COMPLICACIONES UROLÓGICAS DEL TRATAMIENTO CON CICLOFOSFAMIDA ENDOVENOSA EN PACIENTES CON ENEFRMEDADES DIFUSAS DEL TEJIDO CONECTIVO

Del Aguila García RM¹ , Segami Salazar I¹, Velarde Ponce LA³.

INTRODUCCIÓN

La ciclofosfamida es un citotóxico perteneciente al grupo de los agentes alquilantes que se usa por vía oral y endovenosa en el tratamiento de enfermedades neoplásicas y no neoplásicas. Díaz y col. reportaron por primera vez en 1951 el uso de mostazas nitrogenadas en el tratamiento de artritis reumatoide refractaria a tratamiento. Posteriormente, la ciclofosfamida y el clorambucil fueron los principales agentes alquilantes usados en el tratamiento de enfermedades reumáticas como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, vasculitis y otras.¹

En los últimos años se han publicado estudios que proponen normas para la administración de citotóxicos en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico (LES). En estudios controlados de pacientes con nefritis lúpica proliferativa difusa, la infusión mensual de ciclofosfamida endovenosa ha demostrado que retarda el deterioro progresivo del riñón, previniendo la perdida de la función renal y reduciendo el riesgo de insuficiencia renal crónica terminal³. Igualmente, los estudios publicados refieren eficacia en el control de otras manifestaciones del LES como las hematológicas, las neuropsiquiátricas y las vasculares⁴. Los resultados en artritis reumatoide son discutibles, por lo que se usan excepcionalmente. Dentro de las vasculitis sistémicas, se ha conseguido remisiones prolongadas en la Granulomatosis de Wegener, enfermedad uniformemente fatal antes de las intervenciones terapéuticas con ciclofosfamida.

Si bien estas sustancias son eficaces en el tratamiento de muchas enfermedades reumáticas, los efectos secundarios que producen limitan su uso. Dentro de los efectos adversos reportados que ocurren sólo con ciclofosfamida, tenemos los problemas urológicos que incluyen: cistitis hemorrágica, cistitis crónicas y el carcinoma de vejiga. Sin embargo, no se ha definido bien la relación entre la dosis total de ciclofosfamida, el desarrollo de cistitis y la ocurrencia de cáncer de vejiga.^5,6,7.

Hay evidencia suficiente de la carcinogenicidad de la ciclofosfamida en animales de experimentación y en humanos. Estudios epidemiológicos comparando personas tratadas con ciclofosfamida por diversas enfermedades versus controles con enfermedades similares, han mostrado un exceso de neoplasias, especialmente de cáncer de vejiga y leucemia en los grupos tratados.

En nuestro medio se ha utilizado ciclofosfamida endovenosa intermitente en el tratamiento de nefropatía lúpica, vasculitis sistémicas o artritis reumatoide de refractarias a otros tratamientos. Sin embargo, no existen publicaciones de complicaciones urológicas en estos pacientes. Debido a la experiencia de más de una década con este tipo de tratamiento en el HNERM, y por las implicancias posibles de desarrollo de efectos secundarios serios a largo plazo, (con gran costo social y económico), se llevó a cabo el presente estudio.


MATERIAL Y MÉTODOS

Pacientes:

De Enero de 1986 a Diciembre de 1996, fueron tratados 162 pacientes con diversas enfermedades difusas del tejido conectivo (tabla 1) con ciclofosfamida endovenosa intermitente ("pulsos") en el Servicio de Reumatología del Hospital Nacional "Edgardo Rebagliati Martins" de EsSalud. Se ubicaron a 70 pacientes que acudían a control al Servicio o continuaban recibiendo tratamiento con ciclofosfamida. De éstos, 41 pacientes (36 mujeres y 5 varones) completaron el estudio. Cuatro pacientes habían iniciado tratamiento en otro servicio o centro hospitalario y fueron referidos al HNERM para continuar su tratamiento. La edad promedio fue de 43 años (rango: 17 a 71 con DS: 12.61). El periodo de seguimiento (desde la fecha de aplicación de la primera dosis de ciclofosfamida endovenosa hasta antes de la cistoscopia), varió de 2 a 129 meses.

Protocolo de tratamiento:

Todas las pacientes lúpicas recibieron tratamiento con pulsos endovenosos de ciclofosfamida a dosis de 0.5g a 1g/m2 de superficie corporal, en esquema mensual por seis meses, y luego trimestral hasta completar dos años de tratamiento si no había exacerbación del cuadro 8. Quedaba a criterio del médico tratante continuar o no el tratamiento y la frecuencia de administración. En los casos de vasculitis sistémica (mononeuritis multiplex, Granulomatosis de Wegener), deterioro rápido de la función renal o compromiso severo del sistema nervioso central, se utilizó un esquema de aplicación cada dos semanas inicialmente con un máximo de cinco aplicaciones y luego mensual según criterio del médico tratante, precedisos de pulsos de metilprednisolona a dosis de 250 a 500mg/día por uno a tres días. Todos los pacientes recibieron concomitantemente prednisona a dosis que varió entre 0.5mg a 2 mg/Kg/día y que fue reducida paulatinamente a dosis de mantenimiento.

Seguimiento:

A los pacientes que ingresaron al estudio se les informó de los riesgos de toxicidad urinaria del medicamento. A todos ellos se les realizó examen de orina completo, examen citológico de orina, cistoscopía y examen citológico de lavado vesical como parte del protocolo de investigación aprobado por el Comité Asesor del Servicio de Reumatología del HNERM. Todos los pacientes manifestaron su consentimiento informado.

Definición de términos:

Hematuria previa al tratamiento: presencia de más de 8 hematíes por campo en el sedimento urinario antes del inicio del tratamiento con ciclofosfamida.

Hematuria macroscópica: presencia de sangre en la orina emitida durante o después de recibido el tratamiento.

Cistitis hemorrágica: hematuria microscópica asociada a micción dolorosa e irritativa (polaquiuria, disuria, ardor, urgencia, incontinencia y nocturia)9 y/o cambios cistoscópicos características en vejiga. Estos cambios incluyen: Áreas de neovascularización en retazo y telangiectasias, pequeñas áreas de hemorragia sobre o debajo del epitelio vesical, necrosis focal, fibrosis de pared vesical, áreas semejantes a tumores hiperplásicos y capacidad vesical reducida. 7,9,10

Discariosis: cambios en la morfología del núcleo celular que se producen bajo diversas circunstancias entre las que se incluyen infecciones y productos de excreción de fármacos metabolizados.

Metaplasia escamosa: La metaplasia es un cambio reversible en el cual una célula adulta (epitelial o mesenquimal) es sustituida por otra de tipo diferente. La metaplasia escamosa es una reacción común a las inflamaciones crónicas de larga duración 11.

Cistoscopía: Se realizó cistoscopía a todos los pacientes que ingresaron al estudio para evaluar el epitelio vesical. El procedimiento se realizó en el Servicio de Urología del HNERM por un médico urólogo. Se tomo biopsia al azar sólo cuando el examen citológico de lavado vesical sugirió malignidad.

Análisis Estadístico:

Los datos fueron almacenados en una base de datos creada en el programa SPSS. Se realizaron cálculos de frecuencias y porcentajes para datos descriptivos.


RESULTADOS

Hematuria:

22 pacientes tuvieron hematuria previa al tratamiento. Siete pacientes presentaron hematuria macroscópica (17.1 %), cinco pacientes tuvieron un episodio, una dos episodios y otra paciente tres episodios. En dos pacientes los episodios de macrohematuria se presentaron en las primeras aplicaciones, mientras que en los otros cinco ocurrió en las últimas aplicaciones (tabla 3).

Cistitis hemorrágica:

Tres pacientes de sexo femenino desarrollaron cistitis hemorrágica (7.3%). La primera paciente a dosis acumulada de 1.8 gramos, en la tercera aplicación. La segunda paciente a dosis acumulada de 7.95 gramos, en la aplicación numero 11. La tercera paciente la presentó a dosis acumulada de 15.96 gramos, en la 21 aplicación ( tabla 3).

Examen citológico:

Se hicieron exámenes citológicos de orina, de los que 23 fueron negativos, 11 con componente inflamatorio leve, 8 discariosis y uno reportado como células epiteliales con estigmas virales (que se considera secundario al uso de ciclofosfamida).

Se hicieron exámenes citológicos de lavado vesical, de los que 15 fueron negativos, 18 presentaron discariosis en diferentes grados, 4 metaplasia escamosa, 3 componente inflamatorio leve, 1 tuvo células aisladas sugestivas de neoplasia, y 1 atípia celular moderada. (tabla 4)

Hallazgos cistoscópicos:

Se realizó cistoscopía a los 41 pacientes. El hallazgo más frecuente fue el de trigonitis crónica (44.06%), seguido de cistitis crónica (6.78%). En una de las pacientes con cistitis hemorrágica se encontró cistitis crónica en el estudio cistoscópico siete años después. En esta paciente, el examen citológico del lavado vesical mostró atípia celular moderada. A otra paciente que tuvo células sugestivas de neoplasia en el examen citológico, se le realizó biopsia al azar ("randomizada") a través del cistoscopio, cuyo resultado fue negativo para neoplasia (tabla 5).

Uso de ciclofosfamida:

La dosis acumulada promedio fue de 12.395 gramos, con un rango de 2.85 gramos a 39.20 gramos.

La duración del tratamiento fluctuó entre 5 meses a 117 meses con un promedio de 39.7 meses.

El tiempo de seguimiento vario de 2 meses a 129 meses con un promedio de 47.24 meses.

DISCUSIÓN

La ciclofosfamida es altamente efectiva en el tratamiento de enfermedades reumáticas debido a su característica de bloquear la proliferación de las células inmunocompetentes¹².

Es metabolizada predominantemente en el hígado, aunque puede haber algo de metabolismo en el pulmón y riñón. Los metabolitos activos son la aldofosfamida, la mostaza fosforamida y la acroleína. Aproximadamente el 85 a 90% se excreta en la orina como metabolitos activos ¹³. Los efectos tóxicos del tracto urinario están mediados por la acroleína ¹⁴.

La cistitis hemorrágica y la inducción de cáncer de vejiga son complicaciones reconocidas del tratamiento con ciclofosfamida por vía oral en pacientes con Granulomatosis de Wegener, Lupus Eritematoso Sistémico y Artritis Reumatoide ^7,15.

Coggins y colaboradores reportaron la ocurrencia de cistitis hemorrágica por primera vez en 1959. En 1988 Stilwell reportó la ocurrencia de cistitis hemorrágica en tres pacientes el mismo día de aplicada una dosis intravenosa 9. La incidencia de cistitis hemorrágica varía mucho según los autores: de 2 a 40% 16 ó de 5 a 10 % ⁵.

No hay publicaciones acerca de la dosis endovenosa requerida para que ocurra cistitis hemorrágica, sin embargo, Stilwell menciona que se presentó cistitis hemorrágica a dosis significativamente más bajas y a menor duración del tiempo de tratamiento en los pacientes que fueron tratados endovenosamente, comparados con los que fueron tratados por vía oral. Llamamos la atención acerca que los pacientes que recibieron ciclofosfamida por vía endovenosa en el estudio de Stilwell, recibieron mayores dosis por mes (más de dos gramos) que los pacientes de este estudio (menos de un gramo). En el presente estudio, ocurrió cistitis hemorrágica en 3 pacientes (7.3%) con una dosis acumulada promedio de 1.8 g, 7.95 g. y 15.96 g. de ciclofosfamida, y un tiempo de tratamiento que varió entre 3 meses a 32 meses.

El cáncer invasivo de vejiga es otra complicación seria asociada con el tratamiento de ciclofosfamida ^7,10,13,17. Se desconoce la incidencia real. La mayoría de casos se han reportado después del tratamiento con ciclofosfamida a largo plazo para enfermedades malignas y no malignas y desde 9 meses a 10.5 años después de concluir el uso de ciclofosfamida. Hasta 1996 la incidencia de cistitis inducida por ciclofosfamida y su relación con el desarrollo de cáncer de vejiga no ha sido definida⁷. Diferentes investigadores reportan un riesgo cle 9 a 45 veces para desarrollo de cáncer de vejiga en pacientes tratados con ciclofosfamida.

Según Levine, la incidencia de carcinoma de vejiga asociada a historia de cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida, es de 7 a 14%, pero la ausencia de cistitis hemorrágica no excluye la posibilidad de desarrollo de carcinoma. Parece que una dosis total de 25 a 300 gramos de ciclofosfamida es el factor más importante asociado con el desarrollo de cáncer de vejiga.

En un estudio de seguimiento a 10 años de pacientes con Artritis Reumatoide tratados con ciclofosfamida oral, Radis encontró que el riesgo relativo de cáncer para aquellos tratados con ciclofosfamida oral fue de 1.5. En una de las pacientes, el cáncer de vejiga se desarrolló 17 años después de haber descontinuado el tratamiento. El mismo autor menciona que aún se desconoce si el tratamiento con ciclofosfamida endovenosa intermitente mensual producirá los mismos efectos a largo plazo.

Talar-William, en su serie de 145 pacientes con Granulomatosis de Wegener tratados con ciclofosfamicla oral, reportó el desarrollo de carcinoma de vejiga a células transicionales en el 5% (7 pacientes). El tiempo que recibieron el tratamiento y la dosis acumulada a la que desarrollaron el cáncer de vejiga, fue de 46 meses y 113 gramos respectivamente. Los 7 habían tenido uno o más episodios de hematuria micro o microscópica. El periodo de latencia, es decir el tiempo de inicio del tratamiento hasta el diagnóstico de cáncer de vejiga varió entre 7 meses hasta 15.3 años. El tiempo que transcurrió entre la última dosis de ciclofosfamida hasta la fecha de diagnóstico de cáncer de vejiga, varió de 0 a 10 años.

En el presente estudio, no se encontró cáncer de vejiga en ninguno de los pacientes estudiados. Si bien el tiempo de seguimiento es aún corto, es probable que la menor dosis acumulada y la modalidad de aplicación por vía endovenosa intermitente sean factores de menor riesgo. Sin embargo, tres pacientes con diagnóstico de lupus eritematoso sistémico desarrollaron neoplasias en el seguimiento. Un caso de cáncer de cérvix (a dosis acumulada de 20.6 gramos), uno de cáncer de mama ( a dosis acumulada de 5.6 gramos), y uno de cáncer de tiroides (a dosis acumulada de 12.75 gramos). Es difícil relacionar el desarrollo de estas neoplasias al uso cle ciclofosfamida. No está descrito. Es más, se ha especulado sobre la mayor incidencia de neoplasias en pacientes lúpicas.

La utilidad del examen citológico de orina no es reportada por igual por los diferentes investigadores. Algunos lo consideran predictivo de toxicidad vesical 9, pero para otros ha sido de utilidad limitada para monitorizar a pacientes tratados con ciclofosfamida para desarrollo de cáncer de vejiga.

En el presente estudio, la citología tanto de orina como de lavado vesical mostraron cambios, siendo mayores en el lavado vesical. Han sido de utilidad para hacer un seguimiento más estrecho, y realizar biopsia en la paciente que presentó sospecha de células malignas.

Consideramos que los pacientes que reciben tratamiento con ciclofosfamida endovenosa además de recibir una buena hidratación y usar de ser posible uroprotectores como el uromitexon 18,19, deben ser seguidos periódicamente con exámenes de orina para detectar hematuria, estudios de citología en orina (por lo menos anualmente) y, aquellos que han tenido hematuria macroscópica o cistitis hemorrágica requieren evaluación urológica y deben ser seguidos mas estrechamente, aún años después de haber descontinuado el tratamiento.


Referencias

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1. Médico Asistente del Servicio de Especialidades Médicas del Hospital III Iquitos, EsSalud. Calvo de Araujo 927, Iquitos. Tel. 094-232834
2. Médico jefe del Servicio de Reumatología del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins. EsSalud.
3. Médico Asistente del Servicio de Urología del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins. EsSalud.

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