EN BUSCA DE UN DIAGNÓSTICO TEMPRANO PARA ARTRITIS REUMATOIDE

Alfaro José.

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica, crónica, que produce una significativa morbilidad y mortalidad. Se calcula que la prevalencia es de alrededor del 0.5 al 1% de la población. Esta entidad fue descrita por primera vez en 1800 por Augustin Jacob Landré-Beauvais en 9 pacientes de las cuales 8 fueron mujeres, a la que denominó como "gota asténica primaria" para diferenciarla de la "gota regular" descrita por Hipócrates¹, pero en el 2002 el Dr. Frank Wollheim reportó en el 29^no Congreso Escandinávico de Reumatologia que la primera descripción de casos de AR fue realizada en Islandia por el Dr. Jon Petursson en 1782 2. En 1858 Garrod acuñó el término que se usa hasta la actualidad. Es recién en 1909 que Nichols y Richardson³ diferencian la artritis degenerativa (osteoartritis) de la proliferativa (artritis reumatoide) y hacia fines de la primera mitad del siglo pasado se diferencia la AR de las espondiloartropatías seronegativas (EASN). Erik Waaler en 1937 descubrió lo que se llamaría en adelante el Factor Reumatoide (FR). En 1948 Rose y Ragan popularizaron el uso del FR como método de ayuda diagnóstica para AR, pero como sabemos esta no es específica para la enfermedad³⁹.

La AR es una de las enfermedades más discapacitantes. Se considera que a los 10 años de iniciada la enfermedad menos de un 50% de los pacientes continúa trabajando, y la enfermedad condiciona una disminución de los ingresos económicos familiares de al menos el 50%⁴. El impacto en costos, tanto para el sistema de salud como para el paciente es sustancial5; en USA el año 1994 el costo para el sistema de salud fue de 1470 millones de dólares⁶. Las personas con AR condicionan un costo de tres veces más en cuidados médicos, dos veces más hospitalizaciones y cuatro veces más consultas médicas que la población sin artritis⁷.

Se ha demostrado además en diversos estudios que la intervención terapéutica temprana, aún con los agentes modificadores de enfermedad (DARAL) considerados de menor eficacia, como el auranofin y la hidroxicloroquina, reducen la actividad y progresión de la enfermedad, y aún más importante, el retraso en el inicio de la terapia con DARAL de sólo algunos meses condiciona un mayor daño radiológico y discapacidad^15-20. Se ha observado que la mortalidad ha disminuido con la instauración de terapia en forma temprana⁴⁷.

Debido a estos aspectos el diagnóstico temprano de la enfermedad es de gran importancia para conseguir el mayor beneficio terapéutico. El diagnóstico en la enfermedad establecida es sencillo para el médico especialista e incluso para el no especialista, sin embargo, en los estadios iniciales de la enfermedad el diagnóstico puede ser muy difícil, sobre todo en los tres primeros meses de enfermedad, ya que no existe una caracteristica clínica patognomónica, ya que diversas patologias pueden simular a la AR (artritis viral, EASN, enfermedades difusas del tejido conectivo, artritis por microcristales, etc), los pacientes buscan consulta médica en forma tardía (principalmente aquellos pacientes con forma de inicio insidioso) e incluso en fases tempranas de enfermedad los reactantes de fase aguda pueden ser normales hasta en un 60% y el FR positivo hasta en un 40%^32,41. Debemos de considerar también que la AR es una enfermedad heterogénea, con diversos patrones de presentación, diferente curso (progresión), diferente respuesta a la terapia, y patrones de remisión difíciles de predecir. Se ha planteado dividir a la AR en tres subtipos: Tipo 1 (autolimitada, con FRen menos del 5%),tipo II (levemente progresiva, FR del 60-90%, buena respuesta a terapia) y tipo III (progresiva, FR del 60-90%, con pr ogresión de enfermedad a pesar del tratamiento)⁸. En cuanto al curso de la enfermedad, el 55-65% de los casos es insidioso (de semanas a meses), el 20-37% es intermedio (días a semanas) y del 8-15% agudo (en pocos dias). El porcentaje de remisión en los diversos estudios varían de acuerdo a la localización del estudio (hospital, comunidad) y tiempo de enfermedad. En el estudio de NorfoIk Artritis Register (NOAR) basado en pacientes vistos por médicos generales y referidos a especialistas, se encontró una remisión del 32% de pacientes con poliartritis inflamatoria y del 18% de pacientes con AR definida al final del estudio9; Wolfe y colaboradores encontraron una remisión del 53.9% de pacientes con poliartritis indiferenciada en aquellos con enfermedad menor de dos años. La dificultad para un diagnóstico temprano es evidente, como lo es también la predicción de la remisión de los mismos¹¹.

Los criterios de clasificación para AR del Colegio Americano de Reumatología (ACR) de 1987¹² han sido y son utilizados no sólo para uniformizar criterios en la inclusión de pacientes para estudios clínicos, sino también como herramienta de diagnóstico. Sin embargo, el promedio del tiempo de enfermedad de los pacientes fue de 7.7 años. La sensibilidad en ese grupo de pacientes fue del 91.2% y la especificidad del 89.3%. Sin embargo, al aplicar dichos criterios en una población con enfermedad temprana (4.9 meses de enfermedad como promedio) la sensibilidad fue de sólo el 62% y la especificidad del 50%.¹³ Por lo tanto, estos criterios no son de utilidad para un diagnóstico temprano²².

Se ha usado diversos aspectos clínico?radiológicos para definir a una AR como temprana; una de ellas basada en el hecho que la presencia de erosiones se presenta dentro de los primeros dos años de enfermedad, la definen como enfermedad poliarticular crónica menor de dos o tres años de duración. Sin embargo, un grupo sustancial de pacientes presentan erosiones articulares hacia el año de enfermedad, por lo que los ensayos terapéuticos evalúa cada vez más a pacientes con menos de un año de enfermedad^16,17. Se ha usado también el término "artritis reumatoide muy temprana" a aquellos con una duración de enfermedad menor de 3 meses. Como lo establece Marteen Boers, no existe una buena definición de AR temprana hasta la actualidad21. Dadas las dificultades para una definición adecuada o para la aplicación de criterios de clasificación, podría ser más útil determinar el pronóstico de una artritis temprana²². La evaluación de un paciente con artritis temprana, para efectos de determinar si presenta o no AR se puede basar en criterios clínicos, marcadores biológicos o por imágenes.

Debido a que las manifestaciones clínicas características de la AR suelen presentarse conforme transcurre el tiempo, la mejor variable para predecir si una artritis será persistente o no es el tiempo de enfermedad. Se considera que los síntomas que duren más de 12 semanas, compromiso de articulaciones metacarpofalángicas, interfalángicas proximales, muñecas, grandes articulaciones y el sexo femenino son factores que pueden predecir persistencia de enfermedad⁴¹. El estudio de Visser y cols en 2002, evalúa diversas variables para predecir si una artritis evolucionaba a a) una forma autolimitada, b) persistente y no erosiva o c) persistente erosiva, en pacientes con menos de 2 años de enfermedad (promedio = 2.7 meses) y por lo menos con una articulación inflamada. Las variables con mayor poder para diferenciar una artritis autolimitada de una persistente fueron la duración de síntomas (OR 2.49 si > 6 semanas, OR 5.49 si > 6 meses) y el anticuerpo contra el péptido citrulinado cíclico (anti?CCP, OR 4.58); y las que diferenciaban mejor una artritis erosiva de una no erosiva fueron nuevamente el anti-CCP (OR = 4.58) y la compresión bilateral de las metatarsofalángicas ("squeeze test", OR = 3.78). En el caso de la predicción de erosiones, el tiempo de enfermedad tenía un valor limitado (OR 1.44 si > 6 meses).¹⁴. Se ha demostrado que la aparición de erosiones se presenta de forma más temprana y más frecuente en los pies en comparación con las manos, por lo que, de acuerdo al estudio de Visser, debemos evaluar siempre los pies a un paciente con sospecha de AR. Se ha considerado también el uso de precinisona a dosis bajas de como medio diagnóstico en artritis temprana; aquellos que no respondan al mismo podrian corresponder a una artritis persistente⁴¹, sin embargo este concepto está en debate⁴⁴.

Ya que la confirmación del diagnóstico de AR en un paciente con poliartritis inflamatoria temprana puede retardarse, ya sea porque el paciente llegó a la consulta en forma tardía, sobretodo los de inicio insidioso, o porque la presentación es atípica (inicio mono u oligoarticular, asimétrico, etc), y ya que la ventana terapéutica es critica para prevenir o retardar el daño articuláry la discapacidad, se han buscado diversos marcadores biológicos con la esperanza de encontrar una prueba más útil que el FR para el diagnóstico precoz, ya que estudios en clínicas de artritis temprana muestran una frecuencia tan baja como el 31% de pacientes FR positivos⁹. La mayor parte de los marcadores bioquímicos que evalúan membrana sinovial, cartílago articular o hueso, tales como el ácido hialurónico, MMP-3, COMP, epítope 846, desoxipiridinolina, entre otros, no han sido de utilidad para diagnóstico de AR temprana, sin embargo pueden ser útiles para predecir daño radiológico, aunque en la mayoría de casos no superan a la VSG ni PCR^23,24. Un estudio preliminar sobre YKL-40 sérico (glicoproteína 39 de cartílago humano), sugiere que en pacientes con poliartritis de inicio reciente, los que cumplian criteriosACR-1987 paraARtenian niveles más elevados que aquellos que no desarrollaron AR²⁵, por lo que este marcador podría ser útil para diferenciar AR en forma temprana de una poliartritis indiferenciada.

En un estudio posterior en ARtemprana (menos de 2 años), aquellos pacientes que tenían una puntuación de Larsen 0 con PCR negativa, los niveles elevados de YKL-40 predecian daño radiológico a los 3 años²⁶. Se debe tener en cuenta que este marcador no es especifico de cartílago, ya que también se ha encontrado elevado en pacientes que desarrollan cirrosis²⁷. Otros marcadores potencialmente útiles para la evaluación de pacientes con AR temprana, en cuanto a progresión radiológica, son la MMP3 (metaloprotei nasa de matriz) sérica28-30, y los telopéptidos C terminal de los colágenos I y II (CTX-I y CTX-II), principalmente en aquellos que no presentan erosiones al momento del diagnóstico de AR³¹.

Existe una serie de autoanticuerpos que se han evaluado en pacientes con AR, entre los que se encuentra el factor reumatoide (FR), anti RA³³ , anti Sa, factor antiperinuclear (APF), anticuerpos antiqueratina (AKA), antifilagrina, y más recientemente los anticuerpos contra péptidos anticíclicos citrulinados (anti-CCp)^32,48. El APF fue descrito en 1964, y el AKA en 1979; y se ha determinado que el antígeno que reconoce el AFP y AKA es la filagrina citrulinada³⁴ . La citrulina es un aminoácido que se produce por la transformación de la arginina a través de una deiminasa³⁶. Estas pruebas son más específicas, pero menos sensibles que el FR como método de diagnóstico^33,3,39. El uso simultáneo de estos puede ser útil en pacientes evaluados en una clínica de artritis temprana, pudiendo tener una especificidad del 90-94% y una sensibilidad del 51-56% en ese grupo de pacientes^36,37. Sin embargo no se popularizaron debido a las dificultades en su procesamiento (inmunofluorescencia indirecta), además que es necesario conseguir como sustrato epitelio bucal de seres humanos, situación de por sí complicada. En el 2001 se consiguió desarrollar una prueba menos costosa, más sencilla y reproducible, como es el ELISA para anti-CCP38 . En un estudio de pacientes con diagnóstico definido de AR, menores de 2 años de enfermedad, se encontró que el 80% de aquellos que tenían progresión radiológica presentaban FR y/o anti-CCP positivo (OR 4.7), pero un porcentaje significativo de aquellos que no progresaron (50%) también presentaron los mismos marcadore. Recientemente se ha descrito a los anticuerpos antienolasa en pacientes con artritis temprana, como método de diagnóstico temprano, e inclusive para determinar progresión de enfermedad⁴⁰.

En cuanto al estudio por imágenes, se ha mostrado en diversas publicaciones que la resonancia magnética nuclear (RMN) es útil para demostrar, de manera más temprana que la radiografia convencional, e incluso que el mismo examen fisico, cambios articulares caracteristicos de la enfermedad. La evaluación radiológica a los dos años muestra que hasta un 48-90% de pacientes desarrollan erosiones41,45, pero en pacientes con enfermedad reciente (menos de 6 meses de enfermedad) la evaluación radiológica evidencia erosiones en un 13-15% de pacientes; la RMN lo hizo en un 45% de los mismos^42,43. Uno de los hallazgos por RMN que precede a las erosiones es el edema óseo, por lo que su detección en pacientes con enfermedad temprana podría sugerir el inicio de una terapia más agresiva para estos pacientes. Se ha determinado también que aquellos pacientes con un control aparente de su enfermedad presentan sinovitis por RMN en áreas no detectadas clínicamente. Sin embargo, el hecho que es un procedimiento costoso y todavía no estandarizado, no permite actualmente que su uso sea difundido y tampoco permite tomar decisiones fehacientes acerca de la terapia, pero tiene definitivamente un grar potencial. Estudios en AR temprana muestran que la RMN incrementa el diagnóstico hasta en un 23% de casos, si Io comparamos con los criterios de ACR 1987⁴³. El ultrasonido (US) ha mostrado eficacia en detectar en forma temprana sinovitis y puede también detectar erosiones en forma más temprana que la radiografía convencional pero es menos eficaz que la RMN. Existe un potencia uso de estos métodos de estudio para evaluar respuesta a tratamientos⁴⁶.

Visser y colaboradores han planteado un grupo de siete variables que puede ser aplicada para definir si una artritis temprana va a ser persistente o autolimitada, erosiva o no, a saber: duración de síntomas por lo menos de 12 semanas, rigidez matutina > 1 hora, artritis en > 3 grupos articulares, compresión bilateral de las metatarsofalángicas FR IgM > 5 UI, anti-CCP > 92 UI y erosiones en las radiografías de manos o pies, las cuales tienen una puntuación determinada (0-13 para persistencia, 0-9 pan erosiones). Una puntuación de 9 da un 92% de posibilidae de persistencia y una de 13 da una probabilidad del 99%¹⁴. Este es un primer esfuerzo por definir en forma tempram una AR, pero necesita validación de la misma.

Las clínicas de artritis temprana empezaron a funcionar a inicios de los años ochenta del siglo pasado en Europa, y constituyeron un avance importante en el reconocimiento de la AR como problema de salud, además permitieron un mejor conocimiento del curso de la enfermedad, y nos han enseñado que los tratamientos instaurados en forma temprana modifican el curso de la enfermedad. Emery y colaboradores proponen que aquellos pacientes que sean evaluados por médicos generales y que presenten por lo menos una de las siguientes características: tres o más articulaciones tumefactas, dolor a la compresión bilateral de metacarpofalángicas o metatarsofalángicas o rigidez arlicular mayor o igual a 30 minutos, sean derivados a un reumatólogo⁴⁴. Una meta que debemos trazarnos como Sociedad Científica es llegar al médico no especialista y sensibilizarlo para que todo paciente con sospecha diagnóstica de AR sea referido sin pérdida de tiempo.

En conclusión, los principales avances en el diagnóstico de AR temprana se han dado en el área imágenes (RMN, US) y autoanticuerpos (anti-CCP). La evaluación clínica sigue teniendo un rol significativo en el diagnóstico, destacándose en este punto que el médico reumatólogo tiene mayores posibilidades de llegara un diagnóstico más certero que un médico no especialista.

Bibliografía

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