Acta Médica Peruana -    Vol.XVIII            N°2                    Mayo - Agosto 2001

FARMACOVIGILANCIA

 

ACTITUD Y TRATAMIENTO EN PACIENTES QUE PRESENTAN HEPATOTOXICIDAD POR TUBERCULOSTÁTICOS

 

Carmen Esteban Calvo*

 

Las anomalías de las pruebas de función hepática son la reacción adversa más frecuente en los pacientes con regímenes terapéuticos que incluyen isoniazida. En la práctica se recomienda evaluar mensualmente la aparición de síntomas de hepatitis y algunos Clínicos también determinan las enzimas hepáticas ASAT y ALAT previamente al inicio del tratamiento y mensualmente durante el tratamiento. Se recomienda la suspensión cuando la elevación de ASAT supera 5 veces los valores normales o cuando aparecen síntomas de hepatitis con menor frecuencia la rifampicina también puede producir hepatitis1. Al inicio del tratamiento con rifampicina, este fármaco puede competir con la excreción de bilirrubina, de forma que los niveles de ésta se incrementan, habiéndose descrito en algunos casos ictericia asintomática, posteriormente, probablemente como resultado de la inducción enzimática por rifampicina se incrementa la producción de glucorónido de bilirrubina, con incremento de la excreción biliar y normalización de los niveles de bilirrubina 2. Se consideran factores de riesgo para la hepatotoxicidad por tuberculostáticos: la edad, el alcoholismo, la desnutrición, la diabetes, la historia previa de hepatotoxicidad o insuficiencia renal y el abuso de fármacos.

En general, ante la aparición de hepatotoxicidad en pacientes tratados con tuberculostáticos, los autores de diversas revisiones recomiendan suspender el tratamiento hasta que los síntomas reviertan y reintroducirlo posteriormente de forma progresiva3,7. Según la gravedad de la tuberculosis del paciente se pueden optar por8,10:

1.- En pacientes que no están agudamente enfermos de tuberculosis y que desarrollan ictericia y elevación de transaminasas por encima de 5 veces el rango normal suspender el tratamiento antituberculoso hasta que se produzca mejoría clínica, la bilirrubina se normalice y los niveles de transaminasas están en fase descendente.

2- En los pacientes severamente enfermos con tuberculosis pulmonar extensa, esputo positivo a las dos semanas de tratamiento, tuberculosis miliar o meningitis tuberculosa, ante la sospecha de hepatitis inducida por antituberculosos, deben suspenderse los tratamientos hepatotóxicos. Por otra parte, es necesario seguir cubriendo el tratamiento de la tuberculosis hasta que se recuperen, con un aminoglucósido (estreptomicina o amikacina), etambutol y una quinolona (o floxacino 400mg/12h)10 o con estreptomicina y etambutol 3,11 con monitorización de la agudeza visual y de la función renal y ajuste de dosis según niveles de creatinina. Después de la normalización de la ictericia hepática y del daño hepático se iniciaría la pauta de reexposición secuencial del tratamiento antituberculoso habitual.

Por último, en los pacientes que desarrollan daño hepático severo o fallo hepático fulminante con tuberculostáticos debe administrarse tratamiento antituberculoso de sustitución como en el punto 2 y, después de la normalización de los test hepáticos, analizar el beneficio-riesgo de reintroducir isoniazida-rifampicina con la pauta secuencial, y si esta reintroducción no se considera justificada administrar etambutol, estreptomicina, etionamida durante 18 meses10.

Se han publicado al menos tres pautas de reintroducción del tratamiento antituberculosos:

1.- Una vez recuperado de la hepatitis y si el paciente requiere tratamiento antituberculoso efectivo empezar con una dosis estándar de isoniazida el primer día y monitorizar los tests de función hepática a las 48-72 horas de la exposición. Si la dosis es bien tolerada continuar el tratamiento durante otros 5 días con repetición de los tests de función hepática el día 8. Si no se produce ningún efecto adverso, después de una suspensión de 3 días, introducir rifampicina a una dosis estándar (día 12). No administrar fármacos los siguientes dos días, después de los cuales se vuelve a controlar la función hepática (día 15). La rifampicina se administra entonces otros 5 días y se vuelve a monitorizar la función hepática al final de este tratamiento (día 21). Después de esto se reintroduce la isoniazida con la rifampicina y se vuelve a monitorizar la función hepAtica. Estos autores no recomiendan la reintroducción de pirazinamida (que también tiene riesgo de hepatotoxicidad). A estos pacientes también se les administra etambutol (que no conlleva riesgo de hepatotoxicidad) a las dosis habituales y que puede iniciarse cuando se reintroduce la isomazidab10.

2- Otra pauta de reintroducción secuencial de isoniazida, rifampicina y pirazinamida (después de la normalización de los test de función hepática con monitorización clínica y de función hepática diaria) consiste en comenzar con isoniazida 50 mg/dia, incrementando secuencialmente hasta 300 mg/dia en 23 días si no se produce reacción hepática y continuar. Si después de otros 2-3 días no hay reacción hepática, se añade rifampicina a dosis de 75 mg/día incrementando a 300 mg después de 2-3 días y posteriormente a 450 M, (<50 kg) o 600 m. (>50 Kg) según el peso del paciente durante otros 2-3 días, y si no hay reacción se continua. Finalmente se introduce la pirazinamida a dosis de 250 mg/día, incrementando a 1000 mg después de 23 días y después a 1500 mg (<50kg) o 2000 mg (>50kg). Si no se produce reacción a la quimiotcrapia estándar se continúa el tratamiento y se suspenden los fármacos antituberculosos que se hubiesen introducido temporalmente 8,11.

3.- Otra pauta de reintroducción que utilizaron en una serie de pacientes, con resultados que se comentan posteriormente, fue: el día 4° no habían aumentado la bilirrubina y las aminotransferasas se incrementaba la dosis a 100 mg/día, De forma similar se incrementaba la dosis en el día 7° a 200 mg/día y en el día 14 a 300 mg/día. Después de 7 días de observación se introducía la rifampicina. Si la duración del tratamiento con pirazinainida antes del inicio de la hepatitis había sido menor de dos meses, también se reintroducía después de observar durante 7 días que la rifampicina no tema riesgo de toxicidad hepática. El seguimiento se realizó cada dos semanas en dos ocasiones y a partir de entonces una vez al mes hasta el final del tratamiento12.

Resultados de la reintroducción de tratamiento con tuberculostáticos en pacientes que
han producido hepatitis durante el tratamiento

Se ha publicado una serie de 72 pacientes tratados con antituberculosos que presentaron hepatitis clínica (definida como presencia de ictericia o de síntomas Clínicos de hepatitis: malestar general, náusea, vómitos, anorexia, fiebre y dolor abdominal, junto con niveles de aminotransferasas por encima de dos veces el límite superior de lo normal), en la que no se incluyeron los pacientes con hepatitis vírica y los que recibían otros fármacos potencialmente hepatotóxicos. En 29 (39%) de los pacientes se presentaron síntomas prodrómicos sin ictericia. La ictericia con algún síntoma clínico se presentó en 44 (6 1 %) de pacientes, sólo hubo manifestaciones de hipersensibilidad en un paciente. La evolución de los 72 pacientes fue buena en 60 con resolución de la hepatotoxicidad en las dos semanas siguientes al inicio en la mayoría de los pacientes (en 4 se prolongó más de un mes). De los 12 pacientes que evolucionaron mal, 9 murieron por complicaciones hepáticas, (en estos pacientes la duración del tratamiento antes del diagnóstico de hepatitis fue mayor que en el resto). En 16 pacientes no se confirmó la tuberculosis y 3 se perdieron en el seguimiento.

Después de la suspensión de los antituberculosos por hepatitis los pacientes fueron seguidos semanalmente hasta la normalización de los parámetros clínicos y bioquímicos. Durante este período se administraron fármacos antituberculosos con bajo potencial hepatotóxico (estreptoinicina y etambutol). En 44 pacientes se consideró necesaria la reintroducción del tratamiento por evidencia de tuberculosis activa, y esta reintroducción se realizó después de la resolución clínica y bioquímica de la hepatitis.

La reintroducción tuvo éxito en 41 pacientes. De ellos 6 desarrollaron hepatitis de nuevo qUe requirió retirada de isoniazida y rifampicina, el intento de nueva reintroducción tuvo éxito en tres pacientes, los otros tres volvieron a presentar hepatitis y no se intentó una nueva reintroducción13.

En otra serie de 765 pacientes tratados por tuberculosis 127 (16%) presentaron incrementos de aminotransferasas de más de dos veces el límite superior de lo normal. De ellos 66 ya tenían elevaciones de AST antes del tratamiento, aunque 16 tuvieron incrementos de transaminasas sobre el basal, en ninguno de ellos se modificó el tratamiento por problemas hepáticos. Otros 61 pacientes con en perfil hepático basal normal presentaron elevaciones de transaminasas durante el tratamiento, en 3 1 de ellos se continuó el tratamiento y se reintrodujo posteriormente, en 14 pacientes se reintrodujo con éxito y en 16 se necesitó otro régimen de tratamiento que los autores no especifican. De estos 16 pacientes, en 7 la hepatotoxicidad se reprodujo con pirazinamida, en 6 con isoniazida, en uno por la combinación de isoniazida-rifampicina y en 2 no se encontró la causa. De los 16 pacientes que recibieron otro régimen de tratamiento 7 murieron de tuberculosis. Sólo dos del resto de 42 pacientes con daño hepático durante el tratamiento con tuberculostáticos murieron de tuberculosis14.

 

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