Introducción

El efecto metabólico tisular de las hormonas tiroideas depende principalmente de la concentración intracelular de triyodotironina (T3) (1-4). Aproximadamente 60 % a 80% de T3 circulante proviene de la conversión periférica de la tiroxina (T4) atriyodotironina (1,5-7). La concentración intracelular, a su vez, está regulada tanto por la producción y secreción tiroidea de T3 como por la conversión “in situ” de T4 a T3, siendo esta última variable en los diferentes tejidos. Así, en el tejido muscular, renal y hepático su concentración deriva en mayor proporción de T3 circulante, mientras en el hipofisiario y cerebral depende fundamentalmente de la conversión de T4 a T3 (4,8).

Dado que en el hipertiroidismo hay un exceso de producción de hormonas tiroideas con un incremento proporcionalmente mayor de T3 (9-12), y dado que las manifestaciones clínicas de la tirotoxicosis son una consecuencia directa de la sobresaturación tisular de T3, en su control el objetivo terapéutico debe ser la disminución de la producción tanto intra como extratiroidea de T3 y de su concentración intracelular. Las drogas antitiroideas, particularmente las tiocarbamidas como el metimazol y el propiltiouracilo, interfieren la síntesis intratiroidea de T4 y T3 y reducen su secreción; esto último no es significativo al inicio del tratamiento, ya que la secreción hormonal continúa, dependiendo de la magnitud de su almacenamiento intratiroideo (11). Por lo tanto, la mejoría clínica del hipertiroidismo generalmente se alcanza en un periodo relativamente largo, aproximadamente 6 semanas. El propiltiouracilo tiene la ventaja adicional de actuar tanto en el control de la síntesis y secreción hormonal como también inhibiendo la conversión de T4 a T3 en los tejidos periféricos, excepto en el hipofisiario y el cerebral (2,13-16).

La necesidad de un control inmediato de la tirotoxicosis resulta de vital importancia en el caso de la crisis tirotóxica (17), como en el de la cardiopatía tirotóxica, una complicación severa y frecuente en aquellos individuos que sufren un grado muy marcado de hipertiroidismo y que constituye un conjunto de cambios hemodinámicos y cardiovasculares que se manifiestan en sus grados extremos bajo la forma de insuficiencia cardiaca, taquicardia supraventricular y fibrilación auricular con respuesta ventricular alta (18-21).

La administración de dosis elevadas de yoduro ha demostrado tener un efecto bloqueador inmediato sobre la liberación de las hormonas tiroideas y en menor proporción sobre su biosíntesis. Este hecho fue originalmente descrito en ratas por Wolff y Chaikoff (22) y posteriormente por otros autores (23-27). Si bien su administración aislada o en combinación con tiocarbamidas constituye un método terapéutico utilizado en la crisis tirotóxica (17), éste no garantiza la desaturación tisular inmediata de T3 ni está exento de riesgo del fenómeno de escape (28, 29).

Interesados en investigar el efecto que sobre la función tiroidea pudiera tener el alto contenido de yodo de diversos medios de contraste de uso común en radiología, originalmente se estudió en sujetos normales el metabolismo y el efecto de varios de ellos, incluyendo el Iopodato sódico (C₁₂ , H₁₂ , I₃ , N₂ , NaO₂) una sal sódica que contiene 61.4% de yodo (nombre comercial Biloptin o Urografin) y el ácido Iopanoico (C₁₁, H₁₂, I₃, NO₂) una sal sódica con 66.7% de yodo (nombre comercial Telepaque) (30, 31). Los resultados de este estudio, sin embargo, mostraron que ambos fármacos tenían un potente efecto bloqueador de la conversión periférica de T4 a T3, más importan­te que el efecto del exceso de yodo e independiente del mismo. En vista de lo cual, subsecuentemente se investigó el uso terapéutico del Iopodato en un grupo de pacientes con Enfermedad de Graves, algunos de los cuales presentaban complicación cardiovascular severa. 

En este trabajo se presentan los resultados de ambos estudios que demuestran que el Iopodato sódico asociado a metimazol puede ser la alternativa más eficaz en el control inmediato de casos severos y complicados de tirotoxicosis. 

Material y métodos

La investigación se llevó a cabo en forma secuencial en 2 grupos; distintos de sujetos. Primero, en un grupo de sujetos sin patología tiroidea se investigó el metabolismo del Iopodato y su efecto sobre la función tiroidea. Después de analizar los resultados del primer estudio se evaluó su efecto terapéutico en un grupo de pacientes hipertiroideos. 

GRUPO NORMAL. Este grupo, incluyó 8 sujetos normales, 3 estudiantes de medicina co-autores del presente trabajo y 5 pacientes ambulatorios del Departamento de Radiología sin patología tiroidea. Cada sujeto recibió 3 gr. de Iopodato por vía oral (dosis comúnmente usada para colecistografía) en ayunas a las 8:00 am del día de inicio del estudio. Orina de 24 horas y muestras de sangre venosa fueron colectadas durante 2 días consecutivos antes de la administración del Iopodato y posteriormente, en forma seriada hasta 45 días después, se colectó muestras casuales de orina y sangre venosa. Las muestras de sangre fueron centrifugadas y el suero, guardado en congelación hasta su procesamiento para la determinación de T4, T3 y TSH por radioinmunoensayo y de yodo sérico total (IST) de acuerdo a métodos anteriormente descritos (32, 33). Las muestras de orina fueron añadidas con ácido glacial acético como preservativo y congeladas hasta el final del estudio, para la determinación de su contenido de yodo y creatinina, de acuerdo a métodos descritos anteriormente (3). El cálculo de la excreción urinaria de yodo (EUI) por 24 horas en las muestras casuales de orina, fue hecho tomando en cuenta la relación yodo/creatinina (34). 

Adicionalmente, se incluyó el estudio de una paciente hipotiroidea adecuadamente compensada y mantenida en terapia sustitutoria con 130 mg. diarios de tiroglobulina (Proloid). 

GRUPO HIPERTIROIDEO. En este grupo se estudiaron 21 pacientes con Enfermedad de Graves. En el análisis de datos se incluyó sólo los 11 casos que completaron el estudio; 10 casos fueron descartados por control irregular de su evolución. Hubo 5 pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y otras complicaciones cardiovasculares. Las características individuales se señalan en la Tabla 1. 

El protocolo de administración del Iopodato y de la colección de muestras de sangre y orina fue similar al del grupo normal. Estos pacientes recibieron, además, 30-45 mg. diarios de Metimazol desde 24 horas antes de la administración del Iopodato. 

Adicionalmente, en estos pacientes se hizo una evaluación clínica antes y durante el tratamiento, utilizándose el índice de Crooks, Wayne y Murray (35), se midió los índices cardiovasculares de frecuencia cardiaca (FC), presión arterial media (PAm) y presión arterial diferencial o presión de pulso (Padif) y se hizo controles electrocardiográficos y radiológicos de silueta cardiaca preferencialmente en aquellos pacientes con complicaciones cardiovasculares. 

Cada paciente fue informado de la naturaleza del estudio y previo su consentimiento fue hospitalizado durante los 5 a 10 primeros días del estudio. 

ANÁLISIS DE DATOS. En los resultados obtenidos en cada grupo se calculó la media, desviación estandard y error estandard y la significancia estadística de las diferencias entre los valores basales y post tratamiento fue determinada por la prueba t de Student y expresada como valor de p. 

Resultados

GRUPO NORMAL. El efecto producido por la administración del Iopodato sobre las concentraciones séricas de hormonas tiroideas y tirotrofina es mostrado en la Fig 1. Puede observarse claramente que mientras los niveles de T4 experimentaron un discreto incremento, los niveles de T3 sufrieron una rápida y significativa caída equivalente al 22% del valor basal en el primer día y al máximo de 45% al tercero, siguiendo luego una curva de recuperación progresiva para alcanzar los niveles basales a los 15 días. En contraposición a la disminución de T3, hubo un incremento significativo de TSH con un pico máximo a los 2-3 días, seguido de una regresión progresiva hacia el valor basal. 

El yodo sérico total se elevó a más de 3 veces el valor basal en el primer día y luego disminuyó en aproximadamente la mitad al tercero, pero aún a los 30 días se mantuvo significativamente más alto que el basal. La excreción urinaria de yodo, a su vez, se incrementó en aproximadamente 1700 veces el valor basal en el primer día y luego mostró una curva de caída doble exponencial, bajando bruscamente durante los 10 siguientes días y en forma más lenta en los días posteriores, hasta volver al valor basal a los 30 días. La EUI representó el 24.9% de la dosis de yodo administrada en el primer día, 36.7% a los 10 días y 37% a los 15 días (Fig. 2). 

Los cambios de T3 en la paciente hipotiroidea compensada con dosis diarias de tiroglobulina fueron similares a los observados en el grupo normal, sólo que el incremento de TSH ocurrió más tardíamente (Tabla 2). 

GRUPO HIPERTIROIDEO. Los cambios en los niveles séricos de las hormonas tiroideas observadas en este grupo, en respuesta a la administración de Iopodato metimazol, se muestran en la Tabla 3 y Fig 3. A diferencia de lo observado en el grupo normal, en este grupo ocurrió una disminución progresiva de los niveles de T4 que fue significativa a partir del 41 día (Fig. 3). Igualmente, la curva de caída de T3 fue de una magnitud mayor que en el grupo normal (56.7% vs; 35. 1 % al primer día y 60.6% vs. 45.5% al tercer día) y no se observó regresión a los valores basales de pretratamiento en ninguno de los casos seguidos hasta los 45 días después de la administración del Iopodato. Los valores de TSH estuvieron deprimidos durante la mayor parte del periodo de observación. 

La curva de EUI fue semejante a] grupo normal, aunque en los hipertiroideos los valores absolutos fueron menores durante los primeros días (Tabla 3, Fig. 2). 

El fenómeno tiene una explicación más factible en el hecho que el Iopodato parece tener un efecto bloqueador inmediato y potente de la conversión periférica de T4 a T3, por interferencia de la monodeyodinación del anillo externo de T4 en la posición 5' para su conversión a 3,5,3' triyodotironina. Esto, es más factible aún si se tiene en cuenta que el hígado y el riñón, los órganos principales donde tiene lugar la conversión de T4 a T3 (37), son precisamente los que concentran y excretan el Iopodato. El incremento discreto en los niveles de T4 parece ser precisamente el resultado de una disminución en su catabolismo periférico. Más aún, los cambios ocurridos en la relación T3/T4 (Fig 1) guardan estrecho paralelismo con las variaciones de T3 y dado que T4 no muestra variaciones significativas es obvio que estos cambios se deben exclusivamente al bloqueo en la producción extratiroidea de T3. 

Los cambios similares en las concentraciones de T3 y en la relación T3/T4 observados en la paciente mantenida en terapia sustitutoria con tiroglobulina favorecen también la segunda interpretación, dado que en este caso la única fuente de T3 es la resultante de la degradación de la tiroglobulina y de la subsecuente deyodinación de T4 contenida en ella. 

El incremento significativo de TSH, coincidente con la máxima caída de T3 en la circulación periférica evidencia, por otro lado, que el bloqueo, en la conversión de T4 a T3 y la disminución de T3 también ocurre a nivel de la pituitaria en el interior de la célula tirotropa decreciendo, por tanto, el efecto frenador de la secreción de TSH; ha sido ampliamente demostrado que dicho efecto es ejercido por T3 (38, 39). La interferencia de la conversión de T4 a T3 a nivel pituitario demuestra una ventaja adicional que tiene el Iopodato frente a otros fármacos cuyo efecto bloqueador sólo ocurre en los tejidos periféricos, como es el caso de PTU (2, 13 - 16) esteroides (40, 41), propranolol (42, 43) y amiodarona (44). 

Mientras la primera fase del presente trabajo estaba en proceso (30, 31), observaciones similares a las nuestras fueron publicadas por otros autores (45, 46). Estos demostraron, además, un incremento transitorio de 3,3', 5' - triiodotironina (Triiodotironina reversa, rT3), interpretándolo como el resultado de una disminución en la actividad de 5' desyodasa por efecto del Iopodato y que comprometería tanto la degradación de T4 y T3 como la de rT3 a T2. Es posible que el Iopodato incremente también la degradación de T4 a rT3. 

En el grupo de pacientes hipertiroideos, la administración adicional diaria de metimazol a la dosis única, de Iopodato resultó en una caída de T3 más marcada que la obtenida con Iopodato sólo en sujetos normales (Tablas 3 y Fig 3) y evitó su regresión hacia los niveles de pretratamiento. Es importante señalar, además, que aproximadamente el 66% de pacientes hipertiroideos llegaron a normalizar sus niveles de T3 entre el segundo al cuarto, día post Iopodato. Por otro lado, la disminución progresiva de T4, que fue significativa a partir del cuarto día y que no estuvo presente con la administración de Iopodato sólo es demostrativa de que la adición de metimazol es el factor responsable de las diferencias observadas entre ambos grupos, por disminución en la síntesis y secreción de ambas hormonas. 

El incremento de EUI en estos pacientes fue igualmente marcado, aunque no de la misma magnitud que en los sujetos normales que recibieron sólo Iopodato. Es posible que en estos pacientes haya ocurrido una menor absorción y una mayor pérdida del Iopodato por vía digestiva, debido al tránsito intestinal acelerado. El probable efecto inhibitorio del exceso de yodo sobre la secreción tiroidea sea de menor importancia que la administración de metimazol desde antes del Iopodato impide parcialmente la acumulación intratiroidea de yodo al bloquear su organización. Otros autores (11) administrando dosis más altas de metimazol que las empleadas por nosotros, conjuntamente con cantidades elevadas diarias de yoduro durante 5 días a un grupo de hipertiroideos, lograron una caída de T3 y T4 menos significativa que la obtenida en el presente estudio, sin que ocurriera una variación importante en la relación T3/T4. En nuestro grupo en cambio, dicha relación no sólo mostró la misma curva de caída observada con la administración aislada de Iopodato, sino que, además, su valor basal elevado por efecto del incremento proporcionalmente mayor de T3 que de T4 característico del hipertiroidismo (9-12), se normalizó a partir de los 20 días, cuando la disminución de T3 y T4 obviamente ocurrió por efecto del metimazol sobre la síntesis hormonal. 

La administración de Iopodato sólo en dosis única a pacientes; hipertiroideos ha sido ensayada por otros autores (46), quienes en sólo 7 días de seguimiento encontraron los mismos cambios de T3 observados por nosotros en este lapso; ellos, como era de esperarse, no obtuvieron la caída de T4 al no haber usado el metimazol y el corto periodo de seguimiento no permite juzgar sobre el riesgo del “fenómeno de escape” y el agravamiento de los síntomas una vez pasado el bloqueo de la conversión de T4 a T3 por el Iopodato. 

Desde el momento que el efecto metabólico tisular de las hormonas tiroideas es ejercido por la triyodotironina, era de esperarse que su disminución rápida y marcada en hipertiroideos se traduzca en una franca mejoría clínica lo cual se demuestra cuantitativamente por la caída significativa del índice CWM a partir del tercer día (Tabla 3) y más demostrativamente aún por la evolución de los pacientes con complicaciones cardiovasculares (Tabla 4). 

Es evidente que los índices cardiacos FC, PAs, PAd, PAAif y PAm, inicialmente elevados a indicadores periféricos de una cardiopatía de gasto alto (21), caen desde las primeras 24 horas (Tabla 4) con importante repercusión sobre la hemodinámica y que se traduce en la resolución de la insuficiencia cardiaca congestiva, la desaparición de la fibrilación auricular y la mejoría de la taquicardia supraventricular. Esto se explica porque tales formas de presentación de la cardiopatía tirotóxica se desarrollan como consecuencia del efecto cardiaco directo de las hormonas tiroideas, en particular T3, que producen aumento de la contractibilidad de la fibra miocárdica (47-50) y además, vasodilatación a nivel capilar con disminución de la resistencia vascular periférica (5 1,52), las que desaparecen rápidamente con la caída brusca de T3. 

Conclusiones

En conclusión, en el presente trabajo se demuestra 1) que el Iopodato sódico administrado a sujetos normales reduce abrupta y significativamente, en forma transitoria, los niveles de T3 por bloqueo de la conversión periférica de T4 a T3, incluso en el tejido pituitario; 2) que la adición de metimazol al Iopodato en hipertiroideos incrementa la magnitud de la caída de T3 y produce, además, una disminución significativa de T4; 3) que con el uso de Iopodato + metimazol los cambios se mantienen en forma prolongada aún después de pasado el efecto del Iopodato y 4) que como consecuencia y paralelamente a los cambios bioquímicos hay una involución espectacular de las manifestaciones clínicas del hipertiroidismo, siendo transcendente los cambios hemodinámicos y cardiovasculares. 

Estos hallazgos permiten afirmar que el método de terapia combinada Iopodato + Metimazol es una alternativa eficaz para el control de caso severos y/o complicados de tirotoxicosis. 

Agradecimientos

Los autores quieren expresar su agradecimiento a los Drs. M.E. Fisfalen, A. Villena, J. Villena y J. Urbina del Servicio de Endocrinología y a los médicos y residentes del Departamento de Medicina por su colaboración, a las QQ. FF. C. Góñez, R. Alarcón y D. Garayar por su apoyo técnico en el Laboratorio y a la Srta. C. García por su apoyo secretarial.