HIPERANDROGENISMO
Isaac Crespo Retes 1,2, A.
Stuchi 2, A. García 3
Resumen.-
El hiperandrogenismo en las mujeres se traduce en una serie de afecciones que van desde el
simple hirsutismo hasta la franca virilización traduciéndose en signos y síntomas de la
unidad pilosebácea así como del sistema reproductor femenino, además de ser precursor
de graves problemas cardiovasculares y metabólicos. Los síntomas y signos, el
diagnóstico, la fisiopatología y la terapia del hiperandrogenismo es revisado en el
presente artículo.
Palabras clave: Hiperandrogenismo, acné, hirsutismo, virilización, hiperinsulinismo.
Summary.-
Hyperandrogenism in women causes some affections like simple hirsutism to clear
virilization, that manifests as signs and symptoms of pilosebaceous unit, in feminine
reproductor system and more serious metabolic and cardiovascular problems. Symptoms and
signs, diagnosis, fisiopathology and therapeutic of hyperandrogenism is revised.
Key Words: Hyperandrogenism, acné, hirsutism, virilization, hyperinsulinism.
Introducción.-
El propósito de este artículo es proporcionar las pautas para el diagnóstico y el
tratamiento de desórdenes hiperandrogénicos en las mujeres. Estos pueden estar en un
rango que va desde el simple hirsutismo, sin características bioquímicas claramente
demostrables de hiperandrogenismo, hasta la franca virilización. Los síntomas y señales
incluyen a aquellos que involucran a la unidad pilocebácea (PSU por sus siglas en
inglés), como hirsutismo, acné y alopecia y aquellos que involucran al sistema de
reproducción femenino como la amenorrea y la infertilidad. El hiperandrogenismo es
también un predecesor de los graves problemas cardiovasculares (por ejemplo,
hipertensión, enfermedad microvascular y dislipidemias) y otros desórdenes metabólicos
(tales como diabetes mellitus tipo 2). No se consideran a estas pautas una revisión
extensiva de la literatura sobre este tema o un análisis exhaustivo de los recientes
avances en este campo. Estos proponen explicar lo que implica la palabra pautas: un breve
resumen de la información científica aceptada y las opiniones sobre este tópico así
como las sugerencias para el diagnóstico y tratamiento de estos desórdenes.
"Hiperandrogenismo" es un término usado para describir los signos clínicos
más comunes en las mujeres con hiperandrogenemia: hirsutismo, acné y alopecia. Es
también el estado hiperandrogénico que conduce a varias otras condiciones patológicas
en un amplio rango de tejidos y sistemas del órgano. Las condiciones más comúnmente
diagnosticadas asociadas con hiperandrogenismo en las mujeres en edad reproductora son los
desórdenes ovulatorios y el síndrome de ovario poliquístico (PCOS por sus siglas en
inglés). Se ha estimado que el PCOS afecta de 5 a 10% de las mujeres en este grupo de
edad. Las manifestaciones de hiperandrogenismo son detectadas y frecuentemente
clasificadas con respecto a la especialidad médica practicada por el médico al cual
asiste. Por ejemplo, el dermatólogo puede notar alguna de estas manifestaciones cutáneas
(acné, hirsutismo y alopecia), el ginecólogo se dirige a la disfunción menstrual
(amenorrea, oligomenorrea, menorragia y metrorragia) y la disfunción ovárica
(anovulación, oligo-ovulación, dolor pélvico, quistes ováricos e infertilidad), los
pediatras tratan la hiperplasia congénita adrenal asociada (CAH por sus siglas en
inglés) o genitales ambiguos, el internista diagnostica dislipidemias, hipertensión y
deterioro de la tolerancia a la glucosa que puede estar asociada con hiperandrogenemia
duradera y el endocrinólogo usualmente se encuentra con pacientes con hiperandrogenismo
que tienen síntomas y signos de hirsutismo (fig. 1), acné (fig.2) e insulino
resistencia.
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Sin considerar que especialidad asuma la
responsabilidad para el manejo de la condición del paciente, la enfermedad es un desorden
endocrino, un estado hiperandrogénico, que puede precipitar los sucesos patológicos en
varios sistemas del organismo (por ejemplo, activación del PSU, disfuncibn ovulatoria,
quistes ováricos, disfunción menstrual, insulino resistencia, infertilidad y desórdenes
cardiovasculares). La enfermedad es usualmente causada por la producción excesiva de
andrógenos por los ovarios, las glándulas adrenales, o ambas. También puede ser
atribuible a una anormalidad de los mecanismos del receptor andrógeno en la c6lula blanco
(la incidencia de esta anormalidad es desconocida). El hiperandrogenismo causado por las
anormalidades en el metabolismo periférico de esteroides es también escaso.
Estas pautas tratan principalmente los siguientes factores:
- Síntomas de hiperandrogenismo
- Evaluación del diagnóstico de hiperandrogenismo
- Determinación del lugar (o lugares) de exceso de producción andrógena
- Determinación de los cambios patológicos y patofisiológicos en el lugar de
hiposecreción andrógena.
- Terapia del hiperandrogenismo.
El hirsutismo, con acné asociado o sin él, en las mujeres es un trastorno clínico
frecuente que se manifiesta por una cantidad excesiva de vello corporal con tendencia
hacia el patrón de crecimiento masculino. Este trastorno a menudo se asocia con
anovulación crónica y refleja una estimulación androgénica excesiva (secundaria a una
secreción glandular excesiva, producción extra glandular de andrógenos o
biotransformación local.)
El hirsutismo puede ser un signo preocupante que en muchos casos es el motivo de la
consulta médica. Estas pacientes no sólo manifiestan preocupaciones cosméticas, sino
también otras relacionadas con la posibilidad de padecer trastornos endocrinos más
graves. Las causas más frecuentes de hirsutismo (95% de los casos) son el PCOS y el
hirsutismo idiopático [1]. En presencia de signos evidentes de virilización el médico
debe considerar una posible hiperplasia, la presencia de tumores de las glándulas
suprarrenales o los ovarios, y evaluar debidamente estas causas potenciales de hirsutismo.
Un enfoque racional de la evaluación y el manejo del hirsutismo y otros síndromes de
virilización menos frecuentes requiere una comprensión de la biología del crecimiento
piloso y su regulación endocrina.
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Endocrinología de la unidad
pilosebácea.-
Las glándulas sebáceas y los folículos pilosos sexuales componen una unidad funcional,
la unidad pilosebácea, cuya actividad está gobernada por el patrón cíclico inherente a
los folículos pilosos de una región dada. La papila dérmica es un elemento fundamental
para el crecimiento piloso. Su destrucción o degeneración es un factor esencial para la
pérdida permanente del pelo. La regeneración del folículo piloso y el nuevo crecimiento
del pelo después de varios tipos de traumatismos, incluido el injerto de piel, depende de
la supervivencia de la papila dérmica. La piel y los folículos pilosos humanos poseen
receptores específicos para andrógenos y estrógenos [2,3]. La unidad pilosebácea es
enzimáticamente capaz de convertir las prohormonas inactivas DHEA y androstenediona en
los potentes andrógenos testosterona y DHT y en estrógenos [3,4]. La actividad del
aparato pilosebáceo es un reflejo del equilibrio androgénico, estrogénico y
enzimático. El crecimiento de vello sexual en la cara, el abdomen inferior, la parte
anterior de los muslos, el tórax, las mamas, el pubis y la axila está determinado por
los esteroides sexuales, por los ritmos intrínsecos de actividad e inactividad y por
factores genéticos [5]. Además, los folículos pilosos humanos son afectados por
variaciones estacionales que probablemente dependan de alteraciones circanuales cle los
niveles de andrógenos. El color del pelo es determinado por el pigmento producido por los
melanocitos y la capacidad de estas células de transferir el pigmento a células
corticales del pelo. El hipotiroidismo y el hipopituitarismo se acompañan con la pérdida
y la disminución del diámetro de los pelos [6].
En las mujeres con hirsutismo se observó una aceleración de la conversión metabólica
de DHEA, testosterona y D4-androstenediona en DHT [7]. En consecuencia, gran cantidad de
folículos pilosos vellosos pasa al estadio de folículos pilosos terminales en regiones
de piel sensible a los andrógenos, lo que determina un aumento del diámetro y la
densidad del vello. La formación local de estrógenos en el folículo piloso podría
ejercer un efecto regulador que determine el grado de hirsutismo. Por lo tanto, el
folículo piloso es un efector de los esteroides sexuales que posee su propio
microambiente y es capaz de transformaciones y acciones locales. El hirsutismo aparecerá
después de la exposición a un predominio androgénico que supere el umbral individual y
genético durante un periodo suficiente. Sin embargo, la presencia de niveles elevados de
andrógenos no es un factor esencial ni suficiente para el desarrollo de hirsutismo o
acné. El prerrequisito para que los andrógenos actúen sobre la unidad pilosebácea es
la conversión in situ de testosterona en DHT a través de la acción de la enzima 5a-reductasa [8,9,10]. Se
demostró que la inducción androgénica de la actividad 5a-reductasa es mediada por el IGF-1 [11]. Es
posible que la mayor biodisponibilidad del IGF-1 en mujeres hiperinsulinémicas
/hiperandrogénicas con PCOS amplifique el hirsutismo.
Después de la fijación de la DHT a sus receptores nucleares se produce la expresión
androgénica en la unidad pilosebácea. También tiene lugar la formación local de
testosterona a partir de otros precursores esteroides C19: la enzima 3 bHSD convierte a la D5-DHEA en D4-androstenediona
y la enzima 17bHSD
convierte esta última en testosterona. La r4-androstenediona también es metabolizada
para formar androsterona. En la unidad pilosebácea también se encuentran presentes las
enzimas necesarias para el metabolismo 3a-cetorreductasa y 3b-cetorreductasa, que conducen a la formación de 3b-androstenediol y 3b-androstenediol, productos
finales del metabolismo de la DHT en la piel [10]. Estos metabolitos luego ingresan en el
pool plasmático y los niveles de 3a-androstenediol pueden reflejar los procesos
androgénicos en los tejidos efectores periféricos [8,9,10]. Se comunicaron niveles
elevados de glucuronato de 3a-androstenediol en la sangre de mujeres con hirsutismo; en
consecuencia, el nivel de glucoronato de 3a-androstenediol refleja la actividad 5a-reductasa y podría contribuir a
establecer el mecanismo subyacente al desarrollo de hirsutismo [12]. Los niveles séricos
de glucoronato de androsterona y sulfato de androsterona también podrían ser indicadores
de la actividad 5a-reductasa
en mujeres con PCOS [13].
Fisiopatología, trastornos metabólicos e implicaciones a largo plazo.-
Se piensa que los ovarios de naturaleza poliquística pueden constituir el sustrato o
factor de susceptibilidad a partir del cual se puede llegar a desarrollar el SOP si sobre
aquellos actúan determinados factores, entre los que se han propuesto la disrregulación
del generador hipotalámico de pulsos de GnRH, el trastorno del eje GH-IGF1, la
hiperactividad de la enzima esteroidógena P-450c 17a, la obesidad y, más recientemente, la resistencia a la insulina
[14,15,16,17,18].
Posiblemente, el avance más importante en lo que se refiere a la fisiopatología del SOP
en la década pasada, y que puede constituir el nexo de unión entre las anomalías
intrínsecas del eje hipotálamo-hipófisis-ovárico y las externas al mismo, ha sido la
constatación de que la mayoría de las mujeres con PCOS presenta una forma única de
resistencia a la insulina que se caracteriza por ser post-receptor y que es independiente
de la resistencia a la insulina asociada a la obesidad [18,19]. En otras palabras, aún
cuando existe obesidad en alrededor del 50% de las pacientes con PCOS, lo que puede
suponer una fuente adicional de resistencia a la insulinal8, aquélla no es necesaria para
el desarrollo del síndrome, que se caracteriza por una disfunción
neuroendocrina-metabólica intrínseca propia.
Sin embargo, a pesar de que en las mujeres con PCOS existe una resistencia a la insulina
en el tejido adiposo y el músculo esquelético, en lo que se refiere a la captación de
glucosa, el ovario sigue siendo sensible a la insulina en cuanto a la respuesta hormonal.
Es más, en las mujeres delgadas con PCOS puede no darse una resistencia a la insulina y
la consiguiente hiperinsulinemia, pero pueden tener en cambio un exceso de sensibilidad a
la insulina con una respuesta ovárica de producción androgénica excesiva de la misma
[17]. Para algunos, éstas constituirían las formas más graves de PCOS ya que
precisamente estas mujeres delgadas, que no necesitan estar obesas (con su componente de
hiperinsulinemia correspondiente) para ser hiperandrogónicas, son las que con mayor
frecuencia presentan un síndrome de hiperestimulación ovárica como respuesta al
estímulo con gonadotropinas exógenas. Por otro lado, conviene recordar que hay una
variante fisiológica de resistencia a la insulina que se observa en la época puberal,
momento en el que suele comenzar a manifestarse clínicamente el PCOS.
De esta manera, la hiperinsulinemia resultante de la resistencia periférica a la insulina
(o el aumento de la sensibilidad ovárica a esta hormona), desempeña un papel patogénico
esencial en el PCOS a través de los siguientes mecanismos:
a) Acción sobre el hígado reduciendo la producción de SHBG (sex hormone binding
globulin o globulina transportadora de hormonas sexuales) y de IGF1-BP (insulin-like
growth factor 1 binding protein o proteína transportadora del factor 1 de crecimiento
semejante a la insulina), con lo cual aumentan los niveles circulantes de andrógenos y de
IGF1 libres. Este último actúa a su vez estimulando la producción de andrógenos por la
teca y el estroma ováricos.
b) Acción directa sobre el ovario a través de receptores propios, ejerciendo una acción
estimulante de la producción de andrógenos a través del aumento de actividad de la
P-450c 17a. Más
discutibles resultan las acciones directas de la insulina sobre la producción
androgénica suprarrenal y el proceso de secreción de LH.
Sea cual fuere el mecanismo exacto, lo cierto es que los fármacos sensibilizantes a la
acción de la insulina (metformina, troglitazona) son capaces de mejorar no sólo el
trastorno metabólico hidrocarbonado y lipídico de perfil aterógeno, sino también el
perfil hormonal androgénico, y de recuperar el ciclo menstrual en la mujer con SOP [18].
Los estudios de observación preliminares, a corto plazo y con escaso número de
pacientes, se han de corroborar con ensayos clínicos adecuados a largo plazo, capaces de
diferenciar además el beneficio atribuible directamente al fármaco o a la reducción de
peso que puede comportar su administración y de dar respuesta a interrogantes tales como
los posibles efectos secundarios y teratógenos de este tipo de tratamiento, su
aplicabilidad en mujeres con PCOS delgadas o que no desean el embarazo, y su posible
aplicación como adyuvantes de los tratamientos inductores de la ovulación.
Este nuevo concepto patogénico en el PCOS tiene una conmutación de riesgo a largo plazo
considerable [5,17]. En estas pacientes existe un incremento significativo en la
prevalencia de diabetes tipo II y gestacional, y de tolerancia a la glucosa (x 7),
hipertensión arterial (x 4), déficit de la fibrinólisis, dislipemia e infarto de
miocardio (x 7). Dada la magnitud de estos problemas y la prevalencia del PCOS (5-7% de
mujeres en edad fértil), (éste se convierte en un problema de salud pública entre la
población femenina.
Clínica.-
El hiperandrogenismo se presenta en forma de hirsutismo, acné o alopecia de patrón
masculino. La anovulación se manifiesta en forma de trastorno menstrual (amenorrea,
oligomenorrea, hemorragia uterina disfuncional) y esterilidad. La obesidad es frecuente,
pero no suele ser motivo de consulta. En muchos casos el antecedente de trastorno
menstrual se remonta a la menarquia, la cual se puede retrasar, pudiendo ser la amenorrea
primaria el motivo de consulta, aunque ello es raro. Las chicas adolescentes pueden
padecer hirsutismo y obesidad, incluso antes de la menarquia. Especialmente en mujeres
obesas, puede detectarse la presencia de acantosis nigricans, un indicador cutáneo de
hiperinsulinemia.
Diagnóstico y diagnóstico diferencial.-
El diagnóstico de PCOS se realiza habitualmente con arreglo a la combinación de
diferentes criterios clínicos, ecográficos y bioquímicos. Una mujer que consulta por
oligomenorrea es probable que tenga un PCOS si presenta al menos una de las tres
características siguientes: OAP por ecografía, hirsutismo e hiperandrogenemia. Muchas
pacientes (50-75%) tienen una hipersecreción de LH [6,11], pero las concentraciones
normales de esta hormona no excluyen el diagnóstico. El diagnóstico de PCOS en una mujer
que consulta por hirsutismo y ciclos regulares es más discutible, pero el hallazgo de
unos OAP por ecografía en asociación con una hiperandrogenemia moderada (85-150 ng/dL)
indica la existencia de una causa ovárica benigna de hirsutismo, se le aplique o no la
denominación PCOS.
El diagnóstico diferencial del PCOS incluye a las pacientes con trastornos menstruales e
hirsutismo cuya causa reside en procesos hipofisiarios o suprarrenales Hiperprolactinemia,
acromegalia, e hiperplasia suprarrenal congénita). Estos cuadros "PCOS-like"
pueden identificarse con arreglo a otros datos clínicos o bioquímicos específicos.
Así, por ejemplo, el PCOS puede distinguirse de la hiperplasia suprarrenal congénita de
comienzo tardío (forma no clásica) debida a un déficit de 21-hidroxilasa investigando
la respuesta de la 17a-Hidroxiprogesterona a la corticotropina, aunque es discutible si este test debe
realizarse sistemáticamente en poblaciones en las que la frecuencia de la hiperplasia
suprarrenal congénita es baja, o en mujeres en las que la concentración de testosterona
en suero es inferior a 150 ng/dl.
El diagnóstico diferencial del hirsutismo incluye los tumores ováricos o suprarrenales
productores de andrógenos. Aunque esta situación suele ser rara, hay que considerar tal
posibilidad en pacientes con historia breve de hirsutismo, en las que tienen un hirsutismo
muy grave, y en las que la concentración de testosterona sérica es superior a 200 ng/dl.
La presencia de acantosis nigricans en una paciente con virilización acusada constituye
un marcador clínico muy útil, ya que sugiere la existencia de un PCOS, no siendo en
cambio una característica propia de los tumores secretores de andrógenos.
Terapia para el hiperandrogenismo.-
A pesar que el acercamiento terapéutico para el hiperandrogenismo es dirigido usualmente
con el síntoma principal de la paciente-acné, hirsutismo, alopecia, disfunción
menstrual, infertilidad o un desorden metabólico asociado-la principal preocupación es
la evaluación completa del diagnóstico para determinar el grado de hiperandrogenismo, el
lugar de la producción excesiva de andrógeno y la presencia de todas las manifestaciones
patológicas y metabólicas. El reconocimiento temprano del proceso de la enfermedad y la
intervención terapéutica oportuna deberá ser de preocupación vital. Frecuentemente, la
enfermedad puede diagnosticarse en el período perimenarquial o postmenarquial temprano
del desarrollo de la paciente mujer. El tratamiento a tiempo puede prevenir serios
problemas con el acné, hirsutismo, sangrado disfuncional e infertilidad, y puede mejorar
posiblemente el posterior desarrollo potencial de las complicaciones metabólicas y
cardiovasculares [20].
La terapia puede ser clasificada en la base de los resultados de pruebas dinámicas y
hallazgos patofisiológicos:
- Predominantemente hiperandrogenismo de supresión de glucocorticoide (probablemente
adrenocortical en origen) [21].
- Hiperandrogenismo combinado ovárico y adrenal.
- Predominantemente hiperandrogenismo ovárico.
- Formas raras de hiperandrogenismo.
- Hiperplasia adrenal congénita
- Tumores ováricos
- Hipertecosis
Las opciones farmacológicas en el tratamiento de los desórdenes antes mencionados
incluyen lo siguiente:
- Supresión de andrógenos adrenales (administración de glucocorticoides, usualmente en
dosis fisiológicas de dexametasona o prednisona).
- Supresión de andrógenos ováricos (administración de esteroides en el sexo femenino,
en forma de píldoras anticonceptivas o estrógenos y progestinas, o administración de
agentes bloqueadores de la secreción de gonadotrofina-es decir, agonistas de GnRH con
terapia de estrógeno "add-back".
- Tratamiento con antiandrógenos (por ejemplo, espironolactona y flutamida).
- Tratamiento con agentes sensibles a la insulina (metformina y tiazolidendionas).
- Tratamiento con agentes inhibidores de 5a-reductasa (finasteride).
- Bromocriptina.
Es importante saber que el tratamiento con antiandrógenos, agentes sensibles a la
insulina y agentes inhibidores de 5a-reductasa no está específicamente aprobado por la
Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos y está contraindicado en el
periodo de gestación.
Las intervenciones no farmacológicas para los estados hiperandrogénicos incluyen lo
siguiente: (1) reducción de peso, (2) extirpación quirúrgica de un tumor adrenal u
ovárico y (3) electrocauterización en pacientes con PCOS.
Tratamiento con glucocorticoides.-
El hiperandrogenismo adrenal responde bien a la terapia glucocorticoide con prednisona o
dexametasona [22,23]. Usualmente, 5 a 7.5 mg. de prednisona ó 0.25 a 0.5 mg. de
dexametasona es administrado diariamente después de la cena durante 2 ó 3 meses. Este
tratamiento frecuentemente regulariza los andrógenos. Si los niveles de andrógeno se
regularizan, la dosis baja a 5 mg. de prednisona ó 0.25 mg. de dexametasona durante 2 ó
3 meses, tiempo en que la dosis puede ser reducida a la mitad o totalmente discontinuada.
Los niveles de andrógeno deberán evaluarse cada 3 a 4 meses durante 1 año para la
recurrencia de hiperandrogenemia. Debe observarse que la posibilidad de recurrencia de
niveles altos de testosterona es mayor a la recurrencia de niveles altos de DHEAS. En la
mayoría de veces, los niveles de DHEAS se mantienen suprimidos indefinidamente después
del tratamiento [22]. La supresión de andrógenos usualmente logra una mejoría sostenida
del acné y tiene un efecto menor en el hirsutismo (reduciendo la tasa de crecimiento y
ablandamiento del cabello). El incremento en la actividad ovulatoria, el retorno a la
fertilidad y la sensibilidad incrementada al efecto del citrato de clomifeno en la
inducción de ovulación ocurre a menudo con la terapia de glucocorticoide [24,22,23].
Los efectos adversos a largo plazo de la terapia de glucocorticoide de dosis mínimas en
la resorción de hueso y el síndrome dismetabólico no han sido estudiados
científicamente. Estudios de seguimiento de rutina a los pacientes no han mostrado
efectos significativos en el metabolismo de la glucosa o lípido; sin embargo, sería
menos probable que corticosteroides de corta duración tales como la prednisona presenten
tales riesgos en comparación con el uso de la dexametasona.
Tratamiento con anticonceptivos de vía oral.-
Los anticonceptivos de vía oral (Ocs) se utilizan ampliamente en el tratamiento de
hiperandrogenismo [25,26]. El uso de la tercera generación de Ocs en ef tratamiento de
hiperandrogenismo ovárico aparece prometedor en el caso que se observe algún efecto
androgénico con el desogestrel y el norgestimato, las progestinas utilizadas en estos
agentes OC [27]. La combinación de Ocs y los agentes antiandrogénicos, particularmente
la espironolactona, es utilizada frecuentemente en pacientes con hirsutismo moderado a
severo o alopecia [28]. Un beneficio mayor es la reducción en la incidencia del cáncer
endométrico u ovárico en pacientes que utilizan OCS [29]. Las contraindicaciones en su
uso pueden ser una historia de flebitis, migraña severa, incremento sustancial en el peso
y el riesgo de la resistencia de insulina incrementada. El uso a largo plazo puede ocultar
una disfunción ovulatoria severa que puede llevar a estados de anovulación y de
amenorrea que son más resistentes a la inducción de ovulación.
Tratamiento con antiandrógenos.-
ESPIRONOLACTONA:
La espironolactona es un antiandrógeno que compite con la testosterona y el DHT a un
nivel de receptor de andrógeno. La dosis mínima debería ser de 100 mg. diarios en dosis
divididas y puede incrementarse a 200 mg. diarios según sea tolerado. La combinación de
la espironolactona y Ocs es utilizada frecuentemente [30]. El efecto supresor LH de Ocs
hace que este tratamiento de combinación sea más efectivo que la monoterapia de
espironolactona. Esta estrategia de fármaco combinada reduce la polimenorrea
frecuentemente observada cuando la espironolactona se utiliza sola. Algunos de los efectos
colaterales incluye fatiga, cambios de estado de ánimo, libido reducido, dolores de
cabeza y mastalgia. En pacientes con alopecia androgénica, el uso de espironolactona es
efectiva para incrementar la tasa de rebrote del cabello y para evitar una posterior
pérdida del cabello.
ACETATO DE CIPROTERONA:
El acetato de ciproterona no ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y
Fármacos de los Estados Unidos. Los informes indican que este antiandrógeno
progestacional es efectivo en el tratamiento del hiperandrogenismo. Cuando es administrado
junto con el etinil estradiol, es igual o tal vez ligeramente superior a la terapia de
combinación con espironolactona y Ocs [31].
FLUTAMIDA:
La flutamida, un antiandrógeno que bloquea la captación del andrógeno y el enlace
nuclear, es un fármaco muy efectivo en el tratamiento del hiperandrogenismo, pero tiene
potencialmente el efecto adverso de la hepatotoxicidad fatal. La flutamida debería
utilizarse con precaución solamente en los casos más severos que sean resistentes a las
otras formas de tratamiento [32]. Los datos recientes indican que una dosis de 250 mg.
diario puede ser efectivo como 250 mg. dos veces al día.
CIMETIDINA:
Se ha descubierto que la Cimetidina, bloqueador H2, no es útil en el tratamiento del
hiperandrogenismo y no se recomienda en este ambiente.
KETOCONAZOL:
El Ketoconazol es un agente antifúngico que ha mostrado algo de eficacia en los síntomas
del tratamiento para el exceso de andrógeno. Sin embargo, informes sobre una seria
hepatotoxicidad cuestiona el valor de este tratamiento con fármacos.
TRATAMIENTO CON INHIBIDORES DE 5a-REDUCTASA:
El finasteride es un inhibidor de 5a-reductasa que bloquea la conversión intracelular de testosterona
a DHT, por lo tanto, la cantidad de DHT disponible para interactuar con el receptor de
andrógeno se reduce. El finasteride tiene un efecto predominante en la isoenzima de 5a-reductasa tipo 2 que afecta
específicamente la actividad de la glándula sebácea. Informes de su uso en mujeres ha
sido limitado a aquellas con hirsutismo y parece ser comparable con la espironolactona en
la reducción del diámetro del cabello en el ciclo anágeno cuando se administra una
dosis diaria de 5 a 7.5 mg. Está asociado con efectos colaterales mínimos
gastrointestinales y no altera el ciclo menstrual. Los niveles de plasma de testosterona
pueden incrementarse durante el tratamiento, puesto que el nivel de DHT disminuye [33,34].
Es de vital importancia que debe ser de conocimiento de la paciente evitar el embarazo
durante el tratamiento con finasteride debido al potencial en causar genitales ambiguos en
un feto masculino.
TRATAMIENTO CON AGENTES INSULINA SENSIBLES:
La llegada de fármacos que realzan la sensibilidad y acción de la insulina hace que los
agentes tales como la metformina y las Tiazolidendionas sean importantes en la estrategia
terapéutica para las pacientes con hiperandrogenismo y con algunas de las alteraciones
metabólicas asociadas-específicamente, la resistencia a la insulina [35,36]. Estudios
han indicado que al reducir los niveles de insulina de plasma mejora sustancialmente el
hiperandrogenismo de PCOS. Los agentes sensibles a la insulina pueden convertirse en una
opción para el tratamiento inicial de mujeres con hiperandrogenismo, particularmente
aquellas con PCOS y resistencia a la insulina, obesidad y oligomenorrea moderada a severa.
METFORMINA:
La reducción en las manifestaciones de hiperandrogenismo y la función menstrual
incrementada han sido reportadas con la administración de metformina. La metformina ha
sido administrada conjuntamente, con los agentes inductores para la ovulación, tales como
el citrato de clomifeno, y no ha sido reportado como teratogénico [37].
Muchos estudios han demostrado la reducción más dramática en el hiperandrogenismo en
personas obesas con PCOS; por lo tanto, el punto es saber si la reducción de peso por si
sola cuenta para este efecto. Se han formulado preguntas sobre la eficacia reportada de
metformina al incrementar la sensibilidad a la insulina en este tipo de paciente debido a
los números pequeños de pacientes y diseños de estudios cuestionables en la mayoría de
los informes que tocan este punto [38]. Sin embargo, recientemente, un estudio diseñado
cuidadosamente sugirió un efecto positivo definido de metformina en una población grande
de pacientes [39]. La dosis recomendada de metformina para el tratamiento de estados
hiperandrogénicos es el inicio de la terapia con 850 mg. (una tableta) en la mañana con
el desayuno, y luego aumentar la dosis de 1,700 mg. después de 2 a 3 semanas en dosis
divididas con el desayuno y la cena. Alternativamente, la terapia de metformina puede
iniciarse con 500 mg. con la cena y aumentar 500 mg. dos o tres veces al día o 1,000 mg.
dos veces al día según sea tolerado. Los efectos colaterales más comunes son los
gastrointestinales, los cuales consisten en hinchazón, náuseas, vómitos y diarrea y
frecuentemente ocurre durante el inicio del tratamiento. La ocurrencia de acidosis
láctica es extremadamente rara y es más probable en pacientes con deficiencia renal. El
uso de la metformina deberá descontinuarse particularmente en sujetos con función renal
reducida [40].
TIAZOLIDENDIONAS:
Las Tiazolidendionas se han utilizado solas o en combinación en el tratamiento de la
diabetes mellitus tipo 2. El efecto principal de estos fármacos se logra al incrementar
la sensibilidad a la insulina en el músculo y en el tejido adiposo así como al inhibir
la gluconeogénesis hepática. La reducción en la resistencia a la insulina va
acompañada de una reducción en la hiperinsulinemia, sin los cambios de peso asociados.
Estudios han indicado que el uso de troglitazona incrementó la sensibilidad a la insulina
y posteriormente redujo el exceso de andrógeno en los ovarios a través de la insulina en
mujeres con PCOS, aún en aquellos sujetos con obesidad severa [41,42] Sin embargo, en
vista de los informes ocasionales sobre serias alteraciones hepáticas asociadas con su
uso, la troglitazona fue retirada del mercado. Otros agentes del tipo de fármacos de la
tiazolidendiona pueden probar su eficacia en el tratamiento de PCOS.
TRATAMIENTO CON AGONISTAS DE GnRH:
El uso de agonistas de GnRH es más eficaz en las formas severas de hiperandrogenismo
ovárico. Preparaciones depot de agonistas de GnRH pueden administrarse en intervalos
mensuales. Sin embargo, debido a una hipoestrogenemia severa inducida por agonistas de
GnRH, es esencial una terapia add-back concurrente con estrógeno y progesterona (la
última cuando el útero está presente) [43,44]. Esta terapia también corregirá los
síntomas severos del vasomotor y otros efectos colaterales de la hipoestrogenemia. Los
agonistas de GnRH no han mostrado efecto en la reducción del hiperinsulinismo en
situaciones de hiperandrogenismo ovárico.
TRATAMIENTO CON BROMOCRIPTINA:
El uso de bromocriptina, un agonista receptor de dopamina, en una dosis diaria de 5 a 7.5
mg. con las comidas es indicado en el subgrupo de mujeres con hiperandrogenismo que tienen
hiperprolactinemia. No existen datos convincentes que indiquen que este tratamiento sea
efectivo en mujeres con hiperandrogenismo que no tengan niveles altos de prolactina
circulante [41,42]. La bromocriptina incrementa el ciclo menstrual en pacientes con
hiperprolactinemia que tienen PCOS [45] y pueden reducir algo del hirsutismo asociado, que
está relacionado con la producción aumentada del andrógeno adrenal atribuible a la
hiperprolactinemia. El tratamiento con bromocriptina se iniciará gradualmente con el fin
de reducir el dolor de cabeza, la hipotensión y las náuseas (la administración vaginal
o rectal puede también reducir los síntomas). Alternativamente, el uso de cabergolina en
dosis de 0.5 mg. semanal o dos veces a la semana puede asociarse con efectos colaterales
menores.
REDUCCIÓN DE PESO:
La obesidad está presente en el 55% a 65% de las pacientes con PCOS, la forma más común
de hiperandrogenismo, y está asociado con un incremento en el WHR y una historia de
principio perimenarquial. La obesidad está frecuentemente asociada con la resistencia a
la insulina e hiperinsulinismo, que actúa de manera sinergista con el LH para
intensificar el hiperandrogenismo ovárico, reducir la producción hepática de SHBG y
reducir la proteína-1 de enlace del factor de crecimiento de la insulina [46]. Además,
la obesidad refuerza la predisposición genética a desórdenes hormonales y ovulatorios
en PCOS. Complicaciones metabólicas son más comunes en las pacientes obesas con PCOS
(intolerancia a la glucosa en aproximadamente 49% de los sujetos con obesidad,
hipertensión, dislipidemias y posible desarrollo de tumores dependientes de estrógeno)
que en mujeres delgadas con PCOS.
La pérdida de peso en pacientes con hiperandrogenismo, con o sin presencia clínica de
PCOS, deberá ser la primera opción terapéutica porque decrecen los niveles de
andrógeno, reduce el SHBG y puede restaurar la ovulación. Una reducción mínima del 7%
del peso del cuerpo puede restaurar la fertilidad, disminuir el hirsutismo en algunas
mujeres con exceso de andrógeno e incrementar la respuesta a la inducción de la
ovulación [47,48]. Asimismo, investigadores han demostrado que anormalidades en la
actividad 17,20-liasa disminuye en paralelo con la reducción de la hiperinsulinemia [49].
INDIVIDUALIZACIÓN DE LA TERAPIA:
La elección de la intervención terapéutica para el hiperandrogenismo depende de varios
factores:
- La fuente del hiperandrogenismo.
- El objetivo de la terapia.
- Riesgos y beneficios a largo plazo.
La evaluación y tratamiento de hiperandrogenismo e hiperandrogenemia deberán iniciarse
tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas, A menudo, síntomas
suaves, tales como irregularidades en la menstruación, hirsutismo y acné se pasan por
alto o no se toman en cuenta y el resultado es su progresión. Por ejemplo, las pacientes
adolescentes con un diagnóstico de desorden hiperandrogénico deberán pasar por una
evaluación para el tratamiento basado en la causa del hiperandrogenismo, los objetivos a
largo plazo y los beneficios y riesgos potenciales.
Para aquellas pacientes con hiperandrogenismo de supresión de glucocorticoide, un
tratamiento exitoso de 1 a 2 años puede producir una disminución a largo plazo y evitar
desórdenes metabólicos y ovulatorios [23].
En el hiperandrogenismo de supresión de glucocorticoide, el uso de una combinación
antiandrógena-OC puede ser eficaz en el tratamiento de la hiperandrogenemia pero puede no
mejorar las anormalidades metabólicas y ovulatorias a largo plazo. Por lo tanto, los
pacientes deben ser aconsejados que no continuar con la terapia puede llevar a la
recurrencia de problemas hiperandrogénicos.
Los fármacos sensibles a la insulina, han demostrado ser eficaces en estudios a corto
plazo, pero los resultados a largo plazo todavía no se conocen. Los pacientes, sin
considerar edad, con formas severas de PCOS, tales como aquellos con resistencia a la
insulina, obesidad y acantosis nigricans, son candidatos para esta modalidad terapéutica.
Conclusiones.-
La responsabilidad principal del médico en la evaluación de un paciente con síntomas
asociados con hiperandrogenismo-por ejemplo, acné, hirsutismo, desórdenes reproductivos
o enfermedades metabólicas-debe ser determinar la presencia de niveles altos de
andrógenos y su fuente. Debería prestarse una atención cuidadosa en el daño de los
sistemas del órgano. El diagnóstico temprano es critico para una estrategia terapéutica
eficaz, La paciente adolescente con hiperandrogenismo debería pasar por una evaluación
antes de ser tratada de modo sintomático por menstruaciones irregulares, hirsutismo o
acne. A muchas mujeres jóvenes se les administra anticonceptivos orales para
"regularizar el ciclo menstrual" o para "mejorar el acné" sin una
determinación cuidadosa de la fuente de hiperandrogenismo y sin una selección de la
terapia más apropiada para maximizar los beneficios a largo plazo [20,50]
Una evaluación de diagnóstico adecuada depende de la disponibilidad de un laboratorio
capaz de la medición precisa de niveles bajos de andrógenos, particularmente la
testosterona, y la capacidad del laboratorio para brindar resultados reproducibles. El
médico deberá garantizar que el laboratorio que realiza ensayos altamente especializados
de hormonas, brinda resultados precisos y reproducibles.
El objetivo inicial de la terapia consiste en reducir los niveles de andrógeno, que
ocurrirán dentro de los primeros 2 ó 3 meses de la terapia. Una vez que se haya logrado
este objetivo, deberá garantizarse la evaluación del grado de retorno de la función en
órganos originalmente deficientes por el hiperandrogenismo. Luego, si es necesario, una
terapia directa hacia un futuro mejoramiento de estas funciones puede establecerse.
El manejo de la hiperandrogenemia y los ovarios poliquísticos no relacionados con el
tumor necesita un cuidadoso monitoreo de gran alcance por un endocrinólogo para el
mantenimiento apropiado de un estado euandrogenémico. Deberá practicarse una vigilancia
para detectar cualquier signo de desarrollo de las consecuencias metabólicas del
hiperandrogenismo, incluyendo la diabetes mellitus, hipertensión, dislipidemias o
arteriosclerosis.
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1 Profesor Principal Escuela de Medicina Hipólito Unanue, Departamento de
Medicina, Servicio de Endocrinología, Hospital Central FAP.
2 Instituto de Endocrinología y Metabolismo.
3 Instituto de Ginecología y Reproducción.
