QUIMIOTERAPIA DE INDUCIÓN Y TRATAMIENTO DE CONSERVACIÓN 
EN CÁNCER DE MAMA ESTADÍO CLÍNICO II

Dr. Segundo Valdivia, Dr. Carlos Vigil, Dr. Raúl Velarde, Dr. Mauricio León,
Dra. Olga Castro de la Matta, Dr. Mayer Zaharia, Dr. Manuel Cotrina Diaz,
Dr. Julio Abugattas, Dr. Luis León

INTRODUCCIÓN 

Clásicamente la mastectomía radical ha sido el tratamiento de elección en el cáncer de mama en estadios clínicos I y II. Trabajos prospectivos de la Escuela de Milán ( 1 ), han demostrado. que el tratamiento de conservación de la mama: Cuadrantectomía + disección radical de axila y radioterapia a la mama, da igual porcentaje de curación en cáncer de mama estadío clínico 1.

Estudios posteriores de Fisher y Col.( 2) y otros (3) (4) (5) demostraron que en cáncer de Mama con tumor hasta 4 cm. sometidos a tumorectomía + disección radical de axila y radioterapia a la mama., daban igual porcentaje de curación que la mastectomía radical. En el Perú las pacientes consultan con neoplasias de mama en su mayoría en estadíos clínicos II y III, por lo que la mastectomía radical ha continuado siendo el método más usado por el volumen de los tumores.

En el INEN con el objeto de efectuar cirugía de conservación se han elaborado Protocolos de tratamiento iniciando con quimioterapia, con el objeto de disminuir el tamaño de la neoplasia y poder efectuar el tratamiento de conservación de la mama.

En el presente estudio se comparará el tratamiento de cirugía de conservación complementada con radioterapia a la mama, versus la quimioterapia primaria o de inducción, seguida de la cirugía de conservación de la mama con ( 6 ) ó sin radioterapia, luego el tratamiento sistémico se continuará de acuerdo al estado de los ganglios de la axila. 

El presente fué un estudio piloto prospectivo randomizado en tres grupos, de intervención, descriptivo y analítico; los propósitos del presente estudio fueron:

- Evaluar la respuesta del tumor a la quimioterapia de inducción desde el punto de vista clínico, radiológico y anatomopatológico, con el fin de reducir el volumen tumoral e incrementar el número de pacientes susceptibles a tratamiento de conservación de la mama.

- Estudiar en forma comparative los tres tipos de tratamiento (Cirugía de conservación complementada con radioterapia a la mama, versus la quimioterapia de inducción seguida de la cirugía de conservación de la mama con o sin radioterapia) y su influencia en el tiempo libre de enfermedad y la sobrevida total, y evaluar el tipo de recurrencia después del tratamiento en cada tipo de tratamiento.

- Evaluar si la quimioterapia primaria podría reemplazar a la radioterapia postoperatoria en relación al control locoregional de la enfermedad

MATERIAL Y MÉTODOS

El Protocolo del presente estudio fué aprobado por el Instituto de Enfermedades Neoplásicas en Agosto de 1991 (Protocolo N° 9109), y el mismo se llevó a cabo desde setiembre del 91 con el inicio de la quimioterapia neoadyuvante de la primera paciente hasta octubre del 94, día en que finalizó la quimioterapia coadyuvante de la última paciente en ingresar al estudio. Para la tabulación de los datos se tomó como fecha Iímite el 14 de febrero de 1997, debiendo tener todas las pacientes control obligatorio mínimo de 6 meses. Así entraron al protocolo 147 pacientes, recibiendo tratamiento de conservación en cualquiera de sus formas 112 pacientes y de estas 107 tuvieron un control adecuado para el presente estudio, teniendo así un periódo mínimo de seguimiento de 30 meses hasta un máximo de 65.

Las 112 pacientes recibieron al azar un número dado, que correspondió a uno de los tres grupos terapéuticos. Las características de los tres grupos de estudio deben ser comparables en cuanto a edad, estado menopáusico, estadío clínico (sea Ila o IIb), localización,tamaño y superficie de la tumoración. estado clínico de la axila y estudio anatomopatológico (AP) preoperatorio.

Los criterios de Inclusión y Exclusión de las pacientes fueron los siguientes:

   - Son pacientes elegibles para el estudio las pacientes con cancer de mama de Estadio II, cuya edad no sea mayor de 70 años.

   - El Estadío Clínico de la enfermedad será evaluada y anotada por al menos dos miembros del Staff.

   - Las pacientes deben ser disponibles para seguimiento a largo plazo. Deben vivir en Lima o en alguna ciudad de fácil acceso.

   - Las pacientes con desórdenes neuropsiquiátricos serán excluidas del estudio.

   - Serán admitidas pacientes sin antecedentes previos de otro cáncer.

   -Las pacientes que hayan tenido extirpación de la tumoración no son elegibles pare el estudio.

Definición de términos:

v1. Respuesta a la quimioterapia de inducción:

1. No respuesta: Si no ocurre respuesta completa ni parcial

2. Respuesta completa: es la desaparición de toda la evidencia clínica de enfermedad con una duración de más de cuatro semanas. Deberá ser corroborada con estudio mamográfico.

3. Respuesta parcial: Es la disminución de la superficie tumoral en mas de 50% (cm2) y con una duración de mas de cuatro semanas.

2. Recurrencia: es la primera evidencia de falla del tratamiento.

Recurrencia local : es la evidencia de tumor en la mama operada. Recurrencia regional: es la comprobación de tumor en los ganglios de la axila del lado del tratamiento quirúrgico efectuado.

Recurrencia a distancia : es la presencia de tumor en Cualquier localización, excepto lo descrito en los items anteriores.

Todas las recurrencias fueron documentadas histológicamente.

3. Cirugía de rescate: cirugía realizada a la primera recurrencia locoregional de la paciente que todavía fué considerada operable, pudiendo ser mastectomía total mastectomía radical o tumorectomía.

4. Intervalo libre de enfermedad : es el tiempo que se evalua desde la fecha de inicio de tratamiento,es decir, la fecha de cirugía para el brazo 1 y la fecha de inicio de quimioterapia para el brazo 2 y 3, hasta la fecha de metastásis o de la primera recurrencia, sea local o regional exceptuando a los pacientes que han tenido recurrencia local con cirugía de rescate.

5. Sobrevida: es el tiempo que se evalua desde la fecha de inicio del tratamiento. es decir la fecha de cirugía para el brazo 1 y la fecha de inicio de la quimioterapia para el brazo 2 y 3, hasta la fecha del último control que debe estar en los últimos 6 meses de la fecha de tabulación de los datos, tenga o no tenga enfermedad.

Tratamientos:

1. Cirugía de conservación (tumorectomía con márgen de sección de 1 cm. por fuera del tumor) + Disección axilar radical + Radioterapia
Si la axila es positiva recibirá 8 cursos de quimioterapia citotóxica. Si la axila es negativa., solamente serán observadas.

2. Quimioterapia citotóxica primaria cuatro cursos + Cirugía de conservación de la mama Si la axila es negativa, observación. Si la axila fuera positiva 4 cielos adicionales de quimioterapia.

3. Quimioterapia citotóxica primaria cuatro cursos + Cirugía de conservación + Radioterapia a la mama.
Si la axila es negativa, observación. Si la axila es positiva, cuatro ciclos adicionales de quimioterapia. La radioterapia a la mama se inició 2 a 3 semanas después de la cirugía.

La quimioterapia consistió en : Ciclofosfamida 1000 mgs. iy x m2 de S.C c/3 semanas
5-Fluoruracilo 1000 mgs. iy x m2 de S.C c/3 semanas.

La Tumorectomía se realizó entre los días 10 a 14 posterior al 4to. curso de quimioterapía, la que se continuará el día 22 de tratamiento.

La tumorectomia consiste en la extirpación del tumor con bordes libres macroscópicamente 1 cm. alrededor. Se enviaron márgenes superior, inferior, interno, externo y posterior a estudio patológico para verificar que no estén infiltrados por el tumor.

Se resecaron los ganglios axilares de los grupos I, II y III, con extirpación del músculo pectoral menor, de manera similar a la mastectomía radical del tipo Patey.

La Radioterapia se aplicó solamente a la mama en campos tangenciales, con una dosis de 5000 cGy y 1000 cGy adicionales a la cicatriz. La misma se inició no más tarde de dos semanas después de la cirugia. La dosis será de 1000 cGy por semana empleando fracciones de 200 cGy por día por por cinco días.

RESULTADOS

De Ios tres grupos en estudio no hubo diferencia significativa en lo que respecta a edad, estado menopáusico, estadío clínico, mama afectada, así como localización tamaño del tumor. estado cliníco de la axila y AP. pre operatorio.

Sobre un total de 71 pacientes que recibieron quimioterapía, la respuesta clínica a la misma fue de 64.6% (49.2% parcial y 15.4 % completa), las pacientes con respuesta clínica completa (11 pacientes) tuvieron el 33.3 de respuesta radiológica completa, y de las pacientes con respuesta clínica parcial (35 pacientes) se tuvo 59.2% de respuesta radiológica parcial tal como lo muestra el gráfico Nº 1.

En el 5.6% de las pacientes (4 pacientes) hubo respuesta patológica total, no encontrándose neoplasia residual anátomopatológicamente. En el 2.8% de las pacientes (2 pacientes) sólo se encontró focos de carcinoma in situ ó carcinoma intraductal. Es decir, en el 8.4% del total desapareció el carcinoma infiltrante, tal como lo muestra el gráfico N° 2.

 

Hubo respuesta radiológica (mamográfica) parcial en el 45.6% de las pacientes, y completa en el 19.5%, con la salvedad que sólo tuvieron mamografía 46 de 71 pacientes que recibieron quimioterapia. tal como la muestra el gráfico N°3.

El 30.8% de las pacientes (33 pacientes) presentó enfermedad estando el 29.2% en el brazo I, el 35.4% en el brazo II y el 28.5% en el brazo III.

El total de fallecidas en el presente estudio fue de 14.9% (16 pacientes), 
estando el 31.25% en el brazo I, el 37.5% en el brazo II y el 31.25 % en el brazo III. El 12.1 % correspondió a pacientes del brazo I, al 19.3 % del brazo II y al 14.2 % del brazo III.

En cuanto a recurrencia local el 28% de enfermas ('30 pacientes) la presentó, correspondiendo al 7.3% del brazo I, al 48.3% del brazo 11 y al 34.2% en el brazo III existiendo diferencia significativa entre ellas. En cuanto a recurrencia regional el 3.7% de las pacientes la presentó (4 pacientes) correspondiendo al 2.4% de los pacientes del brazo 1, al 3.2% del brazo 11 y al 5.7% del brazo III, tal como se observa en los gráficos N° 5.

Según el borde de sección, cuando estuvo comprometido (18 pacientes), 6 tuvieron recurrencia local (33.3%), correspondiendo al 33.3% del brazo II y al 66.6% del brazo III, 1 tuvo recurrencia regional, la sobrevida promedio fue de 44 meses y el 61.1 % de éstas pacientes se encontraban sin enfermedad para el último control. Cuando el borde de sección no estuvo comprometido (89 pacientes), 24 tuvieron recurrencia local (26.9%), correspondiendo al 12.5% de las pacientes del brazo I, al 54.1% del brazo II y al 33.3% del brazo III, 3 tuvieron recurrencia regional, la sobrevida promedio fue de 49 meses y el 70.7% de estas pacientes se encontraban sin enfermedad para el último control, tal como se ve en el gráfico N° 4.

Cuando los ganglios axilares estuvieron comprometidos por la enfermedad (48 pacientes), 15 tuvieron recurrencia local (31.2%) correspondiendo al 6.6% de las pacientes del brazo I, al 66.6% del brazo II y al 26.6% del brazo III; en 2 hubo recurrencia regional, la sobrevida promedio fué de 48 meses y el 68.7% de éstas pacientes se encontraban sin enfermedad para la fecha del último control.

Si se estratifica el número de ganglios comprometidos, tenemos que de 1 a 3 ganglios (23 pacientes) 6 tuvieron recurrencia local, 1 recurrencia regional y 5 presentaron metástasis, siendo la sobrevida de este grupo de 49 meses; de 4 a 9 ganglios tomados (16 pacientes) 4 tuvieron recurrencia local, 1 recurrencia regional y 2 presentaron metástasis, siendo la sobrevida de este grupo de 48 meses; y para las pacientes con mas de 10 ganglios tomados (9 pacientes) 5 presentaron recurrencia local, ninguna recurrencia regional y 4 metástasis a distancia, siendo la sobrevida promedio de 47 meses. 

Pero si los ganglios axilares no se encontraron afectados (59 pacientes) 15 tuvieron recurrencia local (25.4%) correspondiendo al 13.3% de los pacientes del brazo I. al 33.3% del brazo 11 y al 53.3% del brazo 111; 2 tuvieron recurrencia regional, la sobrevida promedio fué de 49 meses y el 69.4% de éstas pacientes se encontraban sin enfermedad para la fecha de último control.

Para las pacientes con recurrencia locoregional (31 pacientes = 28.9%), el 74.1 % de ellas (23 pacientes), tuvo cirugía de rescate, siendo la mastectomía total el procedimiento de elección con el 91.3 % de los casos. Se realizó también la tumorectomía y la mastectomía radical como cirugía de rescate, representando el 4.3% de los casos cada uno de ellos, además 8 pacientes fueron no operables por encontrarse con enfermedad avanzada. De las 23 mujeres operadas con cirugía de rescate, el 26% (6 pacientes) hizo posteriormente progresión de enfermedad (recurrencia regional o metástasis). Del grupo total de pacientes (107 pacientes) al inicio del estudio, el 23.3% (25 pacientes) presentó progresión de enfermedad (recurrencia regional o metástasis).

El 21.4% de las pacientes (23) presentaron metástasis a distancia, correspondiendo el 21.9% de los pacientes del brazo 1. al 25.8%, del brazo 11 y al 17.1%, del brazo III. La localización más frecuente fue ósea, con compromiso en columna y pared torácica (9 pacientes) que corresponde al 36% de las metástasis, le sigue la localizacion pulmonar con el 24% de las metástasis (6 pacientes), luego la hepática con 16%, habiéndose presentado también en ganglio supraclavicular, cerebro, cadena cervical y en partes blandas.

DISCUSIÓN

En el presente estudio hemos obtenido el 64% de respuesta clínica a la quimioterapía con dos drogas (5 fluoruracilo y ciclofosfamida a las dosis de 1000 mg. por m2 Se. cada 3 semanas por cuatro cursos), lo que es comparable con estudios similares pero usando tres drogas. Bonadona y Col. ( 5 )' en un reporte publicado en el Journal of National Cancer Institute en octubre de 1990, y ( 6 ) obtuvo respuestas similares usando el esquema clásico de CMF (ciclofosfamida, methotrexate y 5-fluoruracilo).

Los resultados obtenidos constituyen un aporte importante para nuestro medio, ya que se tuvo que adaptar un esquema de quimioterapia que económicamente esté al alcance de las mayorías deprimidas de nuestro país ( 9 ).

El hecho de que 64%de nuestras pacientes que recibieron quimioterapia hayan tenido respuesta al tratamiento, significa que se ha podido efectuar conservación de la mama a estas pacientes, ya que al reducirs el tumor en mas de 50% se evitó la mastectomía radical.

Hemos evaluado la respuesta a la quimioterapia desde el punto de vista histológico y encontramos que no se encontró neoplasia residual en el 5.6% de los casos. En el estudio de Bonadona y Col. ( 10 ) considerando hasta de 5 cm., se obtienen resultados similares, pues reporta 5.5%, de respuesta completa patológica.

Es importante anotar que en otras dos pacientes (2.8%) sólo se encontró carcinoma intraductal en el estudio de la pieza operatoria.

Desde el punto de vista radiológico, en un 19.5% de los casos se encontró
respuesta completa, hallazgo similar a la respuesta clínica, lo que significa que ambos métodos se correlacionan entre sí. No obstante que en algunas pacientes el tumor no tenía evidencia clínica ni radiológica, necesario esperar el resultado anátomo patológico, pues en un porcentaje (de 10 a 14%) se encuentra enfermedad microscópica residual.

El segundo objetivo del presente estudio fue comparar la sobrevida de las pacientes sometidas a tratamiento estándar (cirugía de conservación + radioterapía a la mama) versus pacientes que tuvieron quimioterapia neoadyuvante seguido del tratamiento stándar.

En los grupos de estudio, la sobrevida total y el tiempo libre de enfermedad fue similar, no existiendo diferencia estadísticamente significativa entre ellos, tal como se muestra en el gráfico N° 6. Se puede concluir que el adicionar esta quimioterapia previa al tratamiento estándar, no mejora la sobrevida ni el tiempo libre de enfermedad.

También evaluamos la recurrencia local en los tres grupos de estudio y observamos que en el que tuvo el tratamiento estandar sólo el 7.3% de los casos tuvo recurrencia local. Cuando las pacientes no recibieron radioterapia el 48.3 % presento recurrencia en la mama, lo que significa que la quimioterapia neoadyuvante no reemplaza a la radioterapia. Fisher (2) y Veronesi (11 ) en trabajos prospectivos ya demostraron que era necesario irradiar a las pacientes que tenían cirugía de conservación, pues en caso contrario tenían mayores recurrencias. En un trabajo del grupo cooperativo para el estudio del cáncer de mama precoz sobre un total de 17,273 mujeres, encontraron que la recurrencia local con cirugia de conservación con radioterapia fue 6.7% y sin radioterapia 19.6% (3)(6). 

Cuando comparamos el tratamiento estándar con el brazo en que se adicionó quimioterapia neoadyuvante, se observó que en este último la recurrencia local se incremento en 27 por lo que se podría conjeturar una tendencia a que la quimioterapia fue deletérea para estas pacientes, aunque no existió diferencia estadísticamente significativa.

Si bien los grupos afectados tuvieron mayor porcentaje de recurrencia local, no se alteró la sobrevida ni el tiempo libre de enfermedad como lo demostramos en las curvas de Kaplan-Meyer ilustradas al final del trabajo (sobrevida según esquema de tratamiento). 

Resultados similares también son obtenidos en los trabajos de Fisher (2) y otros (12,13).

Se ha evaluado una serie de parametros para determinar factores de mal pronóstico que disminuyen la sobrevida de las pacientes tratadas, cuando la metástasis axilar fué masiva (10 o más ganglios metastásicos). la sobrevida libre de enfermedad fue menor, existiendo diferencia estadísticamente significativa si se compara con los otros tipos de metástasis axilar (menos de 10 ganglios metastásicos) (Odds Ratio 3.0), la que ha sido demostrado ampliamente en la literatura médica mundial (1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(10)(11).

En el presente estudio no hubo diferencia estadísticamente significativa para la sobrevida entre las pacientes con axila negativa y aqueIlas con metástasis axilar hasta 9 ganglios tomados, la que se podría atribuir al tiempo de seguimiento aún escaso para evaluar metástasis. y a un efecto beneficioso de la quimioterapia neoadyuvante y coadyuvante. Trabajos previos han demostrado que la quimioterapia incremento el tiempo de sobrevida libre de enfermedad, tal como lo demostró Bonadona con el esquema CMF (10) y Hortobagi con el esquema FAC.

También se ha evaluado los factores que influyen en la recurrencia locoregional de enfermedad. Cuando el borde de sección estuvo comprometido, hubo mayor porcentaje de recurrencia local. Trabajos al respecto siempre han demostrado que éste es el principal factor pronóstico para determinar la recurrencia local, tal como lo demostró el grupo de Milan (12) y Fisher y Col. (13).

Cuando hubo metástasis axilar también observamos mayor porcentaje de recurrencias locales, lo que también fue demostrado en el trabajo anteriormente mencionado.

Se ha descrito que las pacientes que presentan recurrencia local pueden ser rescatadas con mastectomía. En nuestra serie el 74% la tuvieron. Cuando las enfermas tuvieron mastectomía de rescate, presentaron progresion de enfermedad (recurrencia regional o metástasis) en un porcentaje similar al grupo total de pacientes que inicialmente ingresaron al estudio (107 pacientes), por lo que se podría concluir que la recurrencia local cuando se rescata con mastectomía, pone al paciente en las mismas condiciones que el total de pacientes al iniciar el estudio, en cuanto a recurrencia regional y metástasis tal como se describe en trabajos de Fisher(2) y Veronesi (1).

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