Anales de la Facultad de Medicina
Universidad Nacional Mayor de San Marcos
Copyright© 1999

ISSN 1025 - 5583
Vol. 57, Nº4 - 1996

INMUNIDAD E INMUSENCENCIA

JOSÉ PISCOYA1, JUAN RODRÍGUEZ- TAFUR.
Departamentos de Medicina y Ciencias Dinámicas,
Facultad de Medicina -UNMSM

Correspondencia
Dr. José L Piscoya Arbañil
Facultad de Medicina U.N.M.S.M,
Av. Grag 755 Lima 1 - Perú.

Resumen

En el presente trabajo revisamos   los últimos avances en la comprensión  de  la inmunosenescencia o envejecimiento del sistema inmunitario. Este proceso es producto de la interacción de factores innatos (genéticos) y, adquiridos (nutrición, estilos de vida e interacción huésped-parásito). Entre los factores genéticos destacan la expresión controlada genéticamentede las moléculas del sistenia HLA en las células inmunesy como la expresión de determinados alelos puede estar ligada a una mayor longevidad. Otros factores importantes son las modificaciones del sistema inmune en el geronte, a lo que contribuye la compresión de la involución tímica, así como los cambios en la distribución de las subpoblaciones linfocitarias y la calidad y cantidad de éstas. Otro factor de la inmunosencencia lo constituye la modificación en la producción de citoquinas, hormonas reguladoras del sistema  inmune  Es claro que de la comprensión adecuada de los factores mencionados se obtendrá estrategias dirigidas a la prevención, seguimiento y, por último, a la inmunointervencion en los pacientes gerontes.

Palabras Clave : Inmunidad, inmunosenescencia, Sisteima inmune, envejecimiento-Inmunidad.

Imnuty and imm unosenes cense
Summary

We review the  latest insigths on the understanding of immununosenenscense, or aging of the inmune systeni. This process results from  the interaction between bothl inborn (genetic) and acquired (nutritional status, lifestyle,  and host-parasitic interaction) features. Among genetic features, genetically controled expression of HLA system molecules on inmune cells and possible linkage of some allelies expression to  longer longevity stand out. Other main features are changes of the aged patient inmune system and understand of  of thymus involution as well as changes in the distribution, quality, and quantilty of lympliocyte sub-populations. Another ¡nmunosenescence factor is the niodification ¡n the production of cytokines, regulatory liorniones of the inmune system.  Adequate understanding of above factors will lead to prevention follow-up, and inmune intervention of aged   patient strategies.

Key words: Inmunity, inmunosenescenense, Inmune-system, Aging- immunity.


Se entiende por imunosenescencia A proceso natural de envejecimiento del sistema inmunitario  que se manifiesta por la declinación progresiva de la función inmune que contribuye en forma significativa a la morbilidad y mortalidad producidas principalmente por enfermedades infecciosas  y/o degenerativas en la  tercera edad. El crecimiento de esta población se manifiesta más en los países desarrollados, como Estados Unidos, donde la población centenaria creció en 160% en 1980, por lo que muchos  demográfos proyectan que en el año 2040 hbrán  entre 20 y 40 millones de personas mayores de 85 años y en el año 2 050 esta población serà de 500 000 a 4 rnillones de centenarios (1). Tal  vez uno de los principales problemas que se han  planteado para el estudio  de estas poblaciones  humanas, son Ios prejuicios y  confusiones entre envejecimiento y enfermedades relacionadas   con la edad por lo que Lighart y colaboradores propusieron criterios  de admisión a través de un estricto protocolo bioquímico y clínico de inclusión y exclusiòn, así  como establecieron límites a la interferencia farmacológica de los estudios inmunogerontológicos,  lo que se conoce como el protocolo SENIEUR (2,3)

La comprensión  de la inmunosenescencia y cómo esta afecta  al  hombre permitirá en el futuro  establecer medidas preventivas , de seguimiento  y finalmente de inmunointervención para mejorar la cantidad de vida de nuestra población anciana.

El Sistema HLA  y el envejecimiento

La reactividad del sistema inmune es controlada  por factores genéticos que determinan la presencia  de proteinas   en la superficie de  las células  que participan en el procesamiento y presentación de antígenos. Estos genes  estan localizados en el brazo corto del cromosoma seis y constituyen lo que se conoce como Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH), que en el hombre está representado por las moléculas producidas por el sistema HLA (Hurnan Leukocyte Antigen). Estos genes no solo regulan la respuesta inmune, sino también se ha observado que pueden influir en la expectativa de vida. En poblaciones murinas, la longevidad parece estar asociada con el genotipo H2, pero ese mecanismo parece estar más en relación con la carcinogénesis que con las enfermedades infecciosas (4). Esto Ira servido como sustento de una interrelación entre el sistema inmune y el envejecimiento, y explicaría la respuesta heterogénea en la reactividad inmune obtenida en individrios de diferentes edades y en diferentes poblaciones. Aunque varios estudios han indicado una asociación entre genotipos del HLA y la longevidad, éstos han sido controvensiales. Un estudio de 964 personas de más de 85 años contra un grupo control de 2 444 personas de 20 a 35 años, mostró solo diferencias significativas en los antígenos HLA-B40 y HLA-DR5. Una significativa disminución de HLA B40 y un incremento HLA-DR5 en mujeres fue observado, pero esto probablemente fue debido a una variación geográfica en la distribución de los alelos de los grupos mayores con respecto a los grupos jóvenes, (5). Un reciente estudio en 201 longevos, en China demostró que el HLA-A9 estuvo asociado a una longevidad mayor, ya que éste se encontró con una frecuencia de 38% en longevos versus el grupo control en donde sólo se presento el genotipo en un 24% con un p=0.0007, demostrándose además, que los genotipos HLA-A30, HLA-C3, y HLA-C7 tienen una correlación inversa con la longevidad (6). En el melanoma humano se ha observado mayor inmunogenicidad en los turnores, derivados de pacientes viejos que los de pacientes jóvenes debido probablemente a que el melanoma presenta sus propios antígenos y subsecuentemente éstos sirven corno blanco para las células T CD4+ como CD8+, tal vez esto se explícaría debido a una reducción previa en la capacidad inmunoselectiva.


Timo e Inmunosenescencia

La involución del timo es un evento característico del envejecimiento en humanos y animales. Los estudios anatómicos, señalan que el timo alcanza su máximo peso en la madurez sexual. Después, de la pubertad hay involución del tamaño del timo. A la edad de 40 o 50 años, la masa representa el 5 a 10% de la masa oríginal. El máximo peso del timo en ratón -aproximadamente 70 rng- ocurre a las seis semanas de edad, coincidiendo con el tiempo de su maduración sexual. A los se¡s meses, cuando el ratón ha completado solo un cuarto o menos de su vida, el peso del timo ha disminuido a sólo 5 mg(9-12).

Se han descrito dos tipos de involución tímica,   una involución aguda en respuesta al estrés y una involución crónica asociada al envejecimiento. El timo es muy sensible al estrés externo, como infecciones agudas, malnutrición, cirugía, antibióticos u otros fármacos, y al estrés fisiológico, corno embarazo, lactación, muda en las aves y metamorfosis en los, arifibios (13). La recuperación ocurre inmediatarriente después que el estrés ha cesado. Este efecto involutivo es principalmente mediado por las hormonas esteroides v resulta de la muerte celular apoptótica (muerte celular programada genéticamente) de timocitos corticales. La involución relacionada con la edad es caracterizada por una progresiva reducción del tamaño y peso del timo, principalmente debido a pérdida tanto de linfocitos como de células estromales, (epitelio, células dendríticas y macrófaos). En el hombre, el porcentaje de involución es más rápido durante los primeros 10 años de vida  después de los cuales ésta disminución continúa progresivamente. El volumen total del espacio perivascular Y del tejido conectivo se incrementa durante los primeros 20 a 30 años de vida, después de los cuales éste tejido es reemplazado por tejido adiposo el cual con el paso del tiempo reemplaza la mayor parte del órgano. Se ha observado en gerontes (80-100 años) pequeñas islas remantes de tejido tírnico: éstos islotes contienen todas las formas, linfoides y microambiente observadas en el timo de jóvenes. El propósito de la involución tímica es desconocido. Sin embargo, es posible especular que durante una infecci0n aguda. los, antígenos circulantes derivados del agente infeciante sean lo suficientemente altos, corno para alcanzar el timo y filtrarse dentro, por lo que la involución aguda seria un mecanismo protectivo contra el desarrollo de tolerancia al patógeno. En contraste, la involución crónica asociada al envejecimiento puede parcialmente representar una reducción en el requerimiento de células T periféricas (una vez que se ha establecido la recirculación del total  de éstas),  y parcialmente esta reducción estaría asociada con la edad, con la  finalidad de evitar las mutaciones que podrían incrementar el riesgo de aparición de enfermedades autominunes, en los ancianos (13).

Además, el aumento de linfocitos inmaduros en personas ancianas, refleja la disminución de la capacidad del timo para modular la diferenciación de linfocitos inmaduros: ésta falla de la diferenciación se manifiesta por un incremento de linfocitos inmaduros dentro del timo, y por la aparición de un número mayor de linfocitos inmaduros en la sangre periférica. La involución del timo durante la primera mitad de la vida es seguida por una declinación de los niveles de hormona tímica y un incrernento en el porcentaje de linfocitos T inmaduros. Es sorprendente que a pesar de la involución tímica, la mayor parte de estudios no encuentran disminución en el número total de linfocitos T o B en sangre periférica de humanos  o en órganos linfoides de animales  aunque se han descrito cambios enzimáticos a nivel de linfocitos y disminución de las proteínas y enzimas relacionas con el DNA (14,19).

La involución del timo se postula que ocurre debido a una disminución citolítica del tejido estromal, cuyas células expresan péptidos  propios  alterados. Basados, en datos morfométricos de la involución tímica, se estima la tasa mutacional de una proteína simple en un rango de 2-4 x l0 -6

  veces por año, la tasa rnutacional de éste modelo es compatible con los estudios tanto evolutivos como directos (20) . En murinos, se ha observado que ésta disminución está relacionada con la apoptosis de tirnocitos doble positivos CD4+/ CD8+, y que es principalmente regulada en ratones v¡ejos por el zinc y la dexametasona (21). Se ha observado involución timica, en ratones, con enanismo hipopituitario de la cepa Snell- Bagg y Ames (22 -24), observando recuperación tímica después de la adiministración de prolactina (25,26) . Además, se ha reportado que el tratamiento de ratones  neonatos con antisuero anti-prolactina o con bromocriptina, un agonista de la dopamina que inhibe la liberación de prolactina de la pituitaria anterior, afecta el desarrollo de las células T en el timo y el bazo (27).

Una de las razones, para que éstos fenómenos mutacionales se incrementan  con la edad está en relación con el ADN  y específicamente con lo que se conoce como "hipótesis de la telómera del envejecimiento celular", que puede explicar las características fundamentales de la mortalidad y la inmortalidad celular. Las telómeras son elementos estructurales importantes de los cromosomas; se encuentran anatómicaniente en las porciones terminales de los brazos de éstos. En éstas telómeras se produce una enzima conocida como  telomerasa, la que se mantiene en niveles, altos en células germinales y en cultivos de tumores donde las, células son inmortales (28) , conforme se va perdiendo la actividad de la telomerasa las células pierden su capacidad de dividirse y mueren. La pérdida de producción de telomerasa, guarda relación con la edad y con la capacidad de reproducción celular, tanto in vitro como in vitro: éste descubrimiento ayudaría a comprender en parte la senescencia del sistema inmune (29,30).

Anticuerpos, autoinmunidad e inmunosenescencia

Una de las características  fundamentales para la generación de inmunoglobulinas, es que en la célula B se produzca una recombinación de genes y una hipermutación somática que dé origen  a la diversidad de anticuerpos. La alteración en éste proceso  por el envejecimiento puede explicar la disminución en la inmunocompetencia humoral. Las concentraciones de IgA e IgG en el suero humano se incrememan con la edad, mientras que las, concentraciones, de IgM no cambian o se elevan: se incrementan los  niveles de los subtipos de lgG, como IgG1, IgG2, IgG3, pero no IgG4, además se detectó un decremento de células B circulantes relacionado con el ¡ncremento de la edad, ésta declinación puede estar relacionada a un cambio complejo en la reorganización de la función de la célula B y su compartimentalización en el sistema inmune (31). En una población de 15 a 98 años se observó disminución de las concentraciones de IgD iniciándose este  decremento en adultos jóvenes, (32). Se ha observado en mujeres, que el nivel de IgM es  alto en la etapa reproductiva, cayendo entre los cuarenta y cincuenta años  paulatinamente y permaneciendo estable después de los 60 años (33). Se ha estudiado en ancianos  la generación de autoinmunidad por autoanticuerpos  inducidos por medio de la vacunación para la influencia   en mujeres ancianas, observándose que éstas producen una inadecuada respuesta por anticuerpos, y que 30 días después de la vacunación presentan  un título de autoanticuerpos  contra ADN mucho más alto que los jovenes. Estos resultados, sugieren que la respuesla específica  a la influencia esta asociada a un aumento de la autoinmunidad en éstos pacientes en relación con la edad (34). La inmunosemescencia puede ser de relevancia clínica cuando la reactividad inmune de las  personas ancianas está disminuida frente a agunos microrganismos. Se ha observado que la respuesta por anticuerpos contra la influenza declina con la edad, pudiendo relacionarse esto con la producción de un solo isotipo de IgG y dependiendo también de la cepa  del virus (4,35). La hipótesis  es que la existencia de  diferencia entre lgM e lgG refleja alteraciones en la respuesta  primaria, más no en la respuesta memoria. Los datos sugieren una degeneración en  la maquinaria mutacional somática durante la respuesta inmune primaria, jugando esto un papel central en la  inmunosenescencia humoral (36).


Los Linfocitos en el proceso de envejecimiento

La inmunosenescencia esta asociada con   cambios en la función  inmune; los cambios más significativos son una disminución en la inmunidad mediada por celulas T, y una alteración de la función de la célula B y de la  función efectora mediada por anticuerpos producidos por ésta, con un incremento en la generación  de autoanticuerpos  y producción anormal de anticuerpos monoclonales y complejos inmunes.

CÉLULAS B

El envejecimiento  está  acompañado por numerosas alteraciones, en  el repertorio genético y de respuesta de las células B. Aunque  es  reconocido que las anomalías más importantes son: 1) Disminución de la respuesta a varios antígenos por la célula B. 2) Expresión de anticuerpos nuevos en respuesta a ciertos antígenos como la fosfatidilcona, y 3) Disminución en la capacidad para generar mutaciones somáticas en las células B de memoria. Estas alteraciones de la célula B, como  la falta de respuesta, pueden ser el reflejo de una alteración en la generación de algunas poblaciones de células B en la médula ósea, en donde se produce una disminución de hasta tres veces en la subpoblación de células pre-B tardías.

Diferentes cambios pueden imaginarse que suceden a nivel de autoanticuerpos  así como en las células  B y células  plasmáticas   en órganos  y no en sangre periférica  2) Incremento de las células B y células en órganos y no en sangre periférica. 2) Incremento en el tiempo de vida de las células  B y plasmáticas en los centros germinales; y 3)Incremento de la producción de Ig por célula. Los primeros dos  eventos están relacionados a la, alteración en la distribución de los receptpres del habitad (homining  receptors) o sea receptores encargados de la distribución de las células en los microambientes y a una tendencia a la apoptosis (o muerte celular programada  geneticamente).

Esta tendencia apoptóIica ha sido observada en linfocitos de sangre periférica de sujetos centenarios sometidos al daño por agentes  virales y químicos. Ultimos hallazgos muestran  una variación  con la expresión en membrana de éstos homing receptors así como   cambio de la expresion de moléculas   de adhesión  en relación a la edad(37).

Con respecto a la capacidad de respuesta  de los ancianos a la infección y la vacunación, se ha observado  una disminucion  en la habilidad para generar  celulas B memoria con mutaciones somáticas de alta afinidad para algunos antígenos (38). El mecanismo   principal de éste defecto de respuesta se ha demostrado en animales  y es debido tanto a una deficiencia en las células T  ayudante como a  defectos intrínsecos de la célula B (39).

CÉLULAS T

El mantenimiento de la inmunidad mediada por células depende de la integridad funcional de los linfocitos timo dependientes. Como la involución bioquímica es un acompañante universal del envejecimiento, muchos estudios de inmunosenescencia se han centrado en la capacidad funcional de linfocitos T de individuos de diferentes edades. En individuos viejos se altera la respuesta a la estimulación con fitohemaglutininas de linfocitos cultivados, y esto se refleja en una disminución del número de linfocitos T con respuesta mitógena, tanto como un deterioro de la capacidad proliferativa de las células con respuesta mitógena en cultivo (40,41). Un estudio de la capacidad de división de linfocitos en gente centenaria, mostró que sus células T eran completamente capaces de proliferar y que solo se encontró diferencias entre la proliferación de linfocitos de centenarios saludables y gente de 20 a 30 años (37,42) en relación al pico de respuesta (Figura N° 1).

 

Fig. N° 1 Efecto de la edad en la proliferación de linfocitos. aislados de gente joven (20-30 años de edad) y centenarios como una función de días de cultivo después de la estimulación con fitohernaglutinina (PHA).

 

Aunque desde hace algún tiempo se reconoce que una parte importante en el envejecimiento puede provenir de la pérdida de la capacidad de división celular, lo que se conoce como límite de Hayflick, quien descubrió que algunas células en cultivo tenían capacidad para dividirse hasta cierto número de veces y que esto determinaba su envejecimiento (43) . Así, Hayllick demostró que las células fetales, podían dividirse por solo 50 pasajes o subcultivos y que conforme estas envejecían iban perdiendo capacidad de división, esto también se corroboró con estudios de proliferación de  células de individuos con progeria.

Datos recientes han rriostrado un incremento a la  susceptibilidad de infecciones por protozoarios y metazoarios en individuos gerontes. Tres estudios diferentes sugieren que una variación de la función inmune podría ser usada para predecir la morbilidad y la mortalidad en una población estudiada, necesitándose estudios longitudinales sofisticados por un tiempo más prolongado. El estudio sueco OCTO describió en más de 100 pacientes, con edades entre 84 y 90 años seguidos por 4 años, una significativa reducción en el número y porcentaje de las células CD3+ y un número porcentualinente alto de células CD8+ y CD4+ que se asociaron a una pobre respuesta proliferativa a concanavalina A. Usando un análisis multivariable, se observó que existía una pobre proliferación de las células T, y baja producción de interleuquina 2 y un número alto de células CD8+, predictivo de mortalidad subsecuente en uno de los grupos estudiados por análisis de racimo. Esto sugiere que en personas de edad avanzada, el papel del sistema inmune en prevenir la muerte puede llegar a ser preeminente (4,44,45).

Se ha determinado que el CD7 es un antígeno expresado muy  tempranamente durante la ontogenia de las células T. La pérdida de expresión en células T maduras es una característica clásica de la mafinización de las células T en ciertas formas de linfomas cutáneos. Aunque se ha identificado en individuos sanos en sangre periférica una subpoblación que no expresaba CD7 y era CD7-, en cordón umbilical no se han detectado células CD7-. Después del nacimiento, el porcentaje y número absoluto de células T CD7- se incrementó con la edad, en su mayoría, éstas células eran CD7-/CD3+ de la subpopblación CD4+. En la subpoblación CD7- predomina el fenotipo CD45RO-CD45RA-. Se ha sugerido que la ausencia de expresión de CD7 por un subgrupo de células T (in vivo) puede ser un biomarcador de senescencia, dado que una estimulación antigénica prolongada disminuye los CD7 in vitro (46) . En un estudio se encontró en 26 centenarios una disminución en el número absoluto de linfocitos T (CD3+). que comprometían a las subpoblaciones CD4+ y CD8+, acompañado de un incremento concomitante en el número de células T activadas (CD3+,linfocitos HLA-DR+), además de una marcada disminución en el número de linfocitos B (CD19+) describiéndose un incremento en el número de células con marcador de actividad Natural Killer (NK), así como linfocitos T con capacidad de mediar citotoxicidad no restringida por el CMH (47).

Céllulas Natural Killer (NK) en la   Inmunosenescencia 

La capacidad de destruir patógenos, células cancerosas, y otras noxas, no solo reside en la respuesta inmune específica, sino también en la respuesta innata como es la actividad de células NK o asesinas naturales, la quimiotaxis y la fagocitos¡s. Estos elementos de inmunodefensa básica son ancestrales y se han conservado a través de la evolución. En grandes grupos de centenarios sanos se han descrito por análisis citoflurométricos, incremento relacionado con la edad de células con gran actividad NK (CD16+CD57-). mientras  que los cambios en células con actividad NK intermedia (CD16+ CD57+), y con actividad NK baja (CD16-CD57+) fueron menores (47). En pacientes con síndrome de Down, un conocido ejemplo de envejecimiento precoz en humanos, la expansión de células NK sugiere que éste cambio es peculiar de la inmunosenescencia (48). Sin embargo, en este sindrome las células NK son funcionalmente ineficientes (49) . Algunos datos sugieren que en ancianos una baja persistente de la actividad NK es un factor predictivo inminente de morbilidad (50). Se especula que una actividad NK bien preservada podría contribuir a llegar a centenario. El aumento del número de células con marcadores de actividad NK y de linfocitos T no restringidos por CMH con actividad citotóxica se puede interpretar como un mecanismo compensador de la disminución del número de células T (51).


Citoquinas e Inmunosenescencia

El sistema inmune depende principalmente de mecanismos reguladores y de un buen balance en la red de citoquinas que son responsables de la diferenciación, proliferación, y sobrevida de las células linfoides. Se ha demostrado claramente que la producción y utilización de la más importante citoquina, la interleuquina 2 (IL-2), declina con la edad (51). Se ha sugerido que el receptor soluble de interleuquina 2 (sIL-2R) pueda disminuir la respuesta por unión con IL-2, previniendo así que ésta interaccione con su receptor. Un estudio comparó las concentraciones de sIL-2R de sujetos jóvenes con viejos observándose diferencias significativas (p=0.001) en la concentración de sIL-2, siendo los viejos quienes presentaron una media de concentración más alta; esto correlacionaría con una disminución en la inmunidad celular de los gerontes (12). En sujetos sanos adultos y en centenarios, se ha observado que las células mononucleares aumentan su producción de citoquinas proinflarnatorias como IL-1, IL-6 y TNF-alfa (37,53), ( Figura N° 2).

 

Fig. N°2 Producción de (a) Interleuquina 2 (IL-2), y de citoquinas proinflamatorias (b) IL-1, (c) IL-6 y (d)Factor de Necrosis Tumoral- alfa (TNF- alfa) por células mononucleares de sangre períférica 

 

En un estudio de 55 sujetos sanos de 23 a 77 años que midió la producción en cultivo de IL-1, TNF-alfa y prostaglandina E2 a la estimulación o no por lipopolisacárido (LPS), vitamina D3, se demostró que la IL-1 obtertida tanto con y sin estimulación por LPS, fué significativamente alta en el grupo mayor de 55 años que en el grupo de menos de 55 años con un p<0.01 en ambos casos. Pero no se obtuvo diferencias significativas, en la estimulación con vitamina D3, en ningún cultivo para IL-1, ni TNF-alfa, ni para prostaglandina E2. Los datos mostraron sutiles anormalidades en la secreción de citoquinas en sujetos ancianos, pudiendo el aumento de síntesis de IL-1 estar asociado a patologías inflamatorias subyacentes relacionadas con la edad, como osteoartritis y osteoporosis (54).

En otro estudio, se midió la capacidad para producir interferongamma (IFN-ganuna), interleuquina 4 (IL-4). interleuquina 6 (IL-6) a la estimulación con fitohemaglutinina (PHA) y en relación con la edad. Se observó una disminución significativa en la producción de IFN-ganuna por sujetos viejos. No se encontraron diferencias, significativas en la producción de IL-4 e IL-6 (55). Se ha dernostrado que los ancianos muestran un déficit de la actividad de linfocitos  T citotóxicos (CD8+ CTL) en cultivo en respuesta al virus de la influenza (56). El lFN-ganma, una citoquina producida por linfocitos T ayudante 1 (Th-1), aumenta esta respuesta y el IL-4 disminuye este efecto en las células CD8+ CTL, siendo la IL-12 capaz de mejorar el perfil anti-influenza de manera dependiente con una p<0.01. Los datos obtenidos  por este grupo sugieren que la actividad virus-específica de tipo CTL,  está desmejorada en ancianos, y esto es atribuible a una alteración del intercambio del perfil de síntesis de Th1 a Th2. Se demostró que las células que provenían de gerontes respondían al tratamiento con IL-12, como se esperaba, y que la inmunoterapia con IL-12 puede representar una aproximación correcta al déficit de CD8+ CTL (57).

Inumomodulación e Inmunosenescencia

La cada vez mejor comprensión de los factores que determinan la declinación de la función inmune en el envejecimiento, plantean algunas estrategias a seguir para modificar estos, eventos. Ya  que por el momento no podemos modificar los genéticos, solo nos queda intervenir en los factores nutricionales, factores ambientales así como en el estilo de vida, además de intervenir en la función inmune a través del uso de algunos inmunomoduladores farmacológicos como biológicos. En cuanto a los factores nutricionales, donde el terreno es algo solo podemos remarcar la importancia que en la declinación de la función inmune cumplen algunos micronutrientes como vitaminas, en especial nos gustaría mencionar la importancia del zinc en el sistema inmunitario. Una investigación en gerontes, con un promedio de edad de 81 años mostró que después de la suplementación 100 mg de zinc diarios, por un mes el número de células T circulantes así como la producción de anticuerpos IgG se vio aumentada comparativamente al grupo control. Además existió una clara mejoría de la reacción de hipersensibilidad retardada cutánea a proteínas purificadas (58). Estos resultados no sustentan el hecho que la población anciana tenga una deficiencia de zinc, sino que su suplementación mejora la respuesta del sistema inmune. El estado controversial de las investigacíones en micronutrientes, corno el zinc es  tal vez, debido a los métodos usados, para valorar el zinc y donde la reservas, extracelulares e intracelular muestran claras diferencias en los estados de déficit (59). Como se ha determinado en humanos, existe una gran variedad de condiciones donde las reservas de zinc se ven afectadas, como en la acrodermatitis enteropática en pacientes con nutrición parenteral total sin aporte de zinc que es una forma extrema de deficiencia hasta condiciones leves a moderadas, observadas en los países subdesarrollados como el nuestro, por falta de aporte y que cursan con cambios en la función inmune. En la experimentación animal se ha demostrado que un complejo de bioflavonoides conocidos como pycnogenol el cual se comercializa como suplemento dietético, mejoró la liberación de IL-2 in vitro en células murinas donde la producción de esta citoquina fue suprimida por alcohol e infección por retrovirus. Además se redujeron los niveles de interleuquina-6 (IL-6) producidos in vitro por células de ratones infectados por retrovirus así como también se redujo la producción de interleuquina-10 (IL-10) dle células de animales que consumieron alcohol. Se comprobó un incremento de la actividad NK por el tratamiento con pycnogenol (60).

Otro immunomodulador nutricional importante lo constituye la L-carnitina (3-hidroxi-4-metilamoniobutanoato) y sus análogos que están principalmente contenidos en productos, de origen an¡mal, aunque el cuerpo también puede producir carnitina a partir de lisina, metionina y otros, cofactores. Se ha demostrado que su concentración plasmática varia tanto por la edad como por el sexo (61). La principal reserva de carnitina la constituye el músculo. La L-carnitina se ha encontrado en altas concentraciones en leucocitos mononucleares de sangre periférica evidenciándose un rol en la regulación de la respuesta inmune. Se ha confirmado que la L-carnitina así como la L-acetilearnitina mejoran la respuesta mitogénica y la proliferación linfocitaria inducida por antígenio en condiciones in vitro. La L-acetilcarnitina previene la lisis de linfocitos inducida por hidrocortisona. Ultimos reportes indican que la carnitina y la L-acetilearnitina tienen actividad antiapoptótica. Aunque la utilización clínica de la L-carnitina ha sido subestimada, recientes estudios exploran su aplicación en desordenes donde exista una disminución de la respuesta inmune corno infección por VIH, shock séptico, síndrome de fatiga crónica y otras condiciones (62) . Tal ves uno de los conocimientos en nutrición mas importantes  se conoce desde hace mucho tiempo y es que la ingesta calórica juega un papel importante en el envejecimiento. Se ha demostrado que en el proceso de envejecimiento se incrementa la producción  de citoquinas proinflamatorias como el TNF y lit interleuquina-6 (IL-6) y que este incremento se normaliza cuando se somete animales de experimentación a restricción   calórica, logrando reducir los niveles de estas citoquinas a valores, presentados por animales jóvenes (63). Una restricción calórica en la ingesta de 40% menos de alimento ad libitum prolonga  la vida de roedores y evita desordenes asociados con la edad como deficiencia inmune, malignidad y enfermedades renales. El mecanismo por el cual la restricción calórica produce estas modificaciones es desconocido. Esta restricción calórica aumenta la producción de receptor de glucocorticoides que media la apoptosis y esta muerte celular aumenta puede disminuir la formación de células T autorreactivas, evitando así la fomación de autoanticuerpos (64).Un gran aporte en la inmunoniodulación ha sido el uso de factores prohormonales como la dihidroepiandrosterona (DHEA), prohormona ligada al envejecimiento una de las pocas, cuya concentración cae a medida que el hombre envejece, y cuya suplementación puede tener un ¡mpacto importante en el envejecimiento (65). Se ha demostrado en modelos murinos que la DHEA modifica la respuesta a la inmunización por influenza en ratones viejos (de 16 a 24 meses). Se observó aumento de !a respuestahumoral a la vacunación con virus influenza vivo A/PR/8/34(H1N1) seguido de una inyección de DHEA (66). Ademas los animales mostraron una mayor resistencia postvacuna a la instilación intranasal de virus vivo. El tratamiento con DHEA permite superar el defecto inmunitario de ratones viejos, contra la influenza (67). Dentro de los factores hormonales con propiedades inmunomoduladoras también se encuentra la melatonina. hormona producida por la glándula pineal y que tiene un papel importante en la senescencia. La administración crónica de ésta en ratones jóvenes, en ratones inmunosuprirnidos por ciclofosfumida, y en ratones inmunosuprimidos por vejez mejora la respuesta por anticuerpos inducida por antígenos T dependientes. Esta mejoría de la respuesta está relacionada a un incremento en la inducción de actividad de células T ayudantes y a la producción de IL-2. Estas observaciones sugieren que la melatonina puede ser usada en la terapia en condiciones de inmunodepresión (68). La inmunofarmacología es una área de gran actualidad ya que muchos de los productos usados en la clínica desde antibióticos, hasta antipertensivos, exiben una fuerte capacidad de modificar la respuesta inmune. Un claro ejemplo lo constituven las cefalosporinas de tercera generación  como la cefodizinia que pueden inhibir la producción TNF y IL-1 (69). El uso de inmunomoduladores biológicos, especialmente citoquinas, está en investigación para lograr restablece el equilibrio en el sistema inmune corno lo demuestran los ensayos, con IL-12 que ya mencionarrios (57).

Como vemos, la comprensión de esta área así como del uso de la inmunointervencion nos presentan un panorama muy alentador para los próximos años: de allí que este enfoque cada vez gana mayor importancia en la investigación tanto básica como clínica en los  países desarrollados. El hecho que la población geronte tienda a incrementarse con el advenimiento de mejores cuidados y más desarrollo en el enfrentamiento  de sus problemas de salud, compromete  a los médicos en la búsqueda de una constante actualización el un campo  de emergente desarrollo como el de la inmunosenescencia.

 

Bibliografía