NIVELES DE CLARK, RECURRENCIA Y SOBREVIDA EN MELANOMA
MALIGNO CUTÁNEO

Rosa Rodríguez-Barboza*, Juan Díaz-Plasencia**

. RESUMEN
. INTRODUCCIÓN
. MATERIAL Y MÉTODOS
. RESULTADOS
. DISCUSIÓN

El melanoma maligno cutáneo (MMC) resulta de la transformación maligna de los melanocitos epidérmicos [1]. Es considerado el más agresivo de todos los tumores cutáneos y su incidencia se ha incrementado en los últimos años, representando el 3% de los tumores malignos [2]. En Trujillo, Albújar y Falcón encuentran que el MMC constituye el 13.2% y 11.9%, respectivamente del total de tumores malignos de piel, tasas que coinciden con las encontradas en países de poblaciones semejantes como México y Brasil [3,4].

El diagnóstico de melanoma debe sospecharse ante toda lesión pigmentada que cumple el criterio "ABCD" (A, asimetría; B, bordes irregulares; C, color no homogéneo; D, diámetro mayor 6 mm) [1]. La mayoría de melanomas presentan una proliferación de melanocitos en forma intraepidérmica con "fases de crecimiento radial" y "fases de crecimiento vertical", y de la preponderancia de cada una de ellas dependerá el tipo de melanoma [5]. En 1969, Clark [6] sugiere la tipificación de las lesiones combinando sus características clínicas y patológicas y las clasifica en melanoma de extensión superficial, léntigo maligno y nodular; y en 1975, Red [7] introduce el término melanoma lentiginoso acral.

Histológicamente el grado de compromiso vertical puede establecerse por los niveles de Clark [6]: I (intraepidérmico), II (zona de unión), III (dermis papilar), IV (dermis reticular), V (hipodermis); y el espesor tumoral de Breslow [2].

Clark y col [8] encuentran una correlación inversa entre la sobrevida y el grado de profundidad tumoral, informando tasas de sobrevida a cinco años de 95%, 82%, 71% y 39% para niveles Clark II, III, IV y V respectivamente.

La clínica, la histología y la inmunología dirigen el tratamiento del MMC, siendo la terapia más eficaz la escisión quirúrgica completa del tumor en estadíos tempranos asociada a disección ganglionar regional si las adenopatías son clínica e histológicamente positivas, complementada según el caso con quimioterapia o inmunoterapia y en estadíos avanzados se usa quimioterapia para obtener citorreducción [2,9].

Algunos estudios [1,2,10,11] identifican parámetros clínicos e histológicos que disminuyen la sobrevida en pacientes con MMC: alto índice mitótico, menor infiltración tumoral linfocítica, tumor de espesor mayor de 1.7 mm, ausencia de regresión, aumento del volumen nuclear. Sin embargo, la más importante variable pronóstica es el estadío clínico de la enfermedad. Pacientes en estadío I tienen 40% a 100% de sobrevida a 5 años; en estadío II 30% y en estadío III la sobrevida promedio es de 16 meses, dependiendo del sitio de la metástasis.

Aproximadamente 15% a 36% de pacientes en estadío I, desarrollan alguna forma de recurrencia o metástasis durante su curso clínico y cerca de la mitad de melanomas Clark IV y V recurren entre 1 a 18 meses frente a los tumores Clark I que recurren en promedio a los 3 años [2,6].

Pontiks et al [12] encuentran que los niveles de Clark son indicadores pronósticos más confiables de recurrencia que el espesor tumoral de Breslow. Otros estudios sostienen que lesiones delgadas rara vez o nunca recurren y que los niveles son menos predictivos que el espesor de la lesión primaria [13].

El presente estudio determinará el valor de los niveles de Clark para pronosticar la sobrevida y recurrencia después del tratamiento quirúrgico del MMC, lo cual nos permitirá evaluar su comportamiento biológico, identificar a pacientes en alto riesgo de recurrencia y proponer estrategias de diagnóstico precoz y tratamiento oportuno, para lo cual nos planteamos determinar la relación entre nivel Clark y la frecuencia de ganglios regionales comprometidos por metástasis; relacionarlo con la recurrencia y la sobrevida a 5 años; y determinar las tasas de sobrevida y recurrencia a 5 años en pacientes con MMC sometidos a tratamiento local y/o regional.

El presente estudio retrospectivo, descriptivo, longitudinal y observacional analizó información de las historias clínicas de pacientes con diagnóstico histológico comprobado de MMC, atendidos en el Hospital Belén (n=31), Hospital Regional Docente de Trujillo (n=10) y Hospital EsSalud Víctor Lazarte Echegaray (n=5) de Trujillo, Perú, durante el período comprendido entre el 1o de Enero de 1966 al 31 de Diciembre de 1996. Durante este período se diagnosticaron 102 casos nuevos de melanoma maligno, de los cuales 50 fueron excluidos por tener historias clínicas incompletas, falta de informe histopatológico, no haber recibido tratamiento quirúrgico o el tumor primario no fue establecido; y otros 6 pacientes fueron excluidos por tener melanoma de mucosa. Así, la población del presente estudio estuvo constituida por 46 casos de MMC. Los datos fueron obtenidos de los archivos de estadística, sala de operaciones y anatomía patológica de las tres instituciones.

Se elaboró un protocolo individual de análisis donde se incluyó datos concernientes a edad, sexo, procedencia, domicilio actual, tiempo de enfermedad, localización del tumor, tipo de tratamiento, signos y síntomas posteriores al tratamiento, lugar de control y/o evaluación, fecha y causas de defunción.

Se realizó revisión de láminas para establecer los niveles de Clark [6] en los casos en que no estuvo consignado el compromiso vertical del MMC en la historia clínica, la cual fue realizada por un patólogo que desconocía los antecedentes clínicos y el diagnóstico previo del paciente. El estadiaje clínico se realizó según el sistema de clasificación TNM (tumor, ganglios linfáticos y metástasis) propuesta por la Unión Internacional Contra el Cáncer [14,15].

El seguimiento se hizo mediante la información proporcionada por los pacientes, familiares, médicos de la localidad, historias clínicas hospitalarias y el registro de Defunciones del Concejo Provincial de Trujillo para establecer el nivel de mortalidad ocasionado por el MMC entre los pacientes hasta el 31 de Diciembre de 1997 (período de seguimiento mínimo 1 año y máximo 17 años).

Al momento del corte del estudio, de los 46 pacientes con MMC, ocho (17.39%) estaban vivos sin enfermedad (VSE), uno (2.17%) estaba vivo con enfermedad (VCE), veintiséis (56.52%) habían fallecido con enfermedad neoplásica (MCE), uno (2.17%) había fallecido sin enfermedad neoplásica (MSE) y diez (21.74%) fueron perdidos de vista durante el seguimiento y para efectos comparativos, los pacientes perdidos de vista en el seguimiento fueron tanto considerados excluidos como censurados a partir de su último control registrado en la historia clínica. Los resultados son expresados en frecuencias y medias y presentadas en tablas y figuras. Para establecer diferencias entre las tasas de recurrencia a 5 años según tipo de tratamiento se utilizó el test de chi cuadrado. Las tasas de sobrevida fueron calculadas usando el método actuarial de Kaplan Meier [16]. Para comparación de las tasas de sobrevida entre los subgrupos de pacientes se utilizó el test de Log-rank de significancia estadística. Se consideró un nivel menor de 0.05 como estadísticamente significativo. Todos los análisis fueron realizados utilizando el paquete estadístico SPSS versión 7.0

En el presente estudio hubo 25 varones y 21 mujeres con una proporción M:F de 1.2:1. La edad media fue 60 +/- 16.9 (límites, 11 a 86 años). El grupo etario mayormente afectado estuvo entre los 60 y 70 años de edad (Fig. 1). El tiempo medio de enfermedad fue de 22.1 meses (límites 1 a 108 meses). La localización más frecuente del tumor primario fue en miembros inferiores con veintisiete casos (58.70%), de los cuales once (23.91%) correspondieron al talón (Fig. 2).

Treinta y tres pacientes (71.7%) tuvieron tumores T4, cinco (10.9%) tumores T3, tres (6.5%) tumores T2 y cinco (10.9%) tumores T1. Hubo metástasis a ganglios linfáticos regionales en 20 casos (43.48%) y ausencia de compromiso ganglionar en 26 casos (56.56%). Los pacientes con niveles de Clark I, II, III presentaron ganglios regionales libres de metástasis en el estudio histopatológico mientras que los que tenían niveles IV y V presentaron metastasis ganglionares en el 6.5% y 37%, respectivamente (Fig. 3).

En cuanto a la precocidad del diagnóstico, la mayoría de casos se operaron con un nivel de Clark V (33 casos, 71.74%) seguido por el nivel Clark IV (5 casos, 10.87 %), nivel Clark III (3 casos; 6.52 %) y nivel Clark II (5 casos; 10.87 %). No se encontró ningún caso en nivel Clark I (Fig. 4). Trece pacientes (28.3 %) mostraron metástasis a distancia; de los cuales uno (2.18 %) a médula ósea; tres (6.53%) a hueso y ocho (17.4%) a pulmón. Ocho pacientes (17.4%) fueron clasificados en Estadío Clínico (EC) I; 6 (13.0%) en EC II, 19 (41.3%) en EC III y 13 (28.3%) en EC IV.

En veintiún casos (58.33%) se efectuó escisión local amplia (más de 5 cm de margen) encontrándose una sobrevida de 34.09% y en 15 pacientes (41.67%) escisión local (menos de 5 cm de margen) asociada a disección ganglionar regional con una sobrevida de 30.00% (p>0.05). De los 29 casos en los que se realizó escisión local a ocho pacientes se realizó amputación de dedos y a dos, amputación de pierna. Incluyendo al estudio los 10 pacientes perdidos de vista en el cálculo de la sobrevida, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre los dos procedimientos (Tabla 1). La distribución en los distintos niveles de Clark de las dos modalidades quirúrgicas utilizadas en este estudio se refleja en la Fig. 5.

En la presente serie de 46 pacientes con MMC, la tasa de recurrencia local a 5 años fue de 17.39%. De los 8 pacientes que presentaron recurrencia local, en cinco (10.87%) se presentó después de la cirugía local asociada a disección ganglionar y en tres (6.52%) después de cirugía local como tratamiento primario. La localización más frecuente de recurrencia local se observó en extremidades en 6 casos (75%); en tronco en un caso (12.5%) y en cabeza en otro (12.5%). Los hallazgos muestran incremento de la recurrencia con el incremento del nivel de Clark (p<0.05). Se encontraron ocho pacientes con recurrencia local de los cuales siete de ellos (87.5%) tuvieron nivel Clark< V y solamente uno (12.5 %) nivel Clark IV

La tasa de sobrevida en pacientes que presentaron recurrencia local fue de 12. 5 % a 26 meses y 0% a 5 años. La sobrevida a 5 años en la serie total fue de 32.04% (Fig. 6) excluyendo a los perdidos de vista. Al comparar esta tasa con la obtenida incluyendo a los perdidos de vista, la sobrevida se eleva discretamente a 35.05%, no encontrándose diferencia estadísticamente significativa. La sobrevida quinquenal para los niveles Clark II y III fue de 70.0% y para los niveles IV y V fue de 28.69% (p<0.05).

Los resultados del presente estudio mostraron un predominio del MMC en el sexo masculino, lo cual es similar a lo encontrado en otros estudios [17,18]. La mayor frecuencia del MMC se encontró entre los 70 y 79 años, hallazgo que concuerda con los de otros autores [2,18,19]. Mackie y col [20] sugieren que los factores que causan melanoma requieren un largo período de latencia y esto se expresaría clínicamente después de la tercera década de vida. Loggie y col [19] encuentran que la presentación de los niveles de Clark II y III ocurre mayormente en pacientes jóvenes en comparación con los de mayor edad (41.1% comparado a 13%), sin embargo el nivel de Clark V ocurre más en pacientes mayores (30.4% comparado a 5.3%). En nuestro estudio encontramos una mayor frecuencia del nivel Clark V en la octava década de la vida, lo cual se explicaría que a mayor edad, la respuesta inmunológica está disminuida dando lugar a lesiones más avanzadas, empobreciendo el pronóstico del paciente mayor con melanoma maligno cutáneo [21].

En relación a la topografía del tumor primario, encontramos una mayor frecuencia de estas lesiones en áreas acrales, hallazgos que coinciden con otras investigaciones en poblaciones semejantes [3,4]. En el presente estudio observamos un alto porcentaje de MMC en estadíos III y IV indicando el estado muy avanzado de enfermedad en que acuden nuestros pacientes que probablemente sea el reflejo de una pobre educación del paciente relacionados con los signos de alarma de esta enfermedad, coincidiendo con el hecho que el melanoma maligno acral se diagnostica en niveles avanzados y en personas mayores [2].

Nuestro estudio mostró una mayor frecuencia de metástasis ganglionar en los niveles Clark IV y V comparado con los niveles II y III correlacionándose el incremento de la microinvasión de la piel con el riesgo de metástasis a distancia. Clark y col [4] señalan que a mayor microinvasión hay mayor predominio de la fase de crecimiento vertical sobre la horizontal lo que conduce a la diseminación de la enfermedad. En la presente investigación encontramos una pobre sobrevida (28.69%) para los pacientes con melanomas Clark IV y V en relación con los casos Clark II y III (70%), los cuales nos permite considerar al nivel de microinvasión vertical como un factor pronóstico que tiene impacto en la supervivencia a largo plazo, hallazgos que concuerdan con los de otros autores [8,11,22]. Sin embargo, Malrehy y Garbe [21,23] encontró que el grosor vertical (Breslow) es una medición más exacta y más fiable que el nivel de invasión. Büttener y col [24] encuentran que los niveles de Clark son factores pronósticos importantes solamente para pacientes con melanoma maligno primario que tienen un grosor tumoral menor o igual a 1 mm.

La recurrencia local en la presente serie estuvo en relación directa con el nivel de Clark de la lesión primaria lo cual está de acuerdo con lo encontrado por otros autores [12,25]. Nuestra observación difiere de otros estudios [12] que encuentran una mayor recurrencia en la cabeza y cuello comparado con la frecuencia de 75% en extremidades encontradas en este estudio, mostrando una sobrevida de 12.5% a 26 meses y 0% a cinco años. Malvehy y col [21] encuentran que la recidiva local del tumor supone un empeoramiento del pronóstico, de forma que la supervivencia a los 5 años se reduce en un 75%.

El tratamiento de los ganglios linfáticos regionales en esta serie no benefició la sobrevida frente a pacientes en los que sólo se realizó la escisión quirúrgica amplia, hallazgos similares a los de otros estudios [26,27] que no han mostrado ningún beneficio significativo de la disección ganglionar en términos de recidiva local o supervivencia, comparada con la observación y disección retardada. Conrad [28] postula que la disección ganglionar regional puede contribuir a la diseminación al impedir la localización de las metástasis provenientes de los linfáticos. Actualmente continúa siendo un tema discutido y polémico entre los primeros y algunos que piensan que la exéresis precoz de los ganglios que pueden albergar oculta la enfermedad microscópica antes del desarrollo de una linfadenopatía maligna clínicamente detectable puede conferir una ventaja en la supervivencia y/o mejorar el control locoregional del tumor [29]. Sin embargo, diversos estudios retrospectivos [18,30], han mostrado un beneficio con la disección ganglionar electiva en pacientes con melanoma de grosor intermedio.

Morton y Col [31] han descrito recientemente una estrategia terapéutica alternativa consistente en realizar biopsia del "ganglio centinela" basándose en el hecho de que un melanoma primario tendrá un ganglio individual dentro del sistema de drenaje linfático, que será el primero en encontrar el tumor metastásico, para identificar el ganglio se inyecta un colorante vital cerca de la localización primaria, coloreando al ganglio centinela en el grupo ganglionar regional. Si el ganglio es positivo, se practica la disección ganglionar, si es negativo, hay una probabilidad del 99% de que el resto de los ganglios sean también negativos, y por lo tanto no es preciso plantear una disección ganglionar electiva. Con este método, la cuestión de la disección electiva o retardada pasa a ser irrelevante. Es de esperar que este énfasis en la técnica quirúrgica para el tratamiento de las metástasis regionales del melanoma, quede limitado y resulte poco usado en un futuro próximo cuando se desarrolle métodos terapéuticos y coadyuvantes eficaces [31] mientras tanto corresponde al cirujano individualizar cada paciente valorando la morbilidad asociada a la cirugía, el costo y beneficio; y al médico clínico un diagnóstico en estadíos tempranos [32,33]. (Foto 1, 2, 3, 4)

Nosotros concluimos que hay relación directa entre el nivel de invasión vertical y la frecuencia de compromiso ganglionar regional así como con la tasa de recurrencia y esta relación es inversa con sobrevida a 5 años.


Bibliografía

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* Médico Dermatólogo, Jefe de Servicio, Hospital Nacional "Almanzor Aguinaga Asenjo". EsSALUD. Profesora de la Facultad de Medicina Universidad Nacional de Chiclayo.
** Médico Cirujano Oncólogo, Doctor en Medicina, Jefe del Departamento de Cirugía, Hospital Belén, MINSA. Profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Chiclayo y Universidad Privada Antenor Orrego, Trujillo - Perú.

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