Anales de la Facultad de Medicina
Universidad Nacional Mayor de San Marcos
Copyright© 1999

ISSN 1025 - 5583
Vol. 57, Nº4 - 1996

 

PATOGÉNESIS DE LA ENFERMEDAD DE  PARKINSON.
UN ANÁLISIS MICROVASCULAR Y NEUROQUÍMICO

HERANDO RAFAEL

Departamento de Neurociencias. Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). México

 

Resumen

Al contrario de la hipótesis sobre una predisposición genética en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson, propuesta por muchos investigadores, nosotros creemos que un deterioro del flujo sanguíneo a la sustancia negra es la clave en el proceso patológico primario de esta enfermedad, sin estar relacionado, necesariamente, con el envejecimiento. Conclusión: Basado en hallazgos histopatológicos y neuroquímicos en las neuronas dopaminérgicas, la enfermedad de Parkinson se debe a una reducción subóptima y crónica del flujo sanguíneo arterial al mesencéfalo. Por tanto, la revascularización a los núcleos catecolaminérgicos es una meta por resolver.

Palabras clave: Sustancia nigra, Enfermedad de Parkinson, Revascularización cerebral, Epiplon use omento.

Pathogenesis of parkinsoys disease. Microvascular and neurochemical analysis.
Sumary.

Contrary to the hypothesis of genetic predisposition in the pathogenesis of Parkinson discase as proposed by many researchers, we suggest that an impairment of blood flow to the substantia nigra is the primary pathological process of this disease, not necessarily related to aging. Conclusion: Based ¡n histopathological and neurochenfical findings ¡n dopaminergic neurons, Parkinson's discase is due to a suboptinial and chronic reduction of arteria¡ blood flow to the mesencephalon. Therefore, revascularization of the catecholaminergic nuclei is an aim to be considered.

Key words: Substantía nigra, Parkinson disease, Crebral revascularization, Omentum.


Introducción

Aunque el parkinsonismo puede ocurrir en una variedad de transtornos del sistema nerviosos central (SNC), aproximadamente en el 85% de los pacientes la causa de todos los síndromes parkinsónicos es de origen desconocido, y a esta forma clínica se le conoce como Enfermedad de Parkinson (EP,1,2)

Histológicamente, esta enfermedad está caracterizada por la pérdida de neuronas en la sustancia negra y en ciertos núcleos pigmentados del tegmento; gliosis en las mismas regiones, y mayor cantidad de cuerpos de Lewy(3). La lesión a la sustancia negra puede ser unilateral o más frecuentemente bilateral y simétrica(4).

La prevalencia de EP aumenta rápidamente con la edad, siendo el patrón sexual, variable(2,5) Así pues, de 672 pacientes investigados (1), en el 80% de los casos, la EP ocurrió entre los 40 a 69 años, de los cuales, en los dos tercios de los casos, la enfermedad empezó entre las edades de 50 y 69 años.

Hasta la fecha, casi todos los investigadores concluyen que la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra, es desconocida(4,6,7). La mayoría de los autores creen que este proceso está genéticamente programado (8), mientras que otros sugieren que la enfermedad puede ser debida a factores ambientales actuando sobre una predisposición genética individual (6,9).

Sin embargo, actualmente aparecen artículos relativos a cambios en el balance celular de antioxidantes/oxidantes debidos al incremento de radicales libres dentro de las neuronas Así Kitagawa y cols.(13) demostraron que los radicales libres de oxígeno pueden ser generados como una consecuencia de períodos cortos de isquemia al SNC y la muerte neuronal en las áreas vulnerables del encéfalo.

Basado en estos hallazgos, nosotros propusimos (14,15) que la EP puede estar relacionado con disturbios de la microcirculación dentro de la sustancia negra (SN), que activa la cascada fisiopatológica, el cual finalmente conduce a la pérdida de neuronas dopaminérgicas. Una hipótesis diferente, relativo a la patogenia de la enfermedad parkinsónica.


Núcleos dopaminérgicos

La SN son dos estructuras localizadas a través de toda la longitud del mesencéfalo, justo posteriores al pedúnculo cerebral y de forma ovoide con su eje mayor vertical. Cada uno está dividido en tres porciones (16-18): pars compacta (SNc), pars reticular (SNr), y pars lateral (SNI) (Fig Nº 1). Normalmente la SNc o núcleo A9, contiene cerca de medio millón de neuronas dopaminérgicas (19,20) y sus axones viajan al neoestriado: núcleo caudado y putamen.

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Fig. Nº 1.- Corte transversal (izquierda) y frontal (derecha) de la sustancia a nivel del mesencéfalo.
Sustancia negra pars compacta (SNc), reticular (SNr) y lateral (SN1); Núcleo rojo (NR); Cuerpo geniculado medial (CGM);Territorio vascular de las ramas perforantes originados de la bifurcación basilar (BB), arterias mesenfálicas (AM), arterias cerebrales posteriores (ACP), comunicante posterior (ACoP) y coroidea anterior (AChA), (15)


El núcleo caudado recibe axones dopaminérgicos desde la parte rostromedial de la SNc y el putamen, desde la caudo-lateral (18,21,22). Los axones de estas neuronas son finos y amielínicos, y a menudo tienen pequeñas varicosidades, regularmente espaciadas. Las otras, proyecciones eferentes, sobre neuronas no dopaminérgicas de la SNr, termina en varios, núcleos talámicos, colículo superior y núcleos pedunculopontinos del tallo cerebral (17).

En la SN pueden ser  distinguidos tres tipos principales de neuronas basados en el tamaño del soma, forma de los procesos celulares y el grado de pimentación(17,23-25)

: Neuronas tipo I, son neuronas medianas grandes, (52 ± 11 vm) contiene neuromelanina y altas concentraciones de doparnína, y son encontradas principalmente en la SNc; Neuronas tipo II, son células medianas (34 ± 10 vm) esparcidas a través de todas las porciones de la SN, pero fundamentalmente dentro de la SNr y la SN1, y neuronas tipo III son probablemente interneuronas, generalmente pequeñas (16 ± 4 vm) y contienen granulos de lipofuscina.

Además el núcleo A9, dentro del tegmento mesencefálico hay dos grupos dopanimérgicos mayores: área retrorrubral (núcleo A8) y en el área tegmental ventral (núcleo A10) (17,26-28).

Las proyecciones ascendentes de ambos grupos celulares finalizan en el hipotálamo, septum lateral, tubérculo olfatorio, hipocampo, núcleo amigdalino y neocorteza, en especial, la corteza prefrontal. 


Vascularización de la sustancia negra

La sangre arterial de la SN es suplida por las arteria   perforantes originadas desde la bifurcación basilar (BB), arterias mesencefálicas (AM), segmento P2 de la arteria cerebral posterior (ACP), arterias comunicantes posteriores (ACoP) y arterias coroideas anteriores (AChA) (29-33) .

En la porción caudal del mesencéfalo, las arterias perforantes toman un curso descendente hacia estructuras de la unión pontomesenfálica.

La parte más caudo-medial de la SN es vascularizada por los ramos perforantes originados desde la BB y Am. Desde el Segmento P2 de la ACP, los ramos perforantes suplen a los dos tercios laterales de la SN y la Porción rostromedial es vascularizado por AChA y ACop (15,29)

Alrededor del 55% de casos, la mitad posterior del polígono de Willis, presenta variantes anaatómicas (35-36).Por esta razón, aunque Sieben y Cols. (31) llegan a la conclusión que en contraste al origen variable de los ramos perforantes, la vascularización del mesencéfalo superior es constante; por el contrario, nosotros creemos que estas anomalías sí pueden influenciar en la reducción del número de capilares perfundidos dentro del tegmentum.

Por un lado, debido al envejecimiento(25,37, 38),anomalías del sistema vertebrobasilar(39,40) y múltiples variaciones de los ramos perforantes(30,31,33), y por otro lado, a una marcadaactividad metabólica de las neuronas catecolaminérgicas (7,41,42), comparada con el metabolismo de las demás neuronas del encéfalo.

Dentro de la SN, la red capilar en la SNc es mucho más densa que en la SNr(29). En el núcleo A9 las neuronas estan agrupadas en pequeños islotes redondeados o arreglados en cordones, mientras que en la SNr las células nerviosas estan ocasionalmente agrupadas (17,23,29).

En el primer núcleo, los capilares yacen curveando en forma de «S» entre las numerosas neuronas; mientras que en el segundo núcleo, los capilares se disponen en redes lisas en la sustancia blanca. Es decir, dentro de la SN la densidad de los capilares es proporcional al número de neurona(29,43).

Aunque otros núcleos del mesencéfalo (Cuerpos de Luys, núcleo rojo, núcleos oculomotores, etc.) están normalmente más vascularizados que la SN; sin embargo, las neuronas nigrales del núcleo A9 están envueltos por uno o más capilares, estableciendo íntimos contactos con la superficie neuronal (44-46). Ocasionalmente, esta relación neurono-vascular está íntimamente unido que los capilares parecen encontrarse en una posición casi intracelular(44) y en otros, hay relaciones dentrito vasculares(46)

. Los contactos neurono  vasculares en las neuronas nigrales son realizadas con exclusión de procesos gliales y la pared de los capilares aparecen fusionados a la membrana del perikarion neuronal. En otras palabras, dentro de la SNc los capilares carecen de barrera hematoencefálica (capilar no fenestrado más pies chupadores fuera de la membrana basal).

La misma asociación neurono-vascular son también encontrados en el Locus coeruleus (45,47), núcleos del raphe (45) y en los núcleos paraventriculares y supraópticos (44,48). Estos hallazgos indican que las relaciones neurovasculares en los núcleos monoaminérgicos, reflejan una alta dependencia de estas neuronas por el aporte sanguíneo.


Sustancia negra normal

La figura Nº 2 muestra en forma esquemática la vía para la síntesis de dopamina (DA) y noradrenalina (NA) en una célula productora de DA descrita en otra parte(15,43). A través de los contactos neurono-vasculares las neuronas nigrales reciben glucosa.oxigeno, aminoacidos, proteínas, lípidos y otros nutrientes, requerimientos necesarios para la viabilidad y función de las neuronas catecolaminérgicas. La L-tirosina (L-Tir) penetra la membrana plasmática (o axonal) por un mecanismo de concentración (49,50) y el oxígeno molecular (0 2)es requerido para la primera etapa de la biosíntesis de DA, es decir, para la formación de L-Dopa.

Normalmente la concentración de DA en la SN es de 0.50 vg/g y 0.17 vg/g de NA; mientras que en el putamen es de 4.21 vg/g y 0.10 vg/g,   respectivamente Por consiguiente, la concentración de DA en el putamen es de ocho veces mayor que en el SN, y por el contrario, la NA es ligeramente menor. Es decir, dentro de la SN los niveles de NA representan el 30% de la concentración de DA y en el putamen sólo el 3%. En el caudado, la concentración normal de ambas catecolaminas, es menor que en el putamen(51).

Estos hallazgos y los estudios clínicos con la NA intra-estriatal (54,55) demuestran que las neuronas nigroestriales liberan DA y NA que actúan sobre las, neuronas GABAérgicas y colinérgicas del neoestriado, específicamente sobre los receptores dopaminérgicos DI y D2.

Por otra parte, las neuronas nigroestriatales contienen también colecistokinina o neurotensina, o ambos a la vez (22,56) y altas concentraciones de tirosina hidroxilasa (TH) (57). Dopa-decarboxilasa (Dopa-DC) (58), Dopamina beta hidroxitasa (DBH), y enzimas antioxidantes (11,60,61)  superóxido dismutasa (SOD), catalasa y glutation peroxidasa. El citoplasma próximo a los contactos neurono-vasculares están llenos de neuromelanina, mientras que los cuerpos de Nissl son encontrados en el resto del citoplasma (44). Estos cuerpos de Nissl son encontrados en el resto del citoplasma (44). Estos hallazgos indican que la distribución y contenido de melanina está relacionado con los niveles del oxígeno molecular y síntesis de dopamina.


Sustancia negra parkinsoniana

En la SN de 10 pacientes, con EP, Issidorides (44) encontró que la relación neurono-vascular, está perdida aúnque numerosos capilares fueron encontrados rodeando a las neuronas, sin embargo estaban separados de la superficie neuronal, por un espacio variable. El ancho de este espacio varió desde apenas una simple hendedura hasta ser muy manifiesto,  y pareció aumentarcon la duración de la enfermedad. El espacio  entre las neuronas y los capilares estuvo usualmente ocupado por infiltración glial y gránulos de pigmentos extraneuronal (44,62).

La intensa gliosis es característica dentro de la SNc y especialmente densa alrededor de los vasos sanguíneos (3,63), además de ést, los cambios celulares degenerativos, la muerte celular y los cuerpos, de Lewy pueden ser encontrados difusamente (25,28). Sin embargo,la patología es más marcada en la porción caudal y lateral de la SNc (4,62); es decir, en la porción vascularizada por las arterias perforantes originadas desde la BB yAM (Segmento Pl de la CAP). As¡ mismo, los demá núcleos dopaminérgicos del mesencéfalo (28), locus coertalens, (64)  y neuronas monoaminergicas en la protuberanci y medulla oblongata (4,65) son también afectados.

Por otro lado, en la SN parkinsoniana, la actividad de la TH (57,65). Dopa-DC (58), catalasa (9, 22, 66) y glutation peroxidasa (61) están reducidos. En contraste, la actividad de la SOD es alta en la SNc de pacientes con EP. comparada con personas contrales (67). A través de estos defectos intrínsicos,   los niveles de DA y NA están marcadamente reducidos en la SNc (22, 51, 52) y por el contrario, los radicales superóxido (0 2 ) e hidroxilo (OH ) están aumentados

Como señalamos en la figura 2, el peróxido de hidrógerio (H2 02) es formado normalmente en las neuronas durante la respiración mitocondrial, sin embargo, si la concentración de radicales libres excede a la capacidad anti-oxidante endógeno de la célula, éste producto puede dañar irreversiblemente a las moléculas biológicas, tales como proteínas, ADN y lípidos (10,12,68). Así,  las enzimas antioxidantes, representan la primera defensa contra el efecto nocivo de los radicalles libres

Finalmente, la EP es conocido por tener una alta incidencia en personas mayores de 50 años de edad y con una evolución lentamente progresiva (1,5). Por consiguiente,  las multiples variaciones anatómicas en la mitad posterior del polígono de Willis y/o cambios estructurales en sus arterias perforantes, ambos factores pueden provocar a reducción en el flujo sanguíneo a la SN, como también a los demás núcleos catecolaminérgicos. En consecuencia, aunque la reducción en el flujo sanguíneo y la entrega de nutrientes puede ser inicialmente leve y clínicamente no detectable, no obstante, su persistencia crónica pude finalmente afectar la ley de oferta y demanda, que gobierna la horneostasis metabólica de la interacción neurono-vascular (14,15,69). Porque el flujo sanguíneo cerebral está normalmente regulado por la actividad metabólica regional de las neuronas, (42,70).

De ésta manera, la isquemia a la SN, puede ser capaz de: a) accionar cambios intracelulares del balance antioxidante/ oxidante debido al incremento de los niveles de los radicales libres (12,13,71,72) y b) liberar factores mitógenos, astrogliales (73,75) estos últimos, factores de crecimineto polipeptídico, pueden actuar como factores neureotróficos  sobre las células gliales y provocar hiperplasia e hipertrofia deastrocitos (69,74,76) . Es decir, la formación de gliosis reactiva.

Por estas razones, aunque Escourolle y cols. (77) descartan la posibilidad de un patogenia arterial en la etiología de la EP: por el contrario, nosotros (14,15,51) creemos que una reducción subóptima y crónica del flujo sanguíneo cerebral regional (FSCr) a los núcleos doparninérgicosa. acciona la siguiente cascada fisiopatológica.

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Fig N°2 representación esquemática  de una célula productora de dopamina. L-tirosina (L-tir); Tetrahidropterina (TP); tirosina hidrolixa (TH); Dopa decarboxilasa (Dopa- DC); Dopamina heta hidroxilasa (DBH); Superoxidp dimutasa (SOD); Oxigeno molecular (O2); Glucosa (G), Lípidos; Proteinas (P) (15)

 

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Fig. N° 3 El diagrama muestra que los disturbios de microcirculación dentro de la sustancia negra, acciona la cascada que finalmente conduce a la Enfermedad de Parkinson (EP).
Esta hipótesis sugiere además, que la "isquemia mesencefálica"es la meta por resolver (51).

 

(Fig. N° 3). Primero, cambios, neuroquímicos dentro de las neuronas nigrales. Segundo, gliosis reactiva secundaria a los factores mitógenos gliales liberados por las neuronas, doparninérgicas dañadas. Tercero, incremento progresivo de gliosis entre las neuronas y los capilares, y Cuarto, degeneración y muerte de células nigrales. De modo que es, muy posible, que la mayoría de los casos de parkinsonismo secundario (1,4) sean también debidos a daño de  las relaciones neurono-vasculares en los núcleos catecolarninérgicos  manifestándose, inicialmente, la disfunción nigroestrial.


Conclusiones

El análisis de los datos señalados anteriormente, nos  permite concluir, que la EP es debido a una reducción subnormal y crónica del FSCr a los núcleos, catecolaminérgicos, secundario a trastornos morfológicos y funcionales del sistema vertebro-basilan de  lit mitad posterior del polígono de Willis y de las arterias perforantes del mesencéfalo, manifesitándose al principio, con sintomatología parkinsoniana y después, asociado con cuadro denlencial. De tal manera que suponiendo que nuestra hipótesis, es correcta, entonces  la revascularización del mesencéfalo,  puede mejorar la enfermedad, desde sus etapas iniciales de deterioro.

En mi opinión, el epiplón u omento, es el mejor tejido para desarrollar cenexiónes, vasculares con los tejidos adyacentes, (51,78). Primero, a través de anastomosis  entre los neovasos omentales con las arterias, leptomeníngeas, y Segundo, mediante neovasos penetrantes que pasan a través, de lit interface omento-SNC y penetran verticalmente dentro del parénquirria nervioso subyacente. Por otra parte, por medio de estos neoyasos omentales, neurotransmisores   (Doparnina, noradrenalina y acetilcofina) y factores neurotroficos, (factor de crecimiento nervioso y factor de crecimiento de fibroblaslos), serían transportados.

Así, colocando tejido epiploico directarnente sobre las arterias, de la fosa interpeduncular, nosotros podríamos incrementar el flujo sanguíneo a los nucleos, calecolaminérgicos del tegumento   mesencefálico y mejorar la supervivencia de las  neuronas en ¡squemia y en penumbra isquérnica. Por el contrario, en pacientes, con EP avanzado, la mejor conducta sería realizar un doble implante: tejido productor de catecolaminas al neonestriado y de omento sobre el espacio perforado anterior y coreteza insular.

Correspondencia: Hernando Rafael. Bélgica 411-Bis, Colon¡a Portales, 03300 México, DF.Mexico.

Referencias