron a todos los pacientes del ISN que en sus historias clínicas consignaron
el diagnóstico de FQ desde enero de 1991 hasta abril del 2001. Se obtuvo información del
registro de pacientes de la Unidad de FQ del ISN, el registro de resultados de la Prueba
de Sudor del Laboratorio del ISN e información de la Unidad de estadística.
Se utilizó una ficha de recolección de datos que fué validada con tres historias
clínicas seleccionadas al azar. En la ficha de recolección de datos se consignaron los
datos generales, examen físico, exámenes auxiliares (hematocrito, Test de Sudán en
heces, cultivos, sodio y potasio en sangre, análisis de mutaciones, prueba de sudor en
dos o más ocasiones, etc), diagnóstico y las complicaciones. El examen físico, evalúa
el peso y la talla utilizando los percentiles de la Nacional Center for Health Statistics
– Center for Disease Control (NCHS/CDC). Para el diagnóstico se tomaron los
criterios del Consenso Americano de FQ (1), que incluye una o más características de los
rasgos fenotípicos o la historia de FQ en un familiar o un tamizaje neonatal positivo
para FQ. Además se debía contar con el incremento de la concentración de cloro en la
prueba de sudor por iontoforesis con pilocarpina en dos o más ocasiones, en su defecto se
debía identificar dos mutaciones para FQ o demostrar un transporte iónico epitelial
nasal anormal (alteración de la diferencia del potencial nasal). Estas dos últimas
pruebas no se cuentan en el país (1). El sistema de inducción de sudor por iontoforesis
usado en el ISN fué el modelo Webster y colector del sudor Macroduct (R) con medición de
la conductividad sweat – chek 3100. Luego en junio de 1999 se empieza a utilizar el
análisis de cloro con la técnica de Schales & Schales Titration hasta al actualidad
(11). El diagnóstico genético molecular de FQ se realizó en los laboratorios de la
Unidad de Genética Molecular del Hospital Universitario La Paz en Madrid- España. En el
país no se realiza el tamizaje neonatal para FQ. Tampoco el estudio de transporte iónico
epitelial nasal anormal (alteración de la diferencia del potencial nasal). Por último,
en la ficha de recolección de datos se consigna, un espacio para el tratamiento
instaurado, las complicaciones más frecuentes, fecha de fallecimiento y causa del mismo,
así como las hospitalizaciones. Se conservaron rigurosamente los derechos de los
pacientes de acuerdo a los códigos de ética y deontología vigentes.
Características de los pacientes:
Se obtuvo una muestra de 42 registros con diagnóstico de FQ desde enero de 1991 hasta
abril del 2001 en el ISN, se excluyeron 27 historias clínicas por no cumplir con los
criterios diagnósticos establecidos. De las cuales 15 contaban con una sola prueba de
sudor positiva y cuadro clínico sugerente, 6 con valores límite de la prueba de sudor
mas cuadro clínico compatible pero sin estudio de análisis de mutaciones de FQ por
reacción en cadena de la polimerasa (PCR). No se encontraron 6 historias clínicas
en los archivos del ISN. Los Registros con criterios de inclusión fueron 15, se
excluyeron 2 por no encontrarse la historia clínica. Finalmente el presente estudio se
realizó con 13 historias clínicas que cumplieron los criterios antes mencionados. La
distribución de los pacientes por edad al momento del diagnóstico se muestra en la
Figura 1.
Las edades fluctuaron desde un mes hasta los 9 años con 8 meses. La edad media fue de
1año con 5 meses. Los varones fueron el 61,5% (n=8), mientras que las mujeres fueron el
38,5% (n=5). En cuanto a la apariencia de la raza, fue mestizo en un 100% todos los
pacientes nacidos en el país e hijos de padres peruanos. No se encontró consignado el
árbol genealógico familiar en la mayoría de los pacientes. La Figura 2 resume los datos
demográficos de los pacientes en relación al año de diagnóstico, encontrándose que
fallecieron 3 niños, el primer caso a los 10 años (cuarto año de diagnóstico), el
segundo caso a los 4 meses (cuarto mes de diagnostico) y el último a los 6 años de edad
(quinto año de diagnóstico) (25). El lugar de nacimiento de los pacientes fue en un
69,2% (n=9) en Lima, 15,4% (n=2) de Ica, otros lugares el 15,4% (n=2) como Chiclayo y
Huancayo. En el departamento de Lima no hubo predominio de ningún distrito en particular.
No se pudo determinar el lugar de procedencia de los padres.
Diagnóstico:
Las características clínicas iniciales de los pacientes se muestra en la
Tabla
1.
El íleo meconial estuvo presente en el 15,4% (n=2) de todos los pacientes diagnosticados.
Un paciente varón fue operado por íleo meconial al tercer día de vida practicándosele
una colostomía. Otra paciente fue diagnosticada de distensión de asas intestinales por
ecografía al octavo mes de embarazo y 24 horas de vida presentó distensión abdominal,
diagnosticándose tapón meconial. En relación al antecedente familiar un paciente tuvo
un hermano gemelar que falleció por íleo meconial al sexto día de vida, pero no se le
realizó la prueba para FQ.
Las características fenotípicas de los paciente con FQ se detallan en la Tabla
2. La
enfermedad sino-pulmonar crónica se presentó con igual predominancia que las
anormalidades gastrointestinales en un 92,4% (n=12). Los síndromes de pérdida de Na y
alcalosis metabólica crónica se presentaron en un 38,5% (n=5). El diagnóstico fue
realizado en un 92,3% (n=12) en pacientes que presentaron, una o mas características de
los rasgos fenotípicos y que contaron con el incremento de la concentración de cloro en
la prueba de sudor por iontoforesis con pilocarpina en dos o más ocasiones. En un solo
paciente (7,7%) se realizó el diagnóstico por características fenotípicas más el
estudio de análisis de mutaciones de FQ por PCR identificando la mutación Delta F508 y
otra desconocida. En total fueron tres pacientes a los que se les realizó el estudio de
análisis de mutaciones para FQ por PCR, obteniéndose la mutación Delta F508,
heterocigota, más una mutación FQ no identificada en los tres pacientes.
Estado Nutricional:
Se encontró, en el momento del diagnóstico, que el 100% de los pacientes con FQ
estaban en menos del quinto percentil para el peso y el 83,4% en menos del décimo
percentil para la talla. En la Figura 3 se evalúa el peso y la talla para la edad
utilizando los percentiles de la NCHS/CDC. En la Figura 4
se grafica el estado nutricional
al momento del diagnóstico de FQ, tomando en cuenta las relaciones peso/talla y
talla/edad, observándose un predominio de los desnutridos agudos (DA) leves con retardo
del crecimiento (RC) leve y moderado.
Complicaciones:
La complicación más frecuente fué el reflujo gastro-esofágico (RGE) en el 30,8%
(n=4). Otras complicaciones fueron: atelectasias, prolapso rectal y bronquiectasias. Se
encontró eosinofilia en 38,5% (n=5), hiponatremia en 30,8% (n=4). El número de
hospitalizaciones en promedio fue de 3 con una estancia hospitalaria de 19,3 días en
promedio, con un total 11,4 consultas por paciente.
Microbiología:
El agente patógeno más frecuentemente aislados de la vía respiratoria fué Pseudomona
aeruginosa, en más del 81% de los cultivos (Tabla
3).
Tratamiento:
En la Figura 5 se muestra la frecuencia de la terapéutica indicada para el
tratamiento de la FQ. En muchas historias clínicas no se consigna de manera completa los
datos de inicio, dosis y duración de tratamiento utilizado, tampoco se menciona la
evolución y el cumplimiento de las indicaciones. No se notifican efectos secundarios de
los fármacos utilizados.
En los últimos años se viene incrementando el número de diagnósticos de FQ por
año en alrededor de un 13% con relación al año anterior, proyectándose para el
presente año el diagnóstico de 5 nuevos casos, incidencia mucho menor a cifras
internacionales; se debería por ello realizar una búsqueda sistemática de nuevos casos.
Existe una mayor proporción de pacientes varones 61,5% diagnosticado de FQ a diferencia
de los 54% en los Estados Unidos. (13). En 1989 la sobrevida fue de 27 años para EE. UU.
y de 32 años para el Canadá, mientras que de 1982 – 1988 la media de supervivencia
fue de 6 años en el Registro Latino Americano (17). Lamentablemente por el inadecuado
registro y seguimiento de los pacientes no se pudo hallar la expectativa de vida. Esto
representa un reto, ya que para poder satisfacer las necesidades sociales, económicas,
emocionales y problemas médicos de los pacientes se necesita saber este indicador de
salud, así como la incidencia real de la enfermedad en nuestro medio. Se presentaron tres
fallecimientos, los datos de los fallecidos son de aquellos que tuvieron un control
periódico, se desconoce los fallecidos dentro del grupo de los no controlados. El lugar
de nacimiento de los pacientes fue a predominio de Lima, pero esto se puede deber al sesgo
del acceso geográfico al lugar de diagnóstico.
Diagnóstico: En el país no se realiza el screening neonatal de FQ por lo que no
se puede prevenir la malnutrición en los niños con FQ: la baja incidencia de la
enfermedad no justificaría el tamizaje neonatal, así como la carencia de un programa de
búsqueda activa (20,30,31). La mala absorción intestinal para algunos autores se observa
en el 85 a 90% de los pacientes con FQ que se manifiesta como deposiciones abundantes,
fétidas con características grasas (1). En nuestros pacientes se observó la esteatorrea
en el 38,5%. El íleo meconial estuvo presente en el 15,4% coincide con la frecuencia en
otros países (13). No se reportó ictericia colestásica neonatal prolongada pese a
presentarse en el 50% de los pacientes que cursan con íleo meconial (18,32). La razón
estaría relacionada con un inadecuado registro y seguimiento postnatal, que evite la
pérdida de información. El prolapso rectal es reportado en cerca del 20% de los
pacientes con FQ menores de 5 años de vida no tratados, es un signo que expresa
malnutrición. Sin embargo en nuestro estudio solo lo presenta el 7,7 % a pesar de que el
100% de nuestros pacientes tienen un grado de desnutrición y el 16,4 % desnutrición con
retardo del crecimiento severo. Tal vez se podría plantear la presencia de una relación
fenotípica con alguna mutación especifica o el tipo de dieta ingerida como factor
protector.
Se requiere estudios
posteriores para demostrar esta hipótesis. Alrededor del 5% de los pacientes con FQ
desarrollan enfermedad hepática que se manifiesta como hepatomegalia o esplenomegalia,
con una incidencia máxima de 8,7% en la adolescencia. El incremento en la prevalencia y
la intensidad de la hepatopatía en casos de FQ guarda relación con la edad (32). En
nuestra serie de casos un 23% (n=3) presentan una elevación de las transaminasas, que
estuvo relacionado en muchos casos con procesos infecciosos concomitantes. La
colonización por Pseudomona aeruginosa fue de 61,6% similar a los paciente con FQ de los
EE. UU. (13,19). La incidencia de pólipos nasales en algunas series va del 6 al 56%
(33,37,38). En nuestra serie no se reportó ningún caso. En la serie de casos solo se
pudo demostrar un falso negativo para la prueba de sudor. La literatura menciona, que
ocasionalmente, cuando existe desnutrición o edema pueden tenerse concentraciones
normales de cloro en sudor que se vuelven elevadas cuando se corrige la desnutrición,
además el error en la dilución de la muestra puede alterar el resultado disminuyendo el
valor (36). Pese a que en la serie de casos la mayoría de los pacientes presentaban un
cuadro de desnutrición y algunos cursaron con cuadros de edema no se obtuvieron
resultados falsos negativos. En total fueron tres pacientes a los que se les realizó el
estudio de análisis de mutaciones para FQ por PCR, obteniéndose la mutación Delta F508,
heterocigota, mas una mutación FQ no identificada en los tres pacientes. En ningún
paciente se utilizó la medición de la diferencia del potencial nasal con la utilización
de amiloride (28) por no contarse con el equipo en el país. Se diagnosticó anemia en el
38,5 % de los pacientes. Debido a la pequeña muestra de pacientes no se puedo verificar
que la anemia podría estar relacionada con el incremento de la severidad de la enfermedad
pulmonar, pero no con el grado de insuficiencia pancreática y que la pérdida de hierro
facilitaría la infección de la vía aérea por la Pseudomona aeruginosa (39,40,41).
Complicaciones: el RGE fue la complicación mas frecuente 30,8%; para el
diagnóstico se utilizó solo evidencia de esofagitis, la literatura menciona una alta
incidencia de regurgitación y pirosis, que no se pudo corroborar en nuestro trabajo. El
prolapso rectal se observó en el 7,7% de los pacientes, se menciona en 20% de los
pacientes con FQ, en la mitad es un signo inicial de la enfermedad. La diabetes mellitus
es una complicación de la FQ que se presenta en los mayores de 20 años (14). Aunque
también se ha reportado casos en menores de 2 años (15). Su incidencia es 40 a 200 veces
mayor que la población general de niños y adultos jóvenes, la diabetes franca aparece
en el 1% de los niños, aproximadamente en el 13% de los niños con FQ y en casi la mitad
de ellos se detecta problemas mas sutiles como la intolerancia a la glucosa (32). En
nuestra serie no se reportó ningún caso de diabetes, esto podría deberse a la edad de
nuestros pacientes, menores de 9 años. También podría estar relacionado a la falta de
una búsqueda activa de esta complicación, y a la falta de una prueba de tolerancia a la
glucosa efectuada tempranamente dentro del control y seguimiento de los pacientes con FQ
(45,46). En un estudio se ha estimado que alrededor del 85% de todos los pacientes con FQ
tienen insuficiencia pancreática (16,44). En el momento del diagnóstico 38,5% cursó con
Test de Sudan en heces mayor a 1+. De los pacientes estudiados se encontró que el 53.8%
requirió tratamiento con enzimas pancreáticas.
El seguimiento de las exacerbaciones respiratorias como factor pronóstico es un
parámetro importante, que se debería tener en cuenta para el control de los pacientes
con FQ (34). El Perú tiene una incidencia alta de tuberculosis (TBC), en los pacientes
estudiados ninguno tuvo el diagnóstico concomitante de TBC. En el país no se ha descrito
esta relación, aunque algunos autores lo refieren poco frecuente por lo que el impacto
clínico no se puede evaluar. No soporta la hipótesis del incremento de la resistencia
del huésped ni el aumento de la incidencia por la terapia inmunosupresora utilizada
(52,53).
Microbiología: de los cultivos aislados de la vía respiratoria,
predominó la Pseudomona aeruginosa en mas del 81% a diferencia del 60,7% en los EE. UU.
(13). En la actualidad no se ha aislado la P. cepacea en ningún cultivo realizado en
nuestros laboratorios a pacientes con FQ. Este es un patógeno mas virulento que la P.
aeruginosa y cursa con un severa enfermedad pulmonar con rápido deterioro clínico. El S.
aureus se obtuvo en el 54,8% de cultivos, y en un 75% de los cultivos realizados en
pacientes de 2 a 5 años. No se ha aislado H. influenzae, Cándida ni Aspergillus en
pacientes con FQ. Existen muchas limitaciones en relación a los datos microbiológicos
tales como la falta de un cultivo de esputo rutinario de seguimiento en pacientes con y
sin síntomas. Al 23% de los pacientes no se le tomó ningún cultivo de esputo de
control.
Tratamiento: la insuficiencia pancreática exocrina es una
característica de la enfermedad, aproximadamente el 85% requeriría de enzimas
suplementarias (21). En el estudio se administró suplemento enzimático al 69%. Una de
las probables razones de la diferencia radica en la no comercialización de las enzimas
pancreáticas en el país y su alto costo. En la Figura 5 se muestra la frecuencia de la
terapéutica indicada para el tratamiento de la FQ. Los corticoides inhalados fueron
indicados en el 77% de los pacientes que cursaron en la mayoría con síndrome obstructivo
bronquial recurrente. Aunque no se ha podido establecer la evidencia del beneficio o
riesgo de su utilización, ni si prolongaría la expectativa de supervivencia (23). Muchos
de los pacientes recibieron corticoides orales previamente antes que los inhalados por
cortos periodos de tiempo. Existen trabajos de investigación que demuestran el beneficio
del uso de corticosteroides orales en FQ (24,47). La utilización de nebulizaciones con
antibióticos antipseudomona han demostrado que mejora la función pulmonar y reduce la
frecuencia de las exacerbaciones de las infecciones en pacientes con FQ, aunque se
necesitan otros estudios que demuestren sus efectos en la calidad de vida y la
supervivencia (26). En nuestro país no se cuenta con la tobramicina, por lo que no se ha
llegado a utilizar las nebulizaciones con antibióticos antipseudomona en los paciente de
la serie (48,49). La profilaxis antibiótica contra el estafilococo ha demostrado ser
beneficiosa cuando se comienza en la infancia y se continua durante los dos años de edad.
Los estudios se han realizado con cotrimoxazol, cefadroxilo, dicloxacilina y
flucloxacilina (27). Con este último no contamos en nuestro país, en los pacientes de la
serie no se utilizó terapia de profilaxis contra el Estafilococo. El 77% de los pacientes
de la serie recibieron fisioterapia respiratoria. Los estudios demuestran que las medidas
mecánicas para aumentar el clearance mucociliar son importantes en la disminución de la
sintomatología respiratoria (50,51).
Bibliografía
* Médico Pediatra. Asistente del
Servicio de Medicina B, Instituto de Salud del Niño (ISN).
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