Existen tres formas de tratamiento para la Enfermedad de Graves, drogas antitiroideas, yodo radioactivo y sólo en casos excepcionales cirugía, todas dirigidas a actuar directamente sobre la glándula tiroides, pues no existe aún un tratamiento dirigido a interrumpir el proceso autoinmune que causa la enfermedad. Por otro lado¹, no existe un tratamiento estándar, la terapia elegida puede variar de acuerdo a factores no biológicos, entrenamiento y experiencia médica, actitudes sociales hacia la exposición a radiación y factores biológicos que incluyen edad, estado reproductivo y severidad de la enfermedad^1,2.

Los estudios experimentales con agentes antitiroideos para el tratamiento del hipertiroidismo se iniciaron en 1920. En 1943 Astwood demostró la capacidad de las tionamidas para inhibir [a síntesis de hormonas tiroideas en humanos⁷. Posteriormente se evidenció que pueden tener también un efecto supresor sobre el sistema inmune, sobre todo si son administrados en altas dosis por periodos prolongados⁸.

El presente estudio evalúa en forma retrospectiva la experiencia de dos centros asistenciales en el tratamiento de la Enfermedad de Graves con yodo radioactivo durante el periodo de 1991 a 1997, con el mismo protocolo, y muestra los resultados a corto plazo, los cuales resultan de gran utilidad para conocer la respuesta clínica de nuestra población.

Objetivos

- Determinar la ocurrencia de hipotiroidismo en los periodos tempranos post tratamiento con yodo radiactivo.

- Detectar los casos de persistencia de hipertiroidismo.

- Establecer la correlación entre la evolución y el tratamiento previo con tionamidas.

- Establecer la relación dosis/efecto en la evolución del paciente.

- Determinar la evolución de exoftalmos, con y sin tratamiento con corticoides.

- Verificar el cumplimiento de la asistencia a los controles de los pacientes tratados con yodo radiactivo.

Material y métodos

 El presente es un estudio retrospectivo, descriptivo, realizado en dos centros asistenciales, uno público, el Servicio de Endocrinología del Hospital Nacional Cayetano Heredia y otro privado, (de uno de los autores) que manejan a los pacientes con hipertiroidismo por Enfermedad de Graves con un mismo protocolo, el cual es descrito en párrafos posteriores.

REGISTRO DE DATOS

Se usó una ficha modelo donde se consignaron los datos de edad, sexo, tiempo de enfermedad al momento, del diagnóstico, niveles séricos basales y durante el seguimiento de T3, T4-L y TSH, presencia de exoftalmos, tratamiento previo utilizado, fecha del tratamiento, dosis de yodo radioactivo y peso glandular. 

POBLACIÓN DE ESTUDIO

Se seleccionó las historias clínicas de los pacientes con diagnóstico de hipertiroidismo por Enfermedad de Graves tratados con yodo radioactivo durante el periodo de 1991 y 1997 de ambos centros asistenciales, utilizándose para ello sus respectivos archivos. Se tomó en cuenta sólo historias clínicas de pacientes con diagnóstico definido de Enfermedad de Graves, basado en el cuadro clínico y las pruebas de laboratorio pertinentes. 

Se incluyeron en el estudio un total de 207 historias cínicas, 130 del Servicio de Endocrinología del hospital público y 77 del centro privado. Fueron excluidas del estudio las historias clínicas de pacientes sin controles post tratamiento inmediato o con periodos de seguimiento menor a tres meses; así, se excluyeron 15 del Servicio de Endocrinología y 12 del centro privado. De esta. manera, el número total de sujetos materia del presente estudio fue 180, de los cuales 107 habían recibido tratamiento directo con I¹³¹ y 73 habían sido tratados previamente con tionamidas (metimazol), según se detalla en un capitulo posterior. Dentro del grupo hubo 32% de casos con exoftalmos leve, estimado mediante el uso del exoftal­mómetro de Hertel. El 89% de los pacientes fueron mujeres y 11% varones, con una edad promedio de 37.6 años. El 78% procedían de Lima y el 22% restante de provincias. 

La distribución de los 180 pacientes evaluados en relación al año en el cual fueron tratados es la siguiente: El 8,9% en 1991, 2,8% en 1992, 7,8% en 1993, 12,78% en 1994,18,9% en 1995, 28,9% en 1996 y 18,3% en 1997. 

TRATAMIENTO

Tanto en el centro público como en el privado el protocolo de tratamiento consistió en la administración directa de yodo radioactivo a un sub-grupo de 107 pacientes o después de la administración previa de drogas antitiroideas (metimazol) por periodos variables a 73 de ellos; los antitiroideos fueron suspendidos aproximadamente una semana antes de la administración del yodo radiactivo (I¹³¹). Los antitiroideos fueron administrados en algunos casos como tratamiento de elección sin éxito curativo y en otros casos con tirotoxicosis severa, para mejorar el estado hipermetabólico, antes del yodo radioactivo, en previsión de un eventual empeoramiento clínico. La dosis de yodo radioactivo administrada osciló entre 80-100 uCi por gramo de tejido tiroideo estimado por palpación. La dosis promedio por sujeto, fue 5,7 ± 1.4 mCi (media ± DE) para un promedio de peso glandular de 57,5 ± 25,8g. La gran mayoría de pacientes, 153/180 (85%), recibió una dosis de yodo radioactivo, pero en 22 casos (12%) se requirió dos dosis y en 5 (3%) tres dosis. 

De los 58 pacientes con exoftalmos, 24 (41 %) recibieron tratamiento con prednisona durante un promedio, de 5 semanas y desde 2 días antes del tratamiento con yodo radioactivo. 

EVOLUCIÓN 

El seguimiento de los pacientes fue hecho mediante examen clínico y pruebas de laboratorio, con la finalidad de establecer la evolución y proceder en función de la misma. El tiempo de seguimiento mínimo, luego del tratamiento con yodo radioactivo, fue de tres meses y luego se realizó trimestralmente hasta los 21 meses al final de 1997 buscándose que en este período el diagnóstico evolutivo, al igual que el basal, está claramente determinado. 

Las concentraciones de T3, T4 y T4-L fueron determinados por el método de RIA con kits de DPC y de TSH por el método IRMA con kits DPC, en los laboratorios de Endocrinología del SUA-UPCH y del centro de atención privada. 

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Para evaluar los datos se realizó un análisis de varianza de una vía que permitió calcular medias, prueba de chi cuadrado para calcular frecuencias y proporciones y se realizó regresión logística para estimar la probabilidad de ocurrencia de las diferentes condiciones clínicas desarrolladas post tratamiento con yodo radiactivo. Se analizaron ambos grupos poblacionales en conjunto por haber sido tratados con el mismo protocolo y porque esta unión no altera el cumplimiento de los objetivos. 

DEFINICIONES UTILIZADAS

ENFERMEDADES GRAVES. Estado hipermetabólico caracterizado por tirotoxicosis, bocio difuso, presencia de anticuerpos contra diferentes fracciones de la glándula tiroides, oftalmopatía infiltrativa y ocasionalmente dermopatía infiltrativa⁶. Es un trastorno autoinmune y es la causa mas frecuente de tirotoxicosis¹⁵. Se puede asociar a otros desórdenes sistémicos; autoinmunes como anemia perniciosa, Miastenia gravis y Diabetes mellitus con tendencia familiar². Otras anormalidades de laboratorio pueden incluir hipercalcemia, incremento de fosfatasa alcalina, anemia y disminución de granulocitos^2,6.

HIPOTIROIDISMO. Deficiencia de hormonas tiroideas con repercusión en todos los sistemas orgánicos². Puede ser primario, como ocurre después del tratamiento del hipertiroidismo con yodo radioactivo, por tiroidectomia y tras tratamiento con drogas antitiroideas, o secundario, por enfermedad hipofisaria, pudiendo acompañarse de deficiencias de otras hormonas hipofisarias^2,6,15. 

HIPOTIROIDISMO TEMPRANO. Estado de hipotiroidismo que ocurre durante el primer año post tratamiento¹¹. 

HIPOTIROIDISMO TARDÍO. Estado de hipotiroidismo que ocurre después del primer año post tratamiento¹¹. 

HIPOTIROIDISMO TRANSITORIO. Estado, de hipotiroidismo que puede aparecer transitoriamente durante los primeros 6 meses post tratamiento con yodo radioactivo¹¹. 

OFTALMOPATÍA DE GRAVES. Enfermedad ocular que se asocia frecuentemente al hipertiroidismo, no existiendo correlación entre la severidad de ésta y de la tirotoxicosis; algunos pacientes pueden tener oftalmopatia y estar clínicamente eutiroideos². Se manifiesta clínicamente en el 20-40% de los pacientes con Enfermedad de Graves y se caracteriza por la presencia de edema periorbitario, conjuntivitis, ptosis y alteraciones de los músculos extraoculares6,15, exoftalmos y a1gunas veces diplopía^16,17 compromiso del nervio óptico y daño corneal por inadecuada oclusión palpebral¹². 

RESULTADOS

CONTROL DE PACIENTES

El seguimiento y la concurrencia de los pacientes al control periódico post tratamiento es ilustrado en la Figura 1. Puede observarse aquí que la concurrencia fue alta al primer control en los primeros tres meses y bastante satisfactoria hasta, un año. No obstante, se ve que tanto entre los pacientes del centro público como del privado, hubo una disminución progresiva durante el período, de estudio, y que esta ausencia fue mayor entre los primeros. Mientras que en el grupo privado, la concurrencia fue total a los tres meses y disminuyó recién a partir del 6° mes cuando bajó al 85% y luego al 62% y 37% a los 12 y 21 meses, respectivamente, en el grupo público la concurrencias se vio afectada en mayor proporción, pues bajó a 3 7% a los 12 meses y a 18% a los 21 meses. 

EVOLUCIÓN CLÍNICA

Al analizar la función tiroidea a lo largo del seguimiento, se observa un aumento progresivo en el número de pacientes; con diagnóstico de hipotiroidismo, en su mayoría durante los tres primeros meses post tratamiento cuando se detectó el 24%; luego el incremento es más lento, llegando a 33% al año y a 40% a los 21 meses. La tasa de incremento anual fue 0,39 (Figura 2). 

Al mismo tiempo se aprecia que el porcentaje de pacientes que acuden a control por persistir hipertiroideos disminuye rápida y significativamente (p<0.02), pues a los tres meses cae en aproximadamente 50% y a los 6 y 9 meses a 23% y 14%, respectivamente, persistiendo en un 5% a los 21 meses (Figura 2). 

El análisis de la evolución de los pacientes en relación al número de dosis recibidas demuestra que no existe relación significativa entre el número de dosis y el estado ulterior de la función tiroidea. Los pacientes que evolucionaron hacia hipotiroidismo habían recibido sólo una dosis, observación estadísticamente significativa, mientras que en aquellos que necesitaron dos o tres dosis que persisten hipertiroideos, no ocurrió tal situación, lo cual también es estadísticamente significativo. 

Con la finalidad de establecer si la ocurrencia de hipotiroidismo es determinada por la dosis de yodo radioactivo administrada por gramo de tejido tiroideo, se estableció el índice dosis de yodo/peso glandular. La media del índice fue 0,13 mCi/g, encontrándose que no existe diferencia estadísticamente significativa entre esta variable y la ocurrencia de la complicación, así como tampoco en la evolución hacia eutiroidismo o persistencia del hipertiroidismo (Tabla 1).

El efecto del pre-tratamiento con metimazol sobre la evolución de los pacientes tratados con I¹³¹ es mostrado en la figura 3. Esta gráfica demuestra, por un lado, que la recuperación del estado eutiroideo fue más rápido y en una proporción significativamente mayor en el grupo que recibió pre-tratamiento con la tionamida y, por otro lado, que el porcentaje de pacientes que desarrollaron hipotiroidismo fue significativamente menor en dicho grupo (p < 0,002). 

La evolución de exoftalmos en relación al tratamiento o no con prednisona se muestra en la Tabla 2. Puede observarse que los tributarios de esta terapia tuvieron una exoftalmometría basal significativamente mayor que el grupo que no la recibió. En la evolución no hubo diferencia, pues ambos sub-grupos experimentaron una disminución semejante. 

Discusión

Desde su introducción en 1941, el yodo radioactivo se emplea cada vez más en el tratamiento del hipertiroidismo por Enfermedad de Graves, es una terapia efectiva y relativamente poco costosa ^1,6. Su uso en nuestro medio se inició en los 50s²⁰ y se ha extendido progresivamente, como lo confirma el presente estudio y otros anteriormente publicados^20-22. El yodo radioactivo administrado por vía oral se absorbe rápida y completamente, siendo concentrado y organificado, en las células foliculares tiroideas las cuales por efecto de las partículas gamaionizadas son en gran parte destruidas^1,2. Inicialmente la radiación causa necrosis celular con una respuesta inflamatoria e incremento transitorio de las hormonas tiroideas circulantes y más tarde atrofia, fibrosis y una respuesta inflamatoria crónica que puede resultar en hipotiroidismo. 

En el presente estudio, que comprende la serie de pacientes más grande publicada en nuestro medio, por primera vez se documenta la evolución temprana observada en el grupo de pacientes estudiados, la cual concuerda con lo arriba señalado. 

Así, por un lado, se observa que el número de pacientes que regresa a control con hipertiroidismo disminuye de manera rápida en aproximadamente el 80% a los 6 meses, quedando sólo un remanente de 5% al final del seguimiento. 

Por otro lado, este trabajo muestra cifras de la ocurrencia temprana de hipotiroidismo, señalando que el 60% de estos casos en nuestra serie se dan en el primer trimestre. Al final de los 21 meses de seguimiento se detectó un 40% de hipotiroidismo, siendo nuestros hallazgos compatibles con observaciones de otros autores ^10,23. 

La ocurrencia aparentemente elevada de hipotiroidismo observada en nuestra serie no necesariamente indica que se trate de hipotiroidismo definitivo, pues no se ha descartado la posibilidad de que esta cifra incluya también casos de hipotiroidismo transitorio, ya que los casos de hipotiroidismo, una vez diagnosticados, fueron tratados como tales y mantenidos con hormonoterapia tiroidea de reemplazo permanente. Acaso si se discontinuara el tratamiento podría encontrarse que algunos de ellos están eutiroideos, como también es posible que algunos de hecho pudieran haber interrumpido el tratamiento y no regresaron a control por sentirse metabólicamente normales. 

La falta de relación directa encontrada en este estudio, entre el número, de dosis de yodo radioactivo o la dosis administrada por gramo de tejido tiroideo y la ocurrencia de hipotiroidismo ha sido también observada por otros investigadores^12,24. Asimismo, nuestros resultados son similares a aquellos que han observado que los pacientes que requieren un mayor número de dosis para controlar su hipertiroidismo tienen una incidencia menor de hipotiroidismo^12,24,25, e igualmente son consistentes con la falta de evidencia de que ajustando la dosis se alcanza con más probabilidad del eutiroidismo ^24,26,27. 

Establecer la dosis ideal resulta aún muy difícil, pues existen otros factores que pueden influenciar la respuesta tisular a la radiación, tales como el tamaño del bocio, la consistencia variable de la glándula que distorsiona el estimado del volumen, la avidez de la glándula por el yodo y su efecto sobre ésta, la vida media biológica del isótopo y la terapia previa con drogas antitiroideas^1,12,25. Se ha señalado, asimismo, que la rapidez con la que se desarrolla el hipotiroidismo no sólo puede estar relacionada con la dosis de yodo administrada sino también con factores inmunológicos; así, se ha señalado que pacientes con altos títulos de anticuerpos antitiroideos desarrollan con más frecuencia hipotiroidismo^12,6. 

El uso de drogas antitiroideas del tipo metimazol previo al tratamiento con yodo radioactivo resultó beneficioso para el subgrupo de pacientes que las recibió. El estudio claramente demuestra que la recuperación del estado eutiroideo se alcanza más rápidamente y en mayor proporción, al mismo tiempo que la ocurrencia de hipotiroidismo es significativamente menor^28,29. Estos hallazgos confirman similares observaciones publicadas anteriormente por otros autores ^28,29. Debe señalarse, no obstante, que otros autores han observado menor efectividad del tratamiento con yodo radiactivo en pacientes tratados con tionamidas, en especial propiltiouracilo^30,31. 

En la serie estudiada no se ha observado exacerbación en la tirotoxicosis después de la administración de yodo radioactivo, probablemente debido al protocolo de tratamiento empleado. 

En el presente estudio, no se ha observado exacerbación de la exoftalmopatía, sino más bien reducción de la misma indistintamente del tratamiento o no con corticoides. El hecho de que no se aprecie una disminución mayor en el grupo que recibió prednisona, podría deberse a que el exoftalmos fue de grado leve. Sin embargo, no se puede descartar el beneficio de la corticoterapia, al no haberse evaluado datos como cambios en agudeza visual, presencia de diplopía³⁴, conjuntivitis, compromiso de los músculos oculares externos¹⁵, los cuales son necesarios en la evaluación de la oftalmopatía. Es pertinente recomendar que en futuros estudios estos datos sean consignados en el seguimiento de pacientes. 

En cuanto a la eficacia del control post tratamiento, tomando en cuenta la concurrencia de los pacientes, puede afirmarse que ésta fue buena en los primeros seis meses y satisfactoria hasta el año. Sin embargo, no se puede dejar de señalar que a partir del sexto mes el porcentaje de deserción fue progresivo y comparativamente en mayor proporción en el sector público que en el privado. En parte, este mayor porcentaje de abandono podría explicarse por el hecho que muchos pacientes al sentirse mejor ya no acuden a sus controles, lo que parece corroborarse tomando en cuenta que la mayoría de pacientes que acudió a control fue por persistir hipertiroideos o mostrar signos clínicos de hipotiroidismo. También puede contribuir a ello el hecho que el 22% de sujetos son procedentes de provincias y que probablemente algunos de ellos tuvieron sus controles en sus respectivas localidades. Esta última condición es más significativa entre los pacientes del sector público, pues el 80% de los pacientes de provincias pertenecen a dicho sector. 

No obstante, no puede descartarse la probabilidad que la deserción al control se deba a una falta de comprensión de la importancia de lo mismo. Es altamente recomendable, por tanto, asegurar una mejor información a los pacientes, enfatizándose las ventajas del control de seguimiento para el diagnóstico y manejo adecuado y oportuno de la evolución y resultado final del tratamiento. Se hace necesario, asimismo, establecer algún sistema de control efectivo de los pacientes que radican fuera de Lima.

Conclusiones

1. Se ha evaluado la evolución temprana de 180 pacientes con Enfermedad de Graves tratados con yodo radioactivo, procedentes del Hospital Nacional Cayetano Heredia y de un centro asistencial privado. En ambos centros se siguió el mismo protocolo de tratamiento. 

2. El hipertiroidismo desapareció rápidamente en los primeros tres meses en alrededor de 50% de los pacientes, persistiendo sólo en un 5% a los 21 meses. 

3. La ocurrencia de hipotiroidismo fue del orden del 24% en los primeros tres meses, llegando a[ 40% a los 21 meses, no habiéndose descartado si en una fracción de éstos se trata de hipotiroidismo transitorio. 

4. No se ha demostrado relación directa entre la dosis de yodo radioactivo administrada por gramo de tejido tiroideo y el desarrollo de hipotiroidismo. 

5. El estudio, demuestra el beneficio del tratamiento previo con drogas antitiroideas del tipo metimazol, pues disminuye el riesgo de la ocurrencia de hipotiroidismo y favorece el retorno al estado eutiroideo. 

6. No se aprecia exacerbación del exoftalmos, sino más bien disminución del mismo indistintamente del tratamiento o no con prednisona. El beneficio preventivo de la corticoterapia sobre otras manifestaciones de la oftalmopatía no fue evaluado. 

7. La concurrencia de los pacientes al control evolutivo es bastante satisfactoria en los seis primeros meses, menor grado hasta un año. Sin embargo, una proporción progresiva de pacientes abandonan el seguimiento, de manera más notoria en el sector público.