PACIENTE 2.- Mujer FBQ de 43 años de edad, natural del Cuzco y procedente de Lima, con diagnóstico de Enfermedad de Graves Basedow hace 10 años, había recibido tratamiento con metimazol 30 mg/día en forma intermitente hasta hace 4 años en que lo abandona. Tenia el antecedente de haber padecido de granulocitopenia por metimazol 8 meses antes de su ingreso al hospital (2050 leucocitos con 985 neutrófilos), en aquella oportunidad recibió Iopodato por espacio de 3 meses logrando con ello control de su estado tirotóxico. 

El aspirado de médula ósea revela ausencia de depósito de fierro e hipoplasia severa de la serie mieloide con incremento de monocitos y plasmocitos (48%). A la semana el hemograma revela 9200 leucocitos con 8464 neutrófilos, el aspirado de médula ósea de control informo hiperplasia mieloide con desviación a la izquierda. La inmunoelectroforesis fue normal, el mielocultivo negativo y los valores; hormonales fueron T4 libre 3.55 ng/ml. (VN 0.8-2) y TSH de 0.38 uUl/ml (VN 0.3-5). La paciente fue dado de alta mejorada y recibió Yodo radiactivo. 

PACIENTE 3.- Mujer MQE de 37 años, con diagnóstico de Enfermedad de Graves Basedow desde hace 4 años, recibiendo tratamiento con metimazol y propranolol en forma irregular. Un mes antes de su ingreso reinicia el metimazol en forma continua por exacerbación de su hipertiroidismo y cinco días antes comienza a presentar alza térmica no cuantificada, odinofagia y dolor en región submaxilar. 

Los mecanismos por los cuales las drogas antitiroideas inducen agranulocitosis no han sido bien determinadas (4), una teoría incluye una reacción cruzada de mediadores inmunológicos asociada a IgE (4), mientras que Wing halló injuria directa de las drogas sobre los progenitores mieloides de la médula ósea (5). Wall menciona que existe sensibilización en pacientes afectados (6) y los anticuerpos contra los granulocitos y las células progenitoras de los granulocitos se hallan en suero de los pacientes durante el episodio agudo. 

Existen reportes donde el riesgo de agranulocitosis es mayor con dosis de 40 mg. o más de metimazol al día (7), sin embargo también se describe con dosis bajas como 10 mg. Werner observa una prevalencia de 0.7% con “altas dosis” de metimazol y propiltiouracilo y 1.9% con “baja dosis” de las mismas. Es de resaltar que el riesgo de adquirir agranulocitosis es mayor en las 10 primeras semanas de tratamiento (8) aunque puede presentarse después de años de haberlo tomado, como sucedió en nuestras pacientes. 

Cooper sostiene además, que el riesgo es mayor si el paciente tiene más de 40 años (9). La agranulocitosis debe distinguirse de la leucopenia transitoria que puede desarrollarse en más de 10% de los pacientes tratados con metimazol (II), además el hipertiroidismo no tratado puede producir leucopenia (12). Tajiri realizando monitoreo constante del hemograma detectó 55 casos de agranulocitosis de los cuales 43 fueron asintomáticos y sólo 14 desarrollaron síntomas después de 3.7 días (10). A pesar de ello no se justifica dicho monitoreo riguroso (14) y la recomendación general es que se realice regularmente un hemograma con la prudencia debida. 

Durante el curso de esta reacción adversa las infecciones se complican y dominan el cuadro, siendo las orofaríngeas las más frecuentes (15,16), por lo tanto se deben emplear antibióticos de amplio espectro y retirar inmediatamente el metimazol, dejando como terapia antitiroidea al propranolol, los corticoides y los compuestos yodados. Cabe destacar que la hidrocortisona podría acortar el tiempo de recuperación de los neutrófilos (13) por lo que su uso se recomendaría. En los pacientes 2 y 3 tuvimos la oportunidad de tratarlos con Iopodato de sodio por el lapso de 3 meses y de dos semanas respectivamente, logrando mantenerlos estables durante todo el seguimiento aunque con leve hipertiroidismo. Roti menciona el tratamiento por mis de 6 meses con Iopodato de sodio manteniendo valores hormonales estables durante todo el seguimiento aunque mayores que con metimazol sólo además el uso, de esta droga no contraindica el tratamiento definitivo con yodo radiactivo, pues la captación tiroidea con yodo a los 7 días de discontinuado es similar al valor de pre tratamiento (17). 

La paciente 2 fue tratada con factor estimulante de colonias de linfocitos y coincidió con la recuperación del hemograma. Lo que está recomendado es el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (18) como el que usamos en la paciente 3. De otro lado no se recomienda el uso de otra tionamida como el propiltiouracilo ya que existe el riesgo de reacción cruzada con el metimazol. 

Cabe destacar que si un paciente tiene historia de reacción adversa, a drogas antitiroideas, esto debe poner alerta al médico tratante porque podría incrementarse el riesgo de neutropenia severa y si tuvo anteriormente agranulocitosis su uso, no está recomendado, como bien lo menciona Meyer - Gebner y Col (14) en la que 4 de 10 pacientes con agranulocitosis por metimazol tuvieron historia de reacción adversa a esta droga y 2 tuvieron agranulocitosis previa, siendo el intervalo entre estos dos eventos hasta de 15 años. 
(Tabla 2)

En conclusión la agranulocitosis por metimazol es un evento poco, frecuente, pero con alta morbimortalidad, siendo el diagnóstico temprano lo ideal, sin embargo éste puede ser muy difícil por la presentación brusca de la neutropenia que antecede muchas veces al cuadro clínico, por lo cual en todo paciente hipertiroideo que usa metimazol la presencia de fiebre inexplicada asociada a odinofagia debe hacernos sospechar esta grave complicación suspendiendo la droga y realizando un hemograma urgente, y de confirmarse el diagnóstico el tratamiento debe ser enérgico con monitoreo constante del hemograma. (Tablas 3 y 4)