Revista Peruana de Cardiología : Setiembre - Diciembre 1995

 

ANTICOAGULACIÓN EN LA ANGIOPLASTIA
PERCUTANEA TRANSLUMINAL CORONARIA


BERNARDO TREISTMAN, M. D.1,2
HERSCHI B. SILBERMAN, M. D.2
JAIME J. FERGUSON III, M. D.2

 

1. Associate Clinical Profesor University of Texas Houston, Texas
2. Texas Heart Institute. St. Luke's Episcopal Hospital


La angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), como procedimiento de revascularización directa del miocardio, actúa mediante la disrrupción me-cánica de lesiones ateroscleróticas. Como consecuen-cia de ello se produce la injuria traumática que constituye un gran estimulo para el desarrollo en la pérdida de integridad del endotelio, lo cual constituye un gran estimulo para el desarrollo de trom-bosis intracoronaria. El resultado final es una reoclusión del vaso en el lugar del tratamiento y un factor contri-buyente en el proceso de reestenosis.

Debido a lo anterior, los pacientes que son sometidos a PTCA recién de rutina heparina endovenosa durante e inmediatamente después del procedimiento y el gra-do de anticoagulación es monitorizado frecuentemente.

En el presente artículo, revisamos la fisiopatología de la trombosis en el sitio de la angioplastia, los tratamientos actuales y las técnicas para monitoreo efi-ciente en la anticoagulación. Finalmente, se discute algunos de los agentes anticoagulantes experimenta-les que se encuentran en estudio para su aplicación futura en procedimientos intervencionistas.

 

Coagulación

Al producirse la injuria del endotelio se pierde la barre-ra que separa el contenido de la pared arterial de la sangre circulante (Figura 1). Las plaquetas se adhieren al colageno expuesto, al factor de von Willebrand y fibrinógeno a través de receptores glicoproteicos (i. e Gp lb, Gp Ia/IIa), (Figura 2).

Las plaquetas adheridas son activadas por mediadores independientes, incluyendo tromboxano, serotonina, epinefrina, difosfato de adenosina y trombina. Las plaquetas activadas secretan sustancias quimiotácticas, factores de coagulación y vasoconstrictores, promoviendo así la generación de trombina, vasoespasmo y ópti-ma agregación de plaquetas. Los receptores glicopro-teicos Gp IIb/IIIa, se forman en las superficies de las plaquetas, constituyendo así la etapa final de la agregación.

La vía intrínseca comienza con la activación de los fac-tores de coagulación sensitivos a las superficies de car-ga negativa, que se encuentran en las plaquetas activa-das (factor XII, XI, IX). El Factor IXa activa al factor X, el factor Xa (protombinasa) es la etapa final en la con-versión de protrombina

(factor II) a trombina (factor IIa). La vía extrínseca requiere del factor tisular.

El factor X es el punto de convergencia para la vía in-trínseca y extrínseca. La trombina a su vez actúa sobre el fibrinógeno para formar fibrina, asimismo juega un papel importante en la activación plaquetaria.

Los factores que participan en la formación del trombo-incluyendo fibrinógeno, protrombina, factor X y to-dos los factores de la vía intrínseca-círculan en el plas-ma en estado inactivo. La proteína responsable del con-trol de la coagulación (antitrombina III, cofactor II de heparina) actúa con la mayor intensidad junto con gli-coproteínas presentes en la superficie del endotelio intacto. La pérdida de endotelio normal remueve la re-gión mas intensa de actividad inhibitoria sobre la trombina, como consecuencia la separación entre los factores de coagulación y de activación se pierde.

 

Oclusión aguda

Como resultado de la tendencia a la trombosis, la anti-coagulación es parte de la rutina en los procedimien-tos de angioplastia y aterectomía intraluminal coronaria. En la oclusión aguda, como consecuencia de una an-gioplastia intraluminal coronaria, se produce una reduc-ción importante del flujo a través de la arteria tratada y en más de la mitad de los casos se reconoce antes de tras-ladar al paciente de la sala de cateterismo cardíaco(1).

Figura 1. Representación esquemática de la cascada de cuagulación y las iteracciones entre el endoleto injuriado, plaquetas y trombina.
HMWK: Fibrinógeno de alto peso molecular. PREK:Precalicrena. KAL:Calicreína.
*ADP (Adenosin difosfato), serotonina, tromboxano A2, factor de plaquetaria, factor plaquetaro 4, fibrinógeno, fibrinonectina, factor de von Willebrand, factor de creciemiento derivado de las plaquetas.   


La disección extensa y los trombos intraluminales es-tán íntimamente asociados; con el desarrollo de oclusión total. Es por ello que las lesiones con estas caracterís-ticas son manejadas en la misma forma que en la oclusión aguda(2). Debido a la incidencia de la oclusión aguda en las primeras 24 horas después de la PTCA se recomienda monitoreo electrocardiográfico del seg-mento ST.

La oclusión aguda ocurre entre el 2% y el 11% de ca-sos luego de PTCA(1-4). Los factores de riesgo para oclusión aguda se clasifican como clínicos, de procedi-miento o ambos (Tabla 1).

En pacientes con evidencia angiográfica de formación de trombo, la incidencia de oclusión aguda aumenta de 4,7 (en ausencia de trombo) hasta un 18,9%. Más aún, tanto la mortalidad (1,1% a 6,7%), la incidencia de infarto agudo de miocardio, (4,5% a 8,8%) como la necesidad de anastomosis coronario de emergencia (1,9% a 12,2%) claramente aumentaron en pacientes; con trombosis intravascular.

 

HEPARINA

La heparina es un glicosaminoglicano, compuesto de una mezcla de polisacáridos con pesos moleculares que varían entre 3 000 y 40 000 daltons, la cual se une ávidamente a las células endoteliales, plasmáticas y ma-crófagos. La heparina per se, no tiene casi ningún efec-to anticoagulante, sin embargo al agregarse al plasma se combina con la antitrombina III (AT III) para formar un potente anticoagulante.

La AT III es una proteína que se encuentra en la super-ficie endotelial y es capaz de inhibir cada etapa invo-lucrada en la vía intrínseca y común, así como bloquear la acción de trombina. A bajas tasas de generación de trombina, la AT III es capaz de inhibir la vía de retroali-mentación positiva. Sin embargo estímulos procoagulantes más intensos pueden exceder la capacidad inhibitoria de AT III, generando trombina y continuan-do con el proceso de coagulación.

El aumento de la actividad de AT III incrementa el um-bral necesario, para activar la trombina y, por tanto, aumenta el tiempo de generación de la trombina y for-mación del coágulo. La afinidad del complejo heparina -AT III por la trombina es más de 1000 veces mayor que la AT III aislada. Por lo tanto la heparina potencia la habilidad de inhibir la trombina y retarda la forma-ción del coágulo.


Figura 2 Las plaquetas se adhieren al lugar de la injuria vascular mediante el receptor de glicoproteína Ib, el cuál se une al factor de von Willebrand(FVW). La adhesión y la activación de la plaqueta con agonistas como la epinefrina,tromboxano,serotonina, adenosina, colágeno y trombina, resulta en un nuevo receptor y liberación del contenido de los gránulos plaquetarios. Recién ahora los receptores de gliocoproteína IIb/IIIa se unen al fibrinógeno y modifican al factor de von Willebrand. Así cada molécula de fibrinógeno puede unirse a 2 plaquetas y hay más de 40000 receptores IIb/IIIa por plaqueta; el resultado final es una extensa agregación plaquetaria.     


Otras acciones de la heparina a nivel vascular local incrementan su efecto anticoagulante, incluyendo la res-tauración de la electronegatividad del endotelio, dismi-nución del número de plaquetas, inhibición de la adherencia plaquetaria y leucocitaria.

Como se podría apreciar el efecto anticoagulante de la heparina está severamente limitado por su dependen-cia en AT III para. poder actuar. Debido a que la heparina se une a la antitrombina III, es inaccesible a la trombina en el coágulo, a la trombina unida a fibrina y a la trom-bina en la matriz subendotelial. Este fenómeno tam-bién ocurre cuando el factor Xa es combinado, con el factor resistente a la inhibición del complejo heparina-antitrombina III.

La heparina está altamente unida a proteínas. Proba-blemente presenta dos fases de degradación. La com-plejidad de la farmacocinética y farmacodinamia de esta droga hace difícil el encontrar una dosis terapéutica y controlar su acción anticoagulante.

 

Tiempo de tromboplastina parcial activado y tiempo de coagulación activado para monitorizar la coagulación

Estas dos pruebas se utilizan para monitorizar el esta-do de coagulación. El termino "activado", se refiere al uso, de agentes que activan al factor XII y la cascada de coagulación intrínseca.

Para obtener el tiempo de tromboplastina parcial acti-vado (aPTT), un agente activante contrastado, una de varias tromboplastinas parciales (fosfolípidos de mem-brana cargados negativamente que sirven como vía para plaquetas activadas) y calcio, se mezclan con plasma pobre en plaquetas y se mide el tiempo que tarda en formarse el coágulo.

Figura 3. La relación entre aPTT (ejeX) yACT(eje Y). Los símbolos oscuros representan las medidas de aPTT por encima y por debajo de los limites de aPTT de 150 y 22 segundos. Cuando los valores límtes de aPTT fueron excluídos (círculos claros) se encontró una mayor relación (línea oscura, r=0,92, p<0,001) entre las mediciones a ACT y aPTT.     


En varios estudios se ha visto que un aPTT de dos veces el valor del control, corresponde más o menos a niveles plasmáticos de heparina cle 0,2 a 0,4 U/mL. A pesar de haber una buena correlación lineal entre la prolon-gación del aPTT y la concentración de heparina, esto funciona en un rango muy estrecho y se pierde confor-me la inhibición de trombina aumenta.

Otra desventaja es que el aPTT depende del activador de contacto y del tipo de tromboplastina parcial, así como del equipo utilizado. Todas estas variables pue-den hacer que se altere la medición.

Por lo anteriormente expuesto, el tiempo de coagula-ción activado (ACT) se ha convertido en el estándar para monitorizar la anticoagulación en los laboratorios de cateterismo en los Estados Unidos de América. En esta prueba, un activador de contacto se adhiere a la san-gre total y se mide el tiempo necesario para la forma-ción del coagulo. La membrana plaquetaria cargada ne-gativamente y el calcio fiebre proviene de plaquetas endógenas que son actividades por pequeñas cantida-des de trombina producidas durante las fases iniciales de la cascada de coagulación.

Las limitaciones del ACT se presentan en condiciones asociadas a activación plaquetaria donde el ACT de base y el asociado a heparina pueden estar bajos, lo cual no sucede con los valores de aPTT de laboratorio que son independientes de las plaquetas.

Por otro lado, tanto la trombocitopenia severa, la inhi-bición de la activación plaquetaria, como la producción disminuida del factor plaquetario 4 o las anormalidades en la membrana plaquetaria pueden prolongar el ACT e incrementar su sensibilidad a la heparina sin afectar el aPTT.

Actualmente hay dos sistemas disponibles para la me-dición rápida del ACT durante la angioplastia. Estos métodos denominados Hemotec y Hemocron utilizan diferentes activadores y procedimientos de tal manera que sus resultados no son intercambiables. En general el ACT medido por el sistema Hemocron excede al Hemotec en alrededor de 30%(11,13-16).

 

ACT y complicaciones de la angioplastia

Hasta hace poco era una práctica corriente el adminis-trar 10 000 U de heparina al comienzo del PTCA y 5000 U adicionales si el procedimiento duraba más de una hora. Sin embargo, estudios recientes mostraron que este régimen dejaba sin anticoagulación adecuada a un grupo significativo de pacientes(12).

Varios estudios han mostrado una clara relación entre la intensidad de la anticoagulación con heparina, reflejada por el ACT y las complicaciones en el PTCA. Vaitkus y col.(17), mostraron que los pacientes que de-sarrollan trombos durante el procedimiento tienden a tener bajos ACT al comienzo del mismo. Mooney y Col.(18), sugirieron que el ACT debe mantenerse rutina-riamente encima de 300 segundos.

Ferguson y Col.(20), mostraron en un estudio retrospec-tivo de 1500 pacientes sometidos a PTCA, una mayor tasa de complicaciones intrahospitalarias en aquellos con ACT bajo. El riesgo de anastomosis coronario de emergencia o de muerte, fue marcadamente mayor en los pacientes con ACT menor de 250 s después de la administración de heparina o al final del procedi-miento y en pacientes cuyo ACT incrementaba menos dede 150 s en respuesta a la heparina (Fig. 3). Asi-mismo la tasa de complicaciones disminuye conforme el ACT fue mayor de 272 s al final de la angioplastia o el incremento del nivel basal fue mayor de 175 s postadministración de heparina.

En conclusión, la práctica aceptada en la actualidad incluye anticoagular a los pacientes a un nivel de ACT por método de Hemotec mayor de 300 segundos o si es por método de Hemocron mayor de 400 segundos.

 

Administración ajustada al peso y duración de la terapia

La mayoría de centros inician la anticoagulación con heparina con un bolo de 10 000 U y sólo un pequeño porcentaje usa heparina ajustada al peso en pacientes que van a ser sometidos a PTCA.

En este momento si bien la administración de heparina en función del peso parecería evitar el uso excesivo de heparina en pacientes delgados esta alternativa no parecería ser la solución al problema de logró adecuada anticoagulación durante el procedimiento.

La duración adecuada de la terapia con heparina luego de PTCA continua siendo un tema controversial. Sólo existen evidencias indirectas que infusiones prolonga-das pueden reducir la incidencia de trombosis aguda, más algunos estudios sugieren que la anticoagu-lación prolongada es innecesaria.

En casos complicados se recomienda continuar la infusión de heparina a lo largo de la noche. En casos de síndromes coronarios inestables o infarto de miocardio agudo, la infusión de heparina debe continuarse por más de 5 días para dar tiempo suficiente a que la arteria dañada se reendotelize.

 

ACIDO ACETILSALICILICO Y DIPIRIDAMOL

Debido al fundamental rol que juegan las plaquetas en la cascada de la coagulación, los agentes antiplaquetarios son administrados rutinariamente junto con la heparina durante la angioplastia coronaria.

El ácido acetilsalicilico (AAS) acetila irreversiblemente a la cicloxigenasa. e inhibe la síntesis de tromboxano A2 y prostaciclina. La acción inhibitoria del AAS en la síntesis de prostaciclina endotelial es transitoria pero el efecto en la síntesis de prostaciclina plaquetaria es permanente. Debido a que el AAS no inhibe significativamente la agregación plaquetaria inducida por el colágeno, trombina o ADP, puede ocurrir agregación pla-quetaria a pesar del tratamiento con aspirina.

El uso, de AAS sólo o combinado con dipiridamole, ha demostrado reducción en la trombosis coronaria periprocedimiento(2) pero no reducción en la inciden-cia de reestenosis(3). Sin embargo, no se ha demostra-do que el uso del AAS combinado con dipiridamole sea superior al uso de AAS solo, en la prevención de complicaciones agudas en el procedimiento de PTCA. Asimismo, no se ha demostrado que dosis altas de AAS sean superiores a dosis bajas para la prevención de trombosis aguda después de PTCA(4).

Tabla 1. Factores de riesgo para oclusión aguda
  Clínicos
- Edad
- Sexo femenino
- Terapia antiplaquetaria inadecuada
  Anatómicos
- Estenosis mayor del 90%
- Estenosis en un punto de bifurcación
- Estenosis en un área con ángulo mayor de 45 grados
- Estenosis que se extiende 2 o más diámetros luminales
- Estenosis que involucra el ostium de la coronaria derecha
  Del procedimiento
- Disección extensa
- Estenosis residual mayor del 50%
- Gradiente residual transestenótico mayor de 20 mm Hg


TICLOPIDINA

La ticlopidina, que inhibe tanto la agregación pla-quetaria inducida por tromboxano como por ADP, mostró en un estudio preliminar ser más efectiva que el AAS más dipiridamol en la prevención de complicaciones en el procedimiento de PTCA(5,6). Sin embargo ya que este agente puede producir neutropenia, su uso clínico debe limitarse solamente a aquellos casos en los que no se tolere el AAS. Un análogo de la ticlopidi-na, el clopidogrel, puede tener menos efectos adver-sos y esta siendo estudiado actualmente para la pre-vención de eventos isquémicos en pacientes con histo-ria de infarto de miocardio, enfermedad vascular peri-férica y accidente cerebrovascular.


BLOQUEADORES DE LA GLICOPROTEINA IIB/IIIA

Esta familia de agentes está dirigida a bloquear al re-ceptor glicloproteíco IIb/IIIa el cual constituye la vía final común de la agregación plaquetaria. El estudio de la evaluación del 7E3 para la prevención de complicaciones isquémicas (EPIC), que usó c7E3 Fab (anticuerpo quimérico dirigido contra el receptor Gp IIb/IIIa)(7) y el estudio de Integrelin para el manejo de agregación plaquetaria para prevenir la trombosis coronaria (IMPACT) que usó integrelin (Heptapéptido sintético cíclico que inhibe Gp IIb/IIIa)(8), han sugerido que las drogas que bloquean a la glicoproteína IIb/IIIa pueden ser particularmente efectivas en la disminución de las complicaciones trombóticas de la angioplastia.

 

INHIBIDORES DE TROMBINA

La hirudina, una molécula derivada de la saliva de la sanguijuela es el inhibidor directo de trombina que pre-viene la activación catalizada por trombina de los factores V, VIII y XIII así como la activación plaquetaria inducida por trombina. La hirudina ha demostrado dis-minuir la incidencia de complicaciones trombóticas postprocedimiento así como en el modelo experimental del conejo, la incidencia de reestenosis. En la actualidad continúa siendo evaluada en síndromes corona-rios agudos como uso adjunto a trombolíticos o como alternativa al uso de heparina.

El Hirulog es un péptido sintético de 20 aminoácidos que al igual que la hirudina se une tanto a la trombina libre corno a la trombina ligada al coágulo a diferencia de la heparina que sólo se une a la trombina libre) y que en estudios preliminares también ha demostrado un papel promisorio, en la prevención de complicaciones trombóticas peri y post PTCA.

El Argatroban es un derivado de la arginina que actúa inhibiendo la trombina y que está en estadios primarios de evaluación clínica.

 

WARFARINA

En los inicios de la angioplastia, se utilizó warfarina tratando de disminuir la ocurrencia de reestenosis, pero su eficacia no ha sido demostrada en estudios clí-nicos controlados(9,10), y no se recomienda como tera-pia de rutina. Ocasionalmente, pacientes con disección severa, formación de trombos u otras condiciones de alto riesgo son tratados empíricamente con warfarina por 2 a 3 meses, pero, no existen estudios aleatorios que sustenten esta medida.

 

CONCLUSIONES

La angioplastia coranaria al dañar el endotelio, produ-ce un milieu tremendamente trombogénico, por tanto los pacientes que van a ser sometidos a este procedi-miento son anticoagulados de rutina. Es práctica es-tándar monitorizar el grado de anticoagulación a través del ACT. Nuevos agentes como los bloqueado-res Gp IIb/IIIa y los inhibidores de trombina continúan siendo evaluados con resultados positivos hasta la fe-cha. Conforme nos hacemos conscientes de los meca-nismos involucrados en el fenómeno trombóico post-angioplastia nos queda observar con optimismo el avance a una nueva era de anticoagulación en la angioplastia coronaria.

 

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