Se revisan los conceptos actuales
sobre la diarrea persistente (DID). Se estudian 102 pacientes con diarrea aguda y 85 con
DID menores de un año. Se obtuvo información relativa a edad, estado nutricional, tiempo
de lactancia materna, episodios nuevos de diarrea aguda y persistente y uso previo de
medicamentos. También se realizó estudios microbiológicos y coproparasitológicos para
el estudio e identificación de los agentes enteropatógenos. Para controlar la
asociación entre DID y la exposición a los diferentes factores de riesgo se utilizó el
método estadístico de Chi Cuadrado (x2) y se estimó la Razón de Ventaja (OR) por orden
de importancia y de acuerdo a los valores de OR los factores de riesgo identificados
fueron: episodios previos de DIP, estado nutricional inferior al tercer percentil, tiempo
de lactancia materna menor de un mes, uso de metronidazol y otros antibióticos,
infecciones mixtas, episodios previos de diarrea aguda y aislamiento de enteropatógenos.
De estos el más frecuentemente aislado fue la Salmonella seguido por la Escherichia coil
enteropatógena.
The current concepts in persistent diarrhea (PD) are reviewed. 102
patients with acute diarrhea and 85 with PID are studied. All were less than one year old.
Information about age, nutritional status, time of breast feeding, previous episodes of
acute and persistent diarrhoea and the previous use of drugs is registered.
Microbiological and parasitologics studies were done to identify enteric pathogens. To
prove the association of PID and the exposure to different risk factors the statistic
method of Chi square (x2) was used and the odds ratio (OR) estimated. In order of
importance and according to the OR the risk factors identified were: previous episodes of
PD, malnutrition less than one month with breast feeding, the use of metronidazol and
antibiotics, multiple infections, previous episodes of acute diarrhoea and the
identification of enteric pathogens. The most frequent pathogen was Salmonella followen by
entero pathogenic Escherichia coli.
Se define como diarrea persistente (DP) desde el punto de vista operacional a un episodio diarreico que dure 14 días o más(1). Es conveniente aclarar que la DP se refiere a episodios diarreicos de presunta etiología infecciosa que comienzan siendo agudos y que presentan una duración inusualmente larga y que excluye a aquellos desórdenes diarreicos crónicos como la enteropatia sensible al gluten, el sprue tropical, trastornos diarreicos de tipo hereditario, colon irritable y el síndrome de asa ciega(1,2). Las muertes por diarrea se aproximan a 4 millones por año a nivel mundial. El uso de las sales de rehidratación oral (SRO) ha reducido sustancialmente la mortalidad por diarrea aguda y deshidratación. Gran parte de las muertes por diarrea se deben precisamente a casos relacionados con episodios de DP que como complicación presentan carencias nutricionales severas. En un estudio hecho en Brasil la DP representó el 62% del universo de muertes por diarrea. Dicho estudio se realizó en un área relativamente desarrollada de ese país. En Lima, Perú se realizó un estudio longitudinal en 677 niños con diarrea aguda y persistente, encontrándose una incidencia de DP de 0,25 episodios/niño/año(3). La DP es importante porque su etiología es poco clara, es difícil de tratar, deteriora el estado nutricional y aumenta la mortalidad. De lo anterior se concluye que los intentos en reducir las muertes por diarrea necesitan además de un programa vertical para el uso de la SRO de otras intervenciones dirigidas hacia el control del complejo diarrea persistente-desnutrición, por lo que se hace mandatorio el realizar estudios que identifiquen los factores de riesgo que predisponen para la DP(4), entendiéndose por factor de riesgo a toda característica o circunstancia asociada a un grupo de pacientes que predisponga a una mayor posibilidad de aparición de un proceso patológico o a una evolución desfavorable del mismo(5). La identificación de dichos factores de riesgo brindará información relativa a la patogénesis y prevención de la DP(6).
Se estudiaron 187 pacientes menores de un año ingresados de forma consecutiva en nuestro servicio, provenientes de la capital y del interior del país en un periodo de dos años. Los pacientes fueron incluidos en dos grupos, 85 con el diagnóstico de DP y 102 con EDA. Para realizar el estudio se obtuvieron datos de las historias clínicas en relación a edad, estado nutricional (según parámetros nacionales de peso-talla), periodo de lactancia materna, episodios previos de DP y EDA al episodio actual y uso previo de metronidazol y otros medicamentos al episodio actual. Definimos el periodo de lactancia materna al tiempo que cl niño ha recibido leche del pecho, independientemente de haber sido exclusiva o complementaria. Con relación al uso de medicamentos durante la fase aguda agrupamos a los pacientes de la siguiente forma: 1 . Los que no usaron ningún medicamento Se tomó muestra de heces fecales para búsqueda, de protozoarios y helmintos usando el método directo con lugol y eosina, el método de concentración de Willis por flotación y el de Ritchie por sedimentación. Se realizó pesquisa, de Cryptosporidium por el método directo de azul de metileno y método de Ziehl-Neelsen modificado. Se realizó estudio bacterológico de las heces fecales procesándose la muestra con caldo de enriquecimiento de Selenito, SS-Agar y Agar Mc-Conkey para la búsqueda de Salmonella sp y Shigella sp. Se sembró en Agar Mac-Conkey usando sorbitol para la diferenciación de Escherichia coli enterohemon-Agica y de sorbosa para diferenciaría Escherichia coli enterotoxigónica. Para identificar la presencia de Campylobacter se usó el método de Brucella-Agar con el inhibidor de Skirrow. Para el aislamiento de Aeromonas se utilizó sangreampicilina Agar. La identificación final se llevó a cabo con métodos fisiológicos y serológicos. Se consideró infección simple cuando se evidenció la presencia de un solo agente patógeno, e infección mixta cuando más de uno, estaba presente. No se realizó estudio virológico. Para comparar la asociación entre la presencia de DP y el resto de las variables se utilizó el test de Chi cuadrado (x2) con un nivel de significación igual a 0,05. En los casos en que no fue posible aplicar el test de x2 se utilizó el test exacto de Fisher. Para las variables de dos categorías se estimó la Razón de Ventaja (OR) cuando fueron estadísticamente significativas(7). En las variables con tres o más categorías se definió una de estas como no exposición. Se calculó el OR y se aplicó el test de x2 para la tendencia a los distintos niveles de exposición de las variables cuando estas fueron significativas. El OR se define como la razón de la ventaja de exposición entre los casos a la ventaja de exposición entre los controles.
El primer factor de riesgo analizado fue la edad. En los pacientes con DP el grupo etáreo que predominó fue el de menores de 3 meses, mientras que en los pacientes con EDA fue el de 3 a 6 meses. No hubo, asociación estadística entre la variable edad y la presencia o no de DP, para un nivel de significación de 0,05, aunque el resultado obtenido p = 0,06 evidencia una posible asociación entre ambas variables (Gráfico 1).
En el grupo de los pacientes con EDA los gérmenes más aislados fueron también la Salmonella y las E. coli. La E.C.E.T. se aisló en 9 pacientes con EDA y solo en I con DP. La E.C.E.H. se aisló en seis pacientes con EDA y en cinco con DP (Gráfico 11).
En la identificación de la edad como factor de riesgo de la DP, se postula que la exposición a patógenos entéricos inducida por patrones de comportamiento edad relacionados es un de los hechos más importantes para el desarrollo de la misma(8). En un estudio realizado en Vietnam se encontró que la DP tenia una mayor incidencia en niños por debajo de los seis meses de edad; en Lima y en la India se encontraron idénticos resultados en estudios realizados a nivel comunitario. Sin embargo en el noreste de Brasil el pico mayor de incidencia para DP fue en niños en su segundo año de vida y el riesgo para desarrollar DP no estaba relacionado con la edad para niños menores de tres años(9,10). En nuestro trabajo los resultados obtenidos son similares a los de Brasil; el tamaño de nuestra muestra pudo haber influenciado en este resultado. Los resultados de nuestro estudio demuestran que la malnutrición aumenta significativamente el riesgo para la prolongación de la diarrea. En este aspecto no podemos distinguir entre causa y efecto ya que episodios diarreicos de larga duración tienen un efecto adverso sobre el estado nutricional de los pacientes, pudiendo desarrollar como consecuencia una desnutrición en cualquiera de sus formas clínicas. Hay quienes consideran que el estado nutricional es más importante para la prolongación de la diarrea que la naturaleza de los patógenos aislados durante la misma. Todo esto conlleva a un riesgo mayor de muerte. En niños desnutridos la recuperación del episodio diarreico puede llevar al doble de tiempo que en aquellos con buen estado nutricional(11). Una posible explicación para estos hechos es que en el curso de la desnutrición la recuperación del daño en la mucosa intestinal se enlentece después de una infección. La demora en la recuperación de la mucosa con daño en sus enterocitos y anormalidades funcionales bien por invasión tisular o por efectos de toxinas bacterianas puede dar por resultado una prolongación de la diarrea. Otra posible explicación es la malabsorción de lactosa. Se ha demostrado que en niños con bajo peso para la talla, tienen más frecuencia de malabsorción de lactosa que niños bien nutridos de la misma edad(12). Otros mecanismos por el cual un estado nutricional deteriorado puede conducir a una persistencia de la diarrea incluye anormalidades inmunológicas sistémicas, defectos en la inmunidad mediada por células, disminución en la población de células productoras de IgA y sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado. La deficiencia de hierro concomitante con la malnutrición reduce la resistencia a las infecciones porque disminuye la inmunidad mediada por células. En el presente estudio así como en otros. este hecho tiene implicaciones para los programas de salud pública para el control de enfermedades diarreicas y la reducción de la mortalidad infantil(9,13). Los esfuerzos para mejorar el estado nutricional contribuyen a limitar la duración de la diarrea y sus consecuencias adversas. Hay reportes en la literatura que plantean que las diferencias más importantes en relación a morbilidad se encuentran cuando la lactancia materna exclusiva se compara con la alimentación por biberón. Un estudio en la India ha demostrado que la incidencia de DP aumenta un mes posterior a la introducción de la leche animal. Si esto es debido a una disminución de los factores protectores de la leche materna, contaminación por bacterias patógenas de la leche animal, daño intestinal por proteínas lácteas o por otros mecanismos, no se conoce(1). La importancia de la alimentación al pecho en la prevención de las enfermedades diarreicas ha sido demostrada en varios estudios que plantean que la protección es mayor en niños con alimentación al pecho exclusiva. Investigaciones recientes informan que la introducción de fluidos alimentarios como agua o te se asocia con un incremento significativo en el riesgo de enfermedades diarreicas y de muerte por esta causa(14). La respuesta a la pregunta de como protege la leche materna al niño es universalmente explicada por el hecho de que contiene componentes inmunológicos que neutralizan patógenos entóricos y no entéricos que existen inclusive en un medio ambiente higiénico. Se ha descrito una circulación entero-mamaria por la cual las células productoras de anticuerpos del intestino materno migran hacia la mama y por esta vía anticuerpos secretorios comunes en el medio materno infantil son producidos y transmitidos al niño de forma masiva a través de la secreción láctea. Hay evidencias indirectas de que la lactancia materna incrementa el número de bífido bacteria en las heces fecales dando por resultado que el medio intraluminal del intestino proteja de las infecciones, especialmente en el control de algunos patógenos como Escherichia coli y Salmonella(15). Se ha demostrado la efectividad de la lactancia materna en el tratamiento de la DP en niños severamente malnutridos, pensándose que la reducción en el tiempo de la DP está dado no solo por sus propiedades inmunológicas sino también por la presencia en la leche materna de un factor de crecimiento que coadyuva la reparación de la mucosa intestinal dañada. Se plantea que el efecto negativo, de la diarrea sobre el balance energético por la malabsorción, la pérdida entérica de nutrientes y el proceso catabólico difiere si la fuente de nutriente es la leche de pecho o la alimentación complementaria. Cuando los lactantes reciben un gran por ciento de su energía de la leche materna, como es en el caso de niños que están en transición de lactancia materna a una mixta, el impacto de la diarrea sobre el balance energético es pequeño(16). Es de capital importancia promover intervenciones dirigidas para estimular la lactancia materna por lo que esta significa en cuanto a aumentar la resistencia del niño a la enfermedad diarréica o a la reducción en la transmisión de patógenos. La asociación encontrada entre el desarrollo de DP y los antecedentes previos de diarrea aguda y persistente probablemente está en relación a que los episodios previos pueden alterar el recambio celular, "turno over", a nivel de la mucosa intestinal y facilitar la absorción de proteínas intactas por la mucosa dañada conduciendo a una sensibilización del huésped a las proteínas dietéticas. Un episodio previo también puede influenciar la aparición de DP al interferir con la competencia inmune. La asociación observada entre episodios previos recientes de diarrea y DP puede ser el reflejo de una mayor incidencia de diarrea en niños con DP. Los ataques repetidos de episodios diarreicos conducen a malnutrición y en consecuencia un aumento a la susceptibilidad a las infecciones. Este circulo vicioso afecta negativamente la calidad de vida del niño(17). La malnutrición y el retardo en el desarrollo son la herencia de aquellos que sobreviven a episodios repetidos de diarrea(18). La historia de administración de antibióticos durante la fase aguda de la enfermedad es la de la mayoría de los niños que son atendidos en hospitales por DP sobre todo en países del tercer mundo. El uso de antibióticos puede inducir a la proliferación de cepas resistentes de enterobacterias y conducir a diarrea prolongada(19). Hasta donde sabemos. no se ha demostrado una relación entre el uso temprano de antibióticos y el riesgo de que un episodio agudo de diarrea se transforme en persistente. Sólo un estudio en Guatemala sugirió que los tratamientos con drogas antiparasitarias y más frecuentemente el metronidazol se asociaba con un incremento del doble del riesgo para desarrollar DP(2,6). Nuestro trabajo refleja también que el uso previo de medicamentos del tipo de los antiparasitarios y otros fármacos se asocia con el desarrollo de DP. Evidenciándose un riesgo aún mayor que lo reportado en Guatemala, lo que obliga a incrementar los esfuerzos en la promoción del uso racional de drogas para la diarrea en niños. Los enteropatógenos producen un espectro de la enfermedad que varia desde la excreción fecal asintomática, diarrea aguda acuosa, disenteria y DP. Sin embargo existe una proporción de casos en los cuales la enfermedad entérica no tiene un patógeno identificado. Las causas de no identificación pueden deberse a varias posibilidades, por ejemplo que el agente etiológico se excrete en forma variable o está presente en poca cantidad en heces fecales. Alternativamente especímenes que se recolecciones tardíamente en el curso de una infección pueden no alejar el agente infeccioso inicial. En Bangladesh se identificaron enteropatógenos en la mitad de la población infantil menor de dos años en una comunidad rural(20,21). El mayor aislamiento de enteropatógenos en el grupo de pacientes con DP pudiera ser atribuida a la acción negativa continuada sobre la anatomía y fisiología de la mucosa. La patogénesis para el establecimiento de la diarrea crónica con malnutrición debe ser dilucidada en el contexto de factores dietéticos, inmunológicos y ambientales. Uno de los mecanismos postulados para el desarrollo de la DP es la ya mencionada infección persistente(22). Nuestro estudio demuestra que hay un riesgo mayor para el desarrollo de DP en pacientes en los que se aísla más de un patógeno (infección mixta). Nuestros resultados concuerdan con otros estudios en los que se demuestra que en los niños con DP ocurre un aumento en la frecuencia de aislamiento de múltiples microorganismos en el cultivo de las heces fecales, lo que sugiere bien que esos niños son más susceptibles a las infecciones o que las infecciones mixtas más frecuentemente conduzcan a la DP. Lanata por su parte no encuentra un aumento de las infecciones mixtas en pacientes con DP(22). El curso clínico irregular observado en pacientes con DP pudiera ser explicado por una serie de infecciones con diferentes enteropatógenos, cada uno de ellos con un mecanismo fisiopatológico distinto y un curso clínico propio. Nuestros resultados coinciden con Cruz en Guatemala quien plantea que la prolongación de un episodio diarréico esta asociado con el número, de patógenos infectantes que se detectan en la fase aguda del episodio diarreico(23). La mayoría de los enteropatógenos que se aíslan en la diarrea aguda también los son en la DP. En el presente trabajo se describe como primera causa de DP a la Salmonella. Este resultado coincide con los de Valdós-Dapena(24). Este microorganismo se considera como uno de los agentes bacterianos más importantes causantes de diarrea en niños pequeños en los Estados Unidos(25), siendo su incidencia mayor en lactantes menores de 6 meses(26). En un trabajo realizado por Penny y col. donde se compara la presencia de los patógenos identificados en heces de pacientes con EDA y DP se encontró a la Salmonella como agente responsable en el 9,5% de los casos estudiados con DP(27). La Escherichia coli enteropatogénica (E.C.E.P.), que en nuestra serie ocupa el segundo lugar entre los patógenos aislados en la DP que en EDA(2). La presencia de E.C.E.P. en diarrea con evolución prolongada puede estar relacionada con la alta capacidad de adherencia de este microorganismo y las lesiones ultraestructurales que causa a nivel del enterocito(20). La Escherichia coli enterohemoryógica (E.C.E.P.), recientemente reconocida como causa importante de diarrea incidió en ambos grupos estudiados. Su patogenía se relaciona con una citotoxina que puede ser la Verotoxina 1, Verotoxina 2 o ambas. Estas cepas tienen la propiedad de adherencia y borramiento del borde en cepillo en la mayoría de los casos, asociada a la presencia de un plásmido que portan estas cepas. Se ha encontrado una frecuente asociación entre ésta y la Salmonella(28). El cryptosporidium se ha postulado, como agente etiológico particular de la DP por presentar una alta frecuencia de aislamiento en DP comparada con episodios agudos; sin embargo en nuestra serie no se comportó de esta forma. Aunque alguna vez fue considerada como, una infección oportunista actualmente se estima que ocurre en individuos inmunocompetentes. En Australia, con la Salmonella y el Campylobacter se le considera como la causa más importante de diarrea(29,30). La Shigella ha sido planteada por algunos autores como agente relevante en la diarrea prolongada que usualmente se caracteriza por la presencia de sangre en las deposiciones y fiebre(13,21). En nuestra serie sólo se reporta un paciente en el grupo con DP y dos en el de EDA. El Campylobacter es un importante patógeno que afecta fundamentalmente a los niños. Datos actuales sugieren que causa una infección invasiva, produce enterotoxinas y en ocasiones diarrea con sangre(30). En cuanto a la Giardia Lamblia no se comportó como un patógeno relevante. Se considera que su presencia en episodios de DP probablemente refleje una disminución en la capacidad del huésped de eliminar la infección por mecanismos inmunológicos(2,31). Otros enteropatógenos estudiados presentan una baja incidencia. Confiamos que la identificación en nuestro estudio de estos factores de riesgo permita a través de acciones de salud una reducción en la mortalidad por diarrea. El hecho de que la mitad de las muertes asociaclas a diarrea suceden en niños con DP hacen que esta línea se priorice en cuanto a futuras investigaciones. Se identificaron por orden de importancia y de acuerdo a los valores de OR los siguientes factores de riesgo para la DP: episodios previos de DP, estado nutricional inferior al tercer percentil, tiempo de lactancia materna menor de un mes, uso previo de metroniclazol más otros antibióticos, infecciones mixtas, episodios previos de EDA y aislamiento de enteropatógenos (Gráfico 12).
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