Resumen La resistencia a la insulina tiene una alta prevalencia en la población en general y se presenta asociada con algunas situaciones fisiológicas especiales y entidades nosológicas frecuentes. La presente es una revisión sobre esta alteración, su evaluación diagnóstica y la relación que hay entre la resistencia a la insulina y la diabetes tipo II, la obesidad, la dislipidemia, la hipertensión arterial, y la aterosclerosis sin factores de riesgo cardiovascular conocido. Finalmente se establece a la resistencia a la insulina como un síndrome a través de un concepto unificador. Summary Insuline is highly prevalent in the general population and it is presented associated to some special physiological situations and frequent nosologic entities. The present is a review on this alteration, its diagnostic assesment and the relationship between insulin resistance and diabetes  type II, obesity, dysplidemia, arterial hypertension, and atherosclerosis without know cardiovascular risk factors. Finally it is stated insuline resis tance as a syndrome through an unifying concept.

Definición y métodos de estudio

La resistencia a la insulina se define como la disminución de la respuesta biológico a la actividad de la hormona. Esta alteración se agrega a la lista de entidades endocrinológicas caracterizadas por la aparición de signos metabólicos y clínicos de carencia hormonal (parcial o absoluta) que tiene lugar en presencia de cantidades normales (o aumentadas) de la hormona. A diferencia de la rareza con la cual se encuentra resistencia a otras hormonas (tiroideas, gonadotropinas, etc.), la resistencia a la insulina tiene una alta prevalencia en la población general. Se presenta asociada con algunas situaciones fisiológicas especiales y entidades nosológicas frecuentes (Obesidad, diabetes mellitus tipo II, Hipertensión arterial esencial, Hiperuricemia, Hipertrigliceridemia/bajos niveles de colesterol - HDL, Aterosclerosis sin factor de riesgo identificado).

Los métodos de medición de la sensibilidad a la insulina cambian según la situación en la cual este fenómeno se estudia. La sensibilidad a la insulina se puede estudiar in vitro mediante el uso de líneas celulares o de órganos; aislados y prefundidos. Las células o el órgano son incubados o prefundidos con insulina a concentraciones predeterminadas y alguna(s) de las acciones de la insulina (el transporte de glucosa, la incorporación de potasio, etc.) se cuantifica (n). Así al utilizar concentraciones crecientes de insulina, se generan curvas de dosis respuesta de las que se pueden extraer ciertos criterios de sensibilidad.

Es del dominio público que la insulina afecta profundamente diversos pasos del metabolismo de lípidos, de proteínas, de carbohidratos y de ácidos nucleicos, amén de influenciar el recambio iónico y de ácidos nucleicos. Para ejercer sus acciones, la insulina se une a un receptor de membrana, y la región interna de este último es fosforilada. Posteriormente, se generan diversas señales intracelulares, posiblemente una para cada acción insulínica. Evidentemente, un bloqueo a nivel de receptores genera un síndrome metabólico complejo, posiblemente alterando diversos pasos metabólicos y afectando el metabolismo de varios sustratos.

Sin embargo, en muchos casos de resistencia a la insulina, que se observa en la práctica clínica, el problema de la reducción de la sensibilidad no se encuentra predominantemente a nivel de los receptores, casi invariablemente es sólo un sustrato (la glucosa) y sólo una vía (la no oxidativa de la glucosa, esto es, su transformación en glucógeno) los que se encuentran alterados, indicando que se trata de un problema que está más allá del receptor. Por lo tanto, el común denominador de los estados de resistencia a la insulina, a los cuales haremos referencia, comparte dos características generales:

a) La resistencia a la insulina es especifica para un sustrato (glucosa) y

b) Afecta predominantemente una Vía metabólica intracelular (la no oxidativa). 

Evaluación de la sensibilidad in vivo

Debido a lo profuso de la bibliografía médica que trata sobre la sensibilidad y la resistencia a la insulina, es menester revisar algunas de las técnicas que se utilizan para su medición, pues semánticamente, la definición de resistencia a la insulina implica un término cuantitativo. Para la evaluación de la sensibilidad a la insulina se usan diversos métodos. El más simple es aquél que se basa en medir la concentración de insulina plasmática en ayuno o dos horas después de la ingestión de glucosa, y que es utilizado como escrutinio en grandes grupos de población; la hiperinsulinemia sólo permite inferir resistencia a la insulina. Su uso se basa en el concepto de que en un sujeto que tiene resistencia a la insulina (con menor captación periférica de glucosa), la hiperglucemia resultante estimularla aún más la célula beta, la cual respondería con una mayor secreción de insulina, traduciéndose finalmente en hiperinsulinemia periférica. Sin embargo, otros factores reguladores de la concentración de insulina plasmática, tales como la capacidad de secreción pancreática, la depuración hepática y los mecanismos de catabolismo periférico de la hormona, disminuyen notablemente la sensibilidad y especificidad de la hiperinsulinemia como prueba diagnóstica de la resistencia a la insulina. Este error se diluye cuando se aplica a grandes: grupos de población. 

Se puede sugerir que la medición de la insulina plasmática constituye un índice aceptable de resistencia a la insulina sólo cuando se aplica como prueba de escrutinio en estudios epidemiológicos a gran escala. 

Otro método con el que se investiga la sensibilidad a la insulina, es el que utiliza una carga oral o intravenosa de glucosa, ampliamente conocido como curva de tolerancia a la glucosa. Del análisis de estas curvas se han derivado mediciones del metabolismo de la glucosa mediado por insulina. Después de la ingestión de 75 ó 1OOgr. de la glucosa, las concentraciones de insulina y glucosa se miden a intervalos y durante un lapso de dos a cuatro horas. La relación entre la glucosa y la insulina (relación G/I) se calcula en cada punto de la curva. El paciente más sensible a la insulina es aquel que muestra menores aumentos de glucemia plasmática por cada unidad de insulina. 

Desafortunadamente, la sencillez técnica del procedimiento se acompaña de diversos inconvenientes, la curva de tolerancia oral a la glucosa es poco reproducible(2) la absorción gastrointestinal de glucosa varía de individuo a individuo, dando lugar a cambios poco predecibles de las concentraciones plasmáticas de glucosa. Durante la curva de tolerancia a la glucosa, las concentraciones plasmáticas de insulina cambian constantemente y tienen una variabilidad intraindividual apreciable, no sólo debido a los cambios de la glucosa plasmática sino también como resultado de la estimulación de la secreción insulínica por el eje enteroinsular, la falta de estabilidad de las concentraciones de insulina y glucosa imposibilita la empresa de exponer a los tejidos corporales al mismo estimulo insulínico y a concentraciones similares de sustrato, durante un tiempo determinado. 

Conviene recordar que la relación glucosa/insulina no es tan simple como parece. A medida que la glucemia aumenta, la secreción de insulina también, y esta última provoca nuevamente disminución de la glucemia, reduciendo de nuevo la secreción de insulina. Como consecuencia, durante el experimento, se observa disminución de ambas variables, haciendo difícil la interpretación de los resultados pues ninguna de éstas es controlada. Aun más, la hiperglucemia per se es capaz de estimular la captación de glucosa por los tejidos periféricos, independientemente a la presencia de insulina³. El aspecto más desalentador es que la curva de tolerancia a la glucosa no obtiene una medición cuantitativa de la sensibilidad a la insulina. 

Debido a estas limitaciones, se han ideado algunos métodos que permiten observar el fenómeno de manera cuantitativa y reproducible; por motivos de espacio revisaremos sólo dos (las más confiables)⁽⁴⁾. 

La primera de ellas se ha denominado prueba de supresión de la insulina con somatostatina ⁽⁵⁾ .Para su realización se aplica por vía parenteral una dosis de somatostatina (inhibiendo así la secreción endocrina pancreática), y administrando constantemente glucosa e insulina durante tres horas. A intervalos se determina glucemia y la insulinemia. Después de un periodo de una hora, las concentraciones de insulina y glucosa en plasma se estabilizan. La concentración plasmática de glucosa durante la tercera hora es ya una medida de la sensibilidad a la insulina. Como se pueden obtener diferentes grupos, el clínico, tiene que normalizar el resultado, dividiendo la velocidad de administración de glucosa entre la cifra de glucemia obtenida durante la última hora. Es de hacer notar que ésta es equivalente al cálculo de depuración plasmática de glucosa. Un paciente con resistencia a la insulina mostrara concentraciones superiores de glucemia plasmática en comparación con un sujeto normal durante este período. 

Cuando la prueba de supresión de la insulina se ha validado contra el método considerado como de referencia (pinza euglucémica), la correlación es superior al 90%⁽⁶⁾ . Aunado a su alto grado de confiabilidad, este método es de difícil realización, alta precisión y bajo costo. En opinión de los autores cuando, la tecnología o el apoyo de laboratorio no sean apropiados para implementar la técnica de la pinza euglucémica, o para el estudio de poblaciones seleccionadas en donde se requiera de una prueba de alta especificidad, el método de supresión de insulina está particularmente indicado. 

La segunda prueba a la que se hará referencia es la conocida como pinza euglucémica⁽⁷⁾ . 

La aplicación de la pinza euglucémica constituyó un gran avance al estudio de la sensibilidad a la insulina in vivo. 

Como se comentó previamente, debido al sistema de retroalimentación negativo y simultáneo entre la concentración de glucosa y la secreción insulínica se hace indispensable contar con un método, donde las variables de interés (glucosa e insulina) puedan ser manipuladas independientemente. 

La determinación de la sensibilidad a la insulina con la técnica de la pinza euglecémica se basa en el concepto de que bajo valores constantes de hiperinsulinemia y glucemia, la cantidad de glucosa que utilizan los tejidos del organismo debe ser igual a la cantidad de glucosa exógena requerida para mantener la concentración plasmática de glucosa en cifras euglucémicas. Inicialmente, se administra un bolo intravenoso (IV) de insulina (dos o tres veces mayor que la dosis de venoclisis insulínica constante) y, posteriormente, se administra la dosis de insulina IV (p.ej., 1 mili unidad por kilogramo por minuto) 

Como resultado (los primeros 20 minutos) se observa un aumento de las concentraciones plasmáticas de insulina y, posteriormente, las concentraciones de insulina permanecen dentro del 10% del objetivo, deseado, con bajos coeficientes de variación, es decir, se obtienen concentraciones plasmáticas de insulina estables. La hipoglucemia y su respuesta neuroendocrina se previene mediante la administración constante de una solución de glucosa hipertónica. El objetivo es conservar la glucemia de cada individuo, en cifras similares a la concentración basal. Aunque se han desarrollado programas computarizados para ajustar la velocidad de administración de la glucosa, con un poco de experiencia ésta se puede regular empíricamente. En condiciones estacionarias (con glucemia e insulinemia constantes), la cantidad de glucosa que se infunde es por definición exactamente igual a la cantidad de glucosa translocada del espacio extracelular al intracelular, suponiendo que la producción endógena (hepática) de glucosa se encuentra inhibida. De hecho con las concentraciones plasmáticas de insulina que se obtienen cuando, se utilizan dosis como la ejemplificada en líneas anteriores, la producción hepática de glucosa es completamente suprimida⁽⁸⁾, de ahí que se puede asegurar que la única fuente de ingreso de glucosa, en el plasma es la que se está administrando. Esta cantidad de glucosa, expresada en miligramos por minuto por kilogramo de peso, es conocida como M o cantidad de glucosa metabolizada inducida por la insulina. 

La técnica de la pinza euglucémica es considerada el método estándar para medir la sensibilidad a la insulina, posee características de alta precisión intraindividual y es el único procedimiento con el cual el investigador controla a placer las variables insulina y glucosa. Por lo tanto, se puede observar el efecto de la insulina y de la glucosa a las concentraciones que se escojan y observar los efectos de esta manipulación sobre el metabolismo no sólo glucosídico, sino también lipídico, iónico y de aminoácidos. A esta técnica se pueden acoplar otras, como la calorimetría indirecta (para estimar la cantidad de glucosa que es oxidada), biopsias musculares (para estimar qué porcentaje de glucosa infundida se almacena como glucógeno o medir la actividad enzimática de algunas enzimas glucolíticas), o se pueden, al mismo tiempo, canular las venas hepáticas y femoral para definir la contribución de la captación de glucosa por los tejidos periféricos y esplácnicos, o se pueden efectuar estudios imagenológicos (como la resonancia magnética nuclear), y obtener algunas mediciones no invasivas de la repleción de glucógeno a nivel hepático y muscular en respuesta a insulina y glucosa. 

El investigador clínico puede estudiar el efecto de otros elementos de perturbación del metabolismo (como el ejercicio, la ingestión de glucosa, de hormonas contrarreguladoras, de sustratos como lípidos o ácidos grasos) y, aún más, con los mismos principios, se pueden estudiar los mecanismos de contrarregulación a diferentes niveles de hipoglucemia. La gran flexibilidad de uso de la pinza euglucémica ha motivado que, durante los últimos 10 años, las investigaciones que utilizan esta técnica (en el campo de la investigación clínica en diabetes y metabolismo en general) hayan ocupado un sitio prominente y hayan contribuido enormemente al conocimiento de los mecanismos reguladores del metabolismo intermedio in vivo en el hombre. 

Síndrome de resistencia a la Insulina: significado teleológico

La reducción de la sensibilidad a la insulina ha sido encontrada en situaciones comunes, como, el estrés quirúrgico o el secundario a traumatismo e infecciones. No es difícil suponer el significado teleológico que la resistencia a la insulina pueda tener en estas circunstancias. La resistencia a la acción hipoglucemiante daría lugar a la disminución de oxidación y el almacenamiento de la glucosa en tejidos insulinosensibles (músculos periféricos), a expensas de un mayor aprovechamiento de sustrato lipídico, aumentando al mismo tiempo la disponibilidad de glucosa en los tejidos y órganos (cerebro, eritrocitos), los cuales; no dependen de la insulina para su aprovechamiento. En la pubertad, la presencia de resistencia a la insulina reflejaría la necesidad de mayores cantidades de esta sustancia para conservar un ritmo de crecimiento acelerado sin el riesgo, de hipoglucemia. 

Durante el embarazo, la resistencia a la insulina tendría como objetivo mantener el ritmo de crecimiento normal del feto, al asegurarle cantidades de glucosa normales, y, al mismo tiempo, evitaría la posibilidad de hipoglucemia materna y sus consecuencias, especialmente durante periodos; de ayuno, prolongado. En otras entidades como la acromegalia, la cirrosis, el síndrome de Cushing y el feocromocitoma, la resistencia a la insulina se explica fácilmente por activación de hormonas contrarreguladoras. 

Como regla general, en todas estas condiciones, la resistencia a la insulina se explica acudiendo a argumentos demostrables experimentalmente, reproducible y, en general, de carácter reversible (la resistencia a la insulina cesa una vez que la condición asociada desaparece). Este tipo de resistencia a la insulina se denomina resistencia a la insulina secundaria. 

En contraste, hay un grupo de enfermedades en las cuales se ha identificado este defecto metabólico (la hipertensión arterial sistémica, la obesidad, la diabetes mellitus y la dislipidemia), en las cuales los mecanismos de producción de la resistencia a la insulina son inciertos, su reproducción experimental es sólo parcialmente posible y constituyen estados esencialmente irreversibles. A esta última forma de resistencia a la insulina se le denomina resistencia a la insulina primaria. La importancia del fenómeno radica en su constante presencia en condiciones asociadas con un alto riesgo de padecer enfermedad cardiovascular. Es a este tipo de resistencia a la insulina primaria al que nos referiremos en los siguientes párrafos. 

Resistencia a la insulina en Diabetes Mellitus tipo II

La diabetes mellitus de tipo II es una entidad en donde se ha establecido firmemente la presencia de resistencia a la insulina. En esta enfermedad, se ha sugerido que la resistencia a la insulina puede presentar el defecto metabólico, inicial y que incluso puede ser un efecto heredado;⁽⁹⁾ la hiperinsulinemia representa una respuesta compensatoria que tiende a conservar la glucemia dentro de limites normales durante algún tiempo, hasta que la capacidad secretora del páncreas se atenúa o se pierde (¿“cansancio” de la célula beta?, ¿toxicidad de la hiperglucemia?) y el síndrome hiperglucémico se desarrolla, probablemente después de muchos años de la aparición del defecto de la acción insulínica^(10-11) .Se ha especulado que la hiperinsulinemia compensadora pudiera ejercer efectos sobre la pared arterial, favoreciendo la aparición de ateroesclerosis, en estos; pacientes. 

Con la pinza euglucémica, De Fronzo y colaboradores demostraron que los pacientes con diabetes mellitus tipo II tienen una reducción característica de 35 a 40% del metabolismo de la glucosa inducida por insulina, en comparación con sujetos normales de la misma edad ⁽¹²⁾ .¿Cuáles son los tejidos insulinorresistentes en el paciente diabético tipo II? Los estudios con pinza euglucémica en donde se ha administrado al mismo tiempo glucosa tritiada para cuantificar la producción hepática de glucosa en el estado basal y durante hiperinsulinemia han demostrado que el hígado de los pacientes diabéticos es resistente a la acción de la insulina, predominantemente en ayuno. Es preciso recordar de proveer la glucosa necesaria para llenar los requerimientos del cerebro y de los eritrocitos, elementos que no requieren de insulina para la utilización de la glucosa y que dependen críticamente de esta última para realizar sus funciones. 

La producción hepática de glucosa en ayuno es de 1.8 a 2.2 mg. Kg^-1. min^-1 . Después de comer, la insulina secretada llega a la circulación portal para penetrar al hígado, ahí se une a receptores específicos de membrana para suprimir la producción hepática de glucosa. Si esto no sucediese, después de una comida, el organismo recibiría dos afluentes de glucosa (la hepática y la intestinal), ocasionando hiperglucemia. 

En ayuno, el hígado del paciente diabético produce más glucosa que un sujeto normal (a un promedio estimado de +0.5mg.kg^-1 min-1). Este fenómeno tiene lugar a pesar de que frecuentemente los diabéticos, en ayuno, tienen el doble de la concentración plasmática de insulina, en comparación con un sujeto sano es decir, en ayuno el hígado de los diabéticos es resistente a la insulina. Este incremento de la producción hepática de glucosa equivale, no obstante su aparente insignificancia, a la administración intravenosa de 18g de glucosa durante un periodo de ocho horas. Esta es la cantidad de glucosa que en un paciente diabético que no está muy descompensado (< 200 mg/dl) recibe de más durante un periodo de ayuno fisiológico. 

Durante la realización de una pinza euglucémica o después de la absorción (de una carga de glucosa oral o una comida habitual), la producción hepática de glucosa se suprime (-90%) en el sujeto sano como efecto del aumento fisiológico de insulina. Esto también sucede en el diabético no muy descompensado (<200 mg.). En diabéticos que rebasan esta cifra, la capacidad de la insulina para inhibir la producción hepática de glucosa después de la ingesta también está reducida. 

Por lo tanto, la resistencia a la insulina a nivel hepático es una de las causas de la hiperglucemia posprandial en el diabético gravemente descompensado (>200mg). De hecho, la correlación entre el aumento de la producción hepática de glucosa y la glucemia en ayuno en diabéticos; es altamente significativa ⁽¹³⁾ . 

La resistencia hepática a la insulina no basta para explicar la hiperglucemia posprandial en el diabético, ya que la supresión hepática de glucosa en respuesta al aumento fisiológico de insulina en estos pacientes está conservada. Si la producción hepática. de glucosa se suprime normalmente en el diabético ¿por qué estos individuos muestran mayores aumentos glucémicos, después de la absorción de la ingesta? Hay tres posibles explicaciones: 

1) Que el diabético absorbe más glucosa.

2) Que el tejido esplácnico no capta suficiente glucosa proveniente del intestino.

3) Que el tejido muscular periférico, no capta con eficiencia la glucosa que llega a este territorio.

La primera posibilidad fue descartada. La absorción intestinal de glucosa es igual en el diabético que en el sujeto, normal⁽¹³⁾

Entonces ¿es posible que después de la ingesta de glucosa, el hígado y los tejidos esplánicos del paciente diabético no capten eficientemente la glucosa que les llega y la “dejen pasar” a la circulación general? No parece ser el caso cuando se ha calculado que la captación esplácnica de glucosa es 0-5mg /kg. min en ayuno; los mismos valores se han encontrado después de la absorción, es decir, los tejidos esplánicos son insensibles al efecto del aumento fisiológico de insulina, como aquel que se obtiene durante la pinza euglecémica. Ninguna diferencia en la captación esplácnica de glucosa, en una situación de producción hepática de glucosa igualmente suprimida, podría explicar la disminución de la captación corporal total de glucosa observada en el paciente diabético (-2.5mg /kg.min). 

Por lo tanto, a través de un proceso deductivo, queda sólo el músculo como escenario en donde se pudiera desarrollar el fenómeno de la resistencia a la insulina en el diabético tipo II 

Para comprobar esta hipótesis, se estudiaron algunos diabéticos mediante la técnica de la pinza euglucémica en combinación con el cateterismo de la arteria y vena femorales, a fin de comparar la diferencia arteriovenosa de glucemia y, en combinación con el cálculo del flujo plasmático, (principio de Fick), la captación de glucosa por los tejidos periféricos ⁽¹⁵⁾. Durante el aumento fisiológico de insulina se observó una disminución de 50% de la captación periférica de glucosa. Ya que -70% de tejido periférico está compuesto por músculo, la hipótesis de que la resistencia a la insulina tiene lugar predominantemente, a nivel muscular fue comprobada. El fenómeno de la resistencia a la insulina ha sido corroborado en el paciente diabético tipo II. 

Cuando la pinza euglucémica se ha acoplado con técnicas de calorimetría. indirecta. (un método que permite el cálculo de la oxidación de sustratos), se ha observado que ambas vías del metabolismo intracelular de la glucosa (oxidativa y la no oxidativa) se encuentran afectadas. 

Resistencia a la insulina en la obesidad

 Debido a su alta prevalencia, la obesidad es la manifestación más frecuente de resistencia a la insulina. En este caso hay algunas características particulares, la producción hepática de glucosa se encuentra aumentada en ayuno y, durante el periodo posterior a la absorción de una ingesta, también se observa resistencia (aunque parcial) a la acción que provoca disminución de potasio. Las dos vías del metabolismo intracelular de la glucosa están alteradas. Además, al menos en 50% de los varones obesos, hay resistencia a la activación de la termogénesis inducida por insulina, lo que pudiera tener algún significado en la fisiopatología de esta anomalía ⁽¹⁶⁾ . 

La resistencia a la insulina en obesos difiere de la encontrada en otras condiciones. Por ejemplo, varias acciones de la insulina se encuentran afectadas, sugiriendo que un defecto en la unión de la insulina con su receptor pudiera jugar un papel primordial en la génesis de esta alteración; de hecho, es más frecuente encontrar un defecto en la unión de insulina con su receptor en casos de obesidad, que en alguna otra situación de resistencia a la insulina en seres humanos (17). Aún más, la alteración de la acción insulínica en el obeso suele corregirse aumentado la dosis de insulina, lo que no suele suceder en otras anomalías asociadas con resistencia a la insulina. 

En el hombre, incrementos; o decrementos mínimos en el peso corporal, respectivamente, se acompañan de disminución o aumento de la sensibilidad a la insulina (Ferrannini E, observaciones personales). Por consiguiente, la resistencia a la insulina del paciente obeso, ateniéndose a la definición planteada al inicio del artículo, parecería ser más bien secundaria que primaria, debido a ese carácter reversible. No obstante, la resistencia a la insulina en pacientes; con el subtipo de obesidad central (con acúmulo de grasa de predominio abdominal) no se corrige con dosis altas de insulina (sugiriendo un defecto asociado después del receptor). El reconocido porcentaje de recaída (70%) después del tratamiento, hace de la obesidad (al menos de la central) y del cortejo metabólico que la acompaña un fenómeno esencialmente irreversible. Algunos individuos que han normalizado su peso corporal conservan algún grado de resistencia a la insulina, aún después del tratamiento reductivo. 

Resistencia a la insulina en la Displidemia

La resistencia a la insulina se ha relacionado con algunas formas de dislipidemia. Durante el decenio de 1960 se describió que los pacientes con hipertrigliceridemia endógena eran hiperinsulinémicos⁽¹⁹⁾ . Al analizar la base de datos del San Antonio Heart Study, se observó que la presencia de hipertrigliceridemia en el diabético se asocia con incremento ulterior en los valores de insulina y cuando dicha alteración está presente, contribuye al trastorno metabólico del diabético en forma más intensa que en cualquier otra manifestación asociada de resistencia a la insulina primaria; lo que sugiere que la hipertrigliceridemia empeora ulteriormente la sensibilidad a la insulina en un sujeto que es ya resistente a la insulina⁽²⁰⁾ . Otros estudios recientes han confirmado que esto es en efecto lo que sucede. Por lo tanto, en forma aislada o en asociación, la hipertrigliceridemia es un estado de resistencia a la insulina. 

En una población con hipertrigliceridemia, esta dislipidemia tiende a presentarse en asociación con bajos niveles de valores de colesterol-HDL en casi 70% de los casos. De ahí que, como regla general, el binomio hipertrigliceridemia colesterol-HDL bajo, y no sólo la característica de hipertrigliceridemia es el que confiere resistencia. a la insulina en el sujeto con hipertrigliceridemia. 

Al referirnos a la sensibilidad a la insulina en el sujeto hipercolesterolémico, es necesario distinguir, a grosso modo, la forma pura (hipercolesterolemia familiar) de las formas asociadas con otras alteraciones lipídicas. En la hipercolesterolemia asociada con hipertrigliceridemia y cifras bajas de colesterol-HDL (hiperlipoproteinemia familiar combinada) hay hiperinsulinemia, lo que refleja resistencia a la insulina (II), al parecer independiente de los niveles de colesterol-LDL, pues en un estudio reciente de los autores para observar la sensibilidad a la insulina en un grupo de pacientes con hipercolesterolemia familiar pura (con hipercolesterolemia debida sólo a aumento de los niveles de colesterol-LDL, con valores normales de triglicéridos y colesterol-LDL) no se encontraron diferencias en el grado de sensibilidad a la insulina al compararlos con un grupo de sujetos sanos. 

Resistencia a la insulina en la hipertensión arterial

Durante los últimos 10 años, diversos estudios transversales y prospectivos han demostrado la relación hipertensión-hiperinsulinemia ^(23-27) . Uno de los primeros trabajos que alertaron hacia la presencia de este fenómeno, lo constituye el realizado por Manicard y colaboradores⁽²⁸⁾ .En éste se analizaron las respuestas glucémicas y de insulina después de una carga de glucosa oral en un grupo de sujetos obesos con o sin hipertensión. Se observó que los hipertensos obesos tenían un grado moderado de intolerancia a la glucosa y que su respuesta insulínica era tres veces superior a la encontrada en personas obesas no hipertensas. Asimismo, se encontró correlación entre los valores de insulina circulante y el grado de hipertensión, sugiriendo que la resistencia a la insulína per se o a través de la hiperinsulinemia resultante era la causa de la hipertensión en este grupo de obesos. 

Como la obesidad es un estado de resistencia a la insulina, Ferrannini y colaboradores, aplicando la técnica de la pinza euglucémica para el estudio de la sensibilidad a la insulina en un grupo de sujetos hipertensos no obesos, demostraron que la hipertensión arterial esencial es un estado de resistencia a la insulina por cuenta propia, dando lugar a la disminución de la captación corporal de glucosa inducida por la insulina del orden de 30 a 50% ⁽²⁹⁾. 

El grado de resistencia (como en el estudio de Manicard) se correlacionaba con la gravedad de la hipertensión. 

Mediante calorimetría indirecta y medición de la producción hepática de glucosa, se pudo caracterizar el defecto como localizado solamente en la vía no oxidativa del metabolismo intracelular de la glucosa, manteniéndose intactas las acciones que la hormona ejerce sobre la oxidación de la glucosa, el metabolismo iónico, el metabolismo lipídico y la producción hepática de glucosa. 

Poco tiempo después, Natali y colaboradores (Instituto, de Fisiología Clínica de Pisa) descubrieron que el músculo periférico es el lugar en donde tiene efecto esta anomalía⁽³⁰⁾ . Estudios realizados en diversas partes del mundo han confirmado estos hallazgos, actualmente se estima que por lo menos la mitad de los sujetos hipertensos es resistente a la insulina. Los autores han confirmado que la relación entre la sensibilidad a la insulina, calculada con la técnica de la pinza euglucémica, y la presión arterial se extiende también a los sujetos no hipertensos (Ferrannini E, datos no publicados). La repercusión que tiene la resistencia a la insulina/hiperinsulinemia en la génesis y conservación de la hipertensión arterial es motivo de intensas investigaciones. Los mecanismos a través de los cuales la resistencia a la insulina o el estado de hiperinsulinemia crónica resultante pudieran dar lugar a la génesis o mantenimiento de la hipertensión arterial esencial incluyen 1) activación del sistema nervioso simpático, 2) incremento en la resorción renal de sodio y agua, 3) decremento de la actividad de la ATPasa dependiendo de Na+ -K+ 4) decremento en la actividad de la ATPasa dependiente de Ca2+, 5) incremento de la actividad de la bomba Na-H+ y 6) estimulación de factores de crecimiento. 

Resistencia a la insulina en arteroesclerosis sin factores de riesgo cardiovascular conocido

Aunque se ha comprobado que todas las situaciones anteriores constituyen factores de riesgo para padecer enfermedad cardiovascular, se reconoce que hay un subgrupo de pacientes que presentan arteroesclerosis en ausencia de factores de riesgo conocido. Al analizar la sensibilidad a la insulina se encontró una disminución significativa de la captación de glucosa inducida, en comparación con un grupo testigo. Ya que ni la insulinemia basal ni la estimulada por la ingesta de glucosa eran altas, los autores sugirieron que la resistencia a la insulina (disgregada de la hiperinsulinemia) pudiera jugar un papel primario en la aparición de la aterosclerosis periférica ⁽³¹⁾ . DeFronzo y colaboradores han informado de manera preliminar que pacientes con ateroesclerosis coronaria, en ausencia de factores de riesgo conocidos para desarrollo de cardiopatía isquémica, son resistentes a la insulina. 

Síndrome de resistencia a la insulina: un concepto unificador

Como se ha mencionado, la resistencia a la insulina se observa en casi todas las situaciones conocidas como factores de riesgo mayores para enfermedad cardiovascular incluyendo algunas formas de ateroesclerosis que se presentan en ausencia de factores de riesgo conocidos. En párrafos anteriores, “disecamos” los componentes del síndrome con un procedimiento deductivo. Revisemos ahora la evidencia epidemiológica y experimental que fundamenta la sobreposición de estas anomalías, tal y como se observan en clínica. Es cualidad intrínseca de un síndrome que sus elementos muestren una tendencia gregaria y una alta cohesión. 

Cuando se analizó la prevalencia de las situaciones de riesgo (obesidad, diabetes mellitus tipo II, hipertensión, intolerancia a carbohidratos e hipercolesterolemia) en 2930 sujetos estudiados en el San Antonio Heart Study, se encontró que la frecuencia de casos en los cuales se presentaba uno de los factores de manera aislada (p. ej., diabetes mellitus “pura”, hipertensión “pura”, etc.) era de cinco a 10 veces menor que los casos en que se observaban dos o más de estas anomalías ⁽³²⁾ . Es decir, en una población abierta, la presencia de sólo un factor de resistencia a la insulina aislado es rara, en contraste con la tendencia a la agregación. Aún más, la asociación de sólo dos enfermedades fue menor que la obtenida a través del cálculo de la relación aleatoria. 

Al analizar los subgrupos de pacientes con sólo una enfermedad, se encontró que para cada situación dada no solamente había una alteración en el perfil de la variable que codificaba para el criterio de inclusión (es decir, la presión más alta en los hipertensos, la trigliceridemia más alta en los hipertrigliceridémicos, etc.), sino que se observaba la presencia de alteraciones subclínicas en los valores de otras variables analizadas, en comparación con el sujeto normal (esto es, el hipertenso puro tenía también valores más altos de glucemia y de lípidos, el diabético “puro” tenia también valores mis altos de presión arterial, etc.). 

Así, en todos los subgrupos estudiados se encontró un cúmulo de alteraciones metabólico-hemodinámicas que se caracterizan por presión arterial aumentada, aumento de los valores lipídicos (en particular, aumento de la trigliceridemia y reducción de los valores plasmáticos de HIDL), hiperglucemia relativa e hiperinsulinemia. Baste decir que, en la actualidad, hay elementos suficiente para aseverar que la resistencia a la insulina está causal y fisiopatológicamente ligada con la aparición de diabetes mellitus tipo II e intolerancia a carbohidratos ⁽³³⁾ y que contribuye, al menos en buena proporción, a la hiperglucemia característica de estas anomalías. En el mismo piano, existen suficiente bases experimentales para decir que la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia resultante contribuyen a la génesis de la hipertrigliceridemia (34) . 

Sin embargo, es preciso reconocer que se ignoran los mecanismos íntimos por los cuales la resistencia a la insulina está presente en el paciente hipertenso y que se desconocen las implicaciones de causalidad que este fenómeno tenga en la génesis y mantenimiento de la hipertensión arterial sistémica. Tampoco hay evidencia sustancial que formalice en la insulina un papel directamente causal de la aterosclerosis. 

No obstante, es preciso reconocer en el fenómeno de la resistencia a la insulina un marcador de riesgo de enfermedad cardiovascular. Todas estas enfermedades se caracterizan por imponer al sujeto un alto riesgo de padecer o morir a causa de cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, y la presencia de resistencia a la insulina es un hallazgo común en estas enfermedades, aunque no necesariamente tenga relevancia etiológica o fisiopatológica. Por lo tanto, el síndrome de resistencia a la insulina (o síndrome X como ha sido llamado por Reaven) ⁽³⁴⁾ es ya un síndrome aterogénico en el sentido que la mayoría de los individuos que lo padecen tienen en asociación (clínica o subclínica) uno o más factores de riesgo cardiovascular. Si son hiperinsulinémicos o resistentes a la insulina puede o no añadir algún riesgo extra. Hasta el momento, tres grandes estudios epidemiológicos prospectivos han señalado que la presencia de hiperinsulinemia es un fuerte predictor de aparición de una enfermedad cardiovascular, independientemente de la presencia de otros factores(35-37) pero sin duda se requiere aún de más evidencia antes de asignar un papel aterogénico directo a la hiperinsulinemia/resistencia a la insulina. 

Además de la innegable contribución que al conocimiento de la fisiopatología de estas enfermedades ha aportado la teoría de la resistencia a la insulina, también ha fundamentado, en el terreno puramente clínico, los siguientes argumentos: a)cuando se diagnostica un elemento del síndrome, deben buscarse otros elementos asociados, b) cuando se selecciona un tratamiento especifico para alguna anomalía que forme parte del síndrome de resistencia a la insulina, se debe excluir la posibilidad de que esta terapéutica empeore el resto del perfil aterogénico y c) más que atacar el “síntoma” de presión alta, colesterol-HDL bajo, intolerancia a carbohidratos, de manera unilateral debemos tener un enfoque integral en el tratamiento de los pacientes que se presentan con el síndrome de resistencia a la insulina. 

Un modelo in vivo para la elucidación del mecanismo de factor de necrosis tumoral-a inducido por la resistencia a insulina: evidencia para la regulación diferencial de señalizadción de insulina por TNF-a

La causa de la diabetes mellitus (tipo II) no es clara, pero la hiperglicemia que es la expresión clínica final, resulta de una combinación de la resistencia a insulina en importantes procesos metabólicos de tejidos como músculos, tejido adiposo e hígado y defectos en los niveles de la secreción pancreática de Células B. 

La causa precisa de la resistencia a insulina está por ser determinada pero está asociada con la obesidad por largo tiempo. Numerosos datos recientes implican el factor de necrosis tumoral-a como un enlace entre la resistencia a insulina y obesidad. Pero aún el mecanismo de la atenuación de la acción de insulina en obesos no es muy entendido. Dado la complejidad a la homeostasis de la glucosa y que la patogónesis de la resistencia a insulina envuelve múltiples órganos; un modelo animal de resistencia a insulina en animales obesos libres de actividad del TNF-a , puede ser valorado en la elucidación de como se induce la resistencia a insulina. 

Se ha encontrado que el TNF-a es un inductor de la resistencia a insulina en células de cultivo así como en modelos animales, para la cual se debe mapear en vivo el mecanismo por el cual el TNF-a se constituye en la patogenesis del detrimento de la señalización de insulina, para ello se usan ratas Zucker obesas y delgadas, en las cuales la actividad del TNF-a estaba inhibido por transferencia de genes mediada por adenovirus. 

Se usa un vector adenovirus 5 de replicación incompetente, para expresar endógenamente un gen inhibidor TNF-a (TNF), el cual codifica una proteína química, que consiste del dominio extracelular, del receptor humano, de TNF (55KD_A) unido a la cadena pesada de la Ig-G de un ratón, los animales control consistían en ratas infectadas con el mismo adenovirus portando el DNA complementario Lec-Z, codificado para B-galactosidasa. Se nota una considerable reducción en la insulina plasmática y en los niveles de ácidos grasos libres en ratas obesas con TNF; dos días después de la administración de Ad-5. El índice de sensibilidad periférica de insulina fue 50% mayor mientras que la producción de glucosa hepática fue suprimida completamente durante la hiperinsulinemia de glucosa en animales obesas TNF, sin diferencias observables entre los 2 grupos de ratas delgadas. 

La mejoría de la sensibilidad periférica y hepática a insulina en animales obesas fue independiente del número de receptores de insulina (IR) y de la afinidad de unión de insulina por IR, sin embargo la neutralización del TNF-a produjo un incremento en la fosforilación de los residuos tirosina del IR en el músculo esquelético, mientras que en el hígado no se evidencia ningún cambio. 

También se nota otro incremento en la actividad particular de la protein tirosin fosfatasa en animales obesos TNF_¡, versus controles B-galactosidasa, en tanto que la actividad de la protein tirosin fosfatasa en el hígado no mostró ningún cambio. Estos resultados sugieren que el TNF-a es un mediador de la resistencia a insulina en la obesidad, y probablemente module la señalización de IR en el músculo esquelético y en el hígado a través de diferentes vías. El TNF-a posiblemente afecte la acción de insulina en el hígado tanto en sitios distales al IR como indirectamente, tal vez a causa del incremento en la provisión de sustratos gluconeogénicos o la alteración de la contrarregulación. Además el sistema provee un modelo in vivo que es eficiente y económico para explorar los mecanismos relacionados a la resistencia a insulina inducido por TNF-a en una variedad de modelos genéticos de Diabetes relacionado a obesidad.

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Facultad de Medicina Alberto Hurtado Universidad Peruana Cayetano Heredia

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