DERMATOLOGÍA PERUANA - VOL. 9, Nº 1, ENERO  -  JUNIO  1999



ARTÍCULOS DE REVISIÓN
EL PUVA EN EL TRATAMIENTO DE LA PSORIASIS

LUIS VALDIVIA*, LIZANDRO OBREGÓN*, FELIPE ALIAGA*, CÉSAR DELGADO*

 


RESUMEN

Se hace revisión del PUVA con énfasis en la dosimetría y el prototipo de piel del paciente. Se revisa las indicaciones de este tratamiento en la psoriasis, sus riesgos con especial consideración en el paciente VIH-SIDA, las combinaciones terapéuticas. Se concluye que es el tratamiento de elección en la psoriasis mediana y extensa, y que en la experiencia del servicio (17 años), no se ha observado efectos oncogénicos, cataratas, ni alteraciones hematológicas o hepáticas.

Palabras claves: PUVA; Psoriasis; Tratamiento; Psoralenos


SUMMARY

This is a revision of the PUVA emphasizing the dosimetry and phototype of the patients skin. The indications of the puva therapy in psoriasis and the results indication of the PUVA in the HIV-AIDS patient are also revised. It is concluded that this is the elected treatment in the extense and moderate psoriasis and that it has not been observed oncogenic effects, not cataracts, neither hemathologic or hepathic alterations during our experience (seventeen years)

Key words: PUVA, psoriasis, treatment, psoralens


Dermatol. Perú 1999; 9 (1): 27-34


INTRODUCCIÓN

La época de la fotoquimioterapia sobre la psoriasis, utilizando furocumarinas como fotosensibilizadores se inició en 1972-1973 y sus primeros resultados fueron dados por los grupos norteamericanos liderados por Parrish, Pathak, Tanenbaum y Fitzpatrick(1) y el austríaco liderado por Wolff (2)

Por otro lado, la idea de la fototerapia aplicada a la psoriasis, no es nueva. Lo nuevo es la asociación de psoralenos con radiación ultravioleta A (PUVA), en la que los primeros actúan como agentes fotodinámicos (1972 y 1974). Le precedieron el uso de la brea como fotosensibilizador en 1925, por Goeckerman, y del dioxiantranol, preconizado por Ingram en 1959.

Actualmente, el método más utilizado de puvaterapia es el psoraleno administrado por vía oral y el es que se conoce como PUVA terapia; sistémica;.


CONCEPTO

La sigla PUVA expresa toda la técnica: La interacción de una sustancia fotoactiva: el psoraleno (P), y de una radiación ultravioleta de gran longitud de onda (UVA), sobre la piel(3).


PRINCIPIOS DEL MÉTODO PUVA

Tres son los elementos asociados para el éxito del tratamiento:

1. El medicamento fotoactivo: un psoraleno.

2. La luz a aplicar: UVA

3. El individuo a tratar en el que el fototipo modula las reacciones fotobiológicas.


MEDICAMENTO FOTOACTIVO

Se utiliza las furocumarinas o psoralenos que son compuestos tricíclicos que tienen un núcleo común, conocidos desde la antigüedad por la civilización india y griega para el tratamiento del vitiligo en forma de aplicación tópica.

En la puvaterapia se utiliza derivados sustituidos (5,6,7):

 

• 8-metoxipsoraleno (8-MOP) o xantoxina (Meladinina â, Methoxalen â, que a nuestra experiencia va mejor en la psoriasis (8,9,10).

• 4,5,8-trimetilpsoraleno o TMP (Tripsoralen â)

• 5-metoxipsoraleno (Bergapteno â), fuertemente melanogénico y puede ser útil, además, en el vitiligo y enfermedades por fotosensibilidad (11-13); su uso no está aprobado en Estados Unidos(14).

• Isopsoraleno o angelicina

• 3-carboxipsoraleno (3-CP) puede ser tan eficaz como el 8-MOP pero menos fototóxico.

En búsqueda de una mayor eficiencia con mayor seguridad, los estudios fotobiológicos ponen en comparación los efectos eritematógeno y pigmentógeno del producto con su afinidad por el ADN. A mayor efecto eritematógeno y menor efecto pigmentógeno con gran afinidad por el ADN, menor dosis de psoralenos(15).

Administrados per os, los psoralenos alcanzan su máxima concentración plasmática a las 2 ó 3 horas. Este es el momento en que la fotosensibilidad cutánea alcanza su máximo nivel alcanzando el menor nivel a las 8 horas en promedio; la misma evolución es para la fotosensibilidad del cristalino ocular (8,16,17).

El producto es metabolizado en el higado (18, 19,20) y excretado por el riñón, por lo que toda alteración hepática o renal es contraindicación a la puvaterapia oral, debido a que los niveles a alcanzar en plasma son difíciles de controlar y aumentan los riesgos de accidentes por fototoxicidad (21).

Nosotros utilizamos el 8-MOP en el tratamiento de la psoriasis y micosis fungoide, a dosis de 0,5 a 0,7 mg/kg de peso corporal. Las dosis administradas generalmente son del orden de 0,6 mg/kg de peso corporal. Wolff (22) recomienda las posologías dadas en la Tabla 1.

Tabla 1. Dosimetría de 8-MOP según el peso del paciente
Peso del paciente(Kg) Dosis de 8-MOP(mg)
< 30 10
30 - 50 20
51 a 65 30
66 a 80 40
81 a 90 50
> 90 60


Dosis superiores son necesarias cuando los sistemas que liberan la UVA son de débil intensidad, ya sea por ser equipos no especializados(23) o por defecto de mantenimiento del equipo.

 

LUZ A APLICAR (RAYOS ULTRAVIOLETAS)

Las moléculas de psoralenos depositadas sobre la piel absorben ciertas longitudes de onda de la luz comprendidas entre los 210 y 365 nanómetros (nm), siendo el pico de acción eritematosa del psoraleno a una longitud de onda de 365 nm, que corresponde al UVA.

 

Fuentes de UV

El sol es una fuente gratuita pero tiene estos inconvenientes:

• El sol libera grandes dosis de UVA mas también lo hace de UVB y de luz visible, los que acrecientan los efectos no beneficiosos del tratamiento: los riesgos de quemaduras solares de segundo grado son mayores.

• Los tiempos de exposición son difíciles de calcular; los efectos acumulativos son más imprevisibles. Ciertos estudios (23,24) muestran que la luz solar es eficaz, pero que la dosis terapéutica está muy próxima a la dosis fototóxica y que las variaciones climáticas interfieren día a día con la conducción del tratamiento, por lo que es poco recomendable.

Los tubos fluorescentes permiten liberar los rayos UVA útiles, sin estar limitados por los UVB. Se puede utilizar tubos de energía débil tipo "luz negra" ordinaria o modelo TL 08 Philips; o tubos fluorescentes de alta intensidad, que son pre-feribles porque permiten liberar dosis fotosensibilizantes de UVA con tiempo de irradiación más corto (25). Nosotros utilizamos 40 tubos de 20 y 40 vatios, en cabina PUVA 6002 Waldmann; las normas internacionales exigen un mínimo de 40 tubos. Estas lámparas de alta energía tienen un espectro de emisión de 320 a 390 nm, con un pico de 365 nm. El rendimiento de los tubos fluorescentes disminuye con el uso por lo que es conveniente reemplazar los tubos alrededor de las 1800 horas de funcionamiento. Asimismo, el rendimiento baja cuando hay temperatura ambiental mayor de 22ºC, por lo que es necesario ambientes climatizados y que la cabina cuente con un sistema de ventilación para atenuar el calor generado por los tubos. El interior de la cabina presenta una superficie reflectante angulada que permite la irradiación calculada en joules/cm2 de superficie corporal, cualquiera sea la curvatura que presente la región anatómica a irradiar. Las cabinas verticales son preferidas a las horizontales por requerir menos espacio pero tiene sus desventajas en la irradiación a pacientes con claustrofobia, artropatía psoriásica o disminuidos físicamente (Figura 1).

Figura 1. Cabina vertical. Figura 2. PUVA regional.


También hay PUVA "regional" para tratar manos, pies o cabeza solamente (Figura 2).

El principal problema en el PUVA es el cálculo de la dosis de UVA y su establecimiento es difícil, a juzgar por la extrema variedad de dosis terapéuticas reportadas como necesarias para obtener el "blanqueamiento" de las lesiones, ya sea por el grupo de enfermos y sus fototipos o por los diferentes tipos de equipos utilizados.

La dosimetría, o determinación de la dosis de inicio, es el sistema utilizado para medir la intensidad suficiente de UVA para liberar la dosis eficaz, en un tiempo razonable, para el paciente. Su importancia radica en disminuir los efectos tóxicos, por lo que, en todo equipo de fototerapia se debe disponer, además de una fuente de luz UV, de un receptor de fotones para medir la intensidad de la radiación (vatios =joules/seg) a fin de fijar la dosis de irradiación (joules/cm2) (dosimetría).

La siguiente fórmula facilita determinar el tiempo necesario para liberar el número de joules (j) por centímetro cuadrado de superficie corporal (CM2)

Dosis a liberar = energía x tiempo

(mj/cm2) (mv/cm2) (S)

En los equipos antiguos la energía o intensidad de la irradiación es medida en mv/cm2 (milivatios por centímetro cuadrado de superficie corporal) por un fotómetro incorporado a la cabina y los tiempos son calculados con una regla de cálculo. En las cabinas modernas de PUVA los cálculos son automáticos; se introduce los valores elegidos para irradiar al paciente (en joules/cm2) y se obtiene automiticamente la indicación del tiempo de exposición en función de la intensidad del rayo, y viceversa.

Nosotros contamos con un probador automático de piel para establecer la dosis eritema mínima (DEM) (Figura 3).

Una duda existe en la dosimetría UV: la dosis recibida la piel, es conocida; mas las dosis realmente absorbida por los tegumentos, y activa, es imprecisa. Por tanto, no es posible en fototerapia la precisión que se tiene, en la radioterapia, con el rad.

Las recomendaciones de prudencia dadas por el grupo de Trabajo de Psoriasis y Fotobiología de la Academia Americana de Dermatología en 1977(4) deben, a nuestro criterio, ser observadas: "determinar para cada paciente la dosis eficaz más pequeña de UVA con la finalidad de limitar los efectos a largo plazo"


FOTOTIPO DEL INDIVIDUO A TRATAR

Es el comportamiento de la piel al sol. Su clasificación está basada en los efectos "insolación" y la capacidad de bronceamiento. La clasificación más usada es la propuesta el Grupo Clínico Cooperativo Norteamericano de Puvaterapia (22) (Tabla 2).

La eritrodermia psoriásica y la fotosensibilidad deben considerarse como tipo I a efectos de la dosimetría.

Tabla 2. Fototipo de piel
Tipo de piel Comportamiento al sol según Historia Clínica
I Siempre quemado, nunca pigmentado
II Siempre quemado, con ligera pigmentación
III Alguna vez quemado, siempre sigue pigmentación
IV Nunca quemado, siempre pigmentación
V Grupos étnicos moderadamente pigmentados
VI Raza negra

 

CONDUCCIÓN DEL TRATAMIENTO PUVA

Determinada la dosis de inicio por la DEM, u orientada por el fototipo, para lo que se sigue las dosis sugeridas en la Tabla 3.

Tabla 3. Dosis inicial de irradiación de UVA de acuerdo al fototipo cutáneo del paciente
Fototipo Dosis inicial
I 1 joule/cm2
II 2
III 3
IV 4
V y VI 6

 

El terapeuta ajustará las dosis según la respuesta cutánea inicial o también por fotopruebas para determinar la dosis fototóxica mínima para el inicio del tratamiento.

La dosis de las sesiones posteriores se irán ajustando a la respuesta de la piel: aparición de signos de tolerancia (pigmentación) o de sobredosis (eritema, descamación).

Figura 1. Probador automático de piel para establecer la dosis eritema mínima.


La irradiación se hace a las dos horas de haber ingerido el psoraleno y por el tiempo fjado por la dosimetría UVA. El ritmo de las sesiones es variable. Nosotros recomendamos un día de tratamiento por dos días de reposo. Esto permite que se observe el desarrollo del eritema producido por el UVA y se evite la sobredosis.

El tratamiento de mantenimiento es conveniente y su ritmo está mal definido: una sesión por semana o una a dos sesiones por mes y, de acuerdo a los resultados, debe ser suspendido si el paciente está libre de síntomas dos meses después de terminado el tratamiento inicial.

 

INDICACIONES DE LA PUVATERAPIA EN LA PSORIASIS

La indicación en la psoriasis es amplia. Abarca a todo tipo de psoriasis; mas como los riesgos a largo plazo, cutáneos y oculares son todavía mal conocidos, no se puede por ahora aconsejar una generalización de la puvaterapia en la psoriasis y debe ser aplicada por dermatólogos entrenados. La indicación más pobre es la psoriasis del cuero cabelludo por el filtro que supone la presencia del cabello.

En la psoriasis de palmas y/o plantas se recomienda la puvaterapia con aparatos regionales o PUVA "local".

 

CONTRAINDICACIONES DE LA PUVATERAPIA

• Insuficiencia hepática o renal.

• Porfirias y otras enfermedades con fotosensibilidad.

• Catarata inicial.

• Niños

• Gestantes

• Fotosensibilidad exagerada al UVA.

• Antecedentes de epitelioma cutáneo.

• Antecedentes de exposición a agentes carcinógenos como el arsénico y radiación por rayos    X o abuso de exposición al sol (14).

  • Psoriasis que no mejora por la exposición solar o que se agrava.
  • Invalidez, en el PUVA de cabina.
  • Alteraciones psíquicas (claustrofobia), en el PUVA de cabina.

 

RESULTADO DE LA PUVATERAPIA EN LA PSORIASIS

Los autores concuerdan en un 71 % a 93% de curación o blanqueamiento de las lesiones en 15 a 20 sesiones (26,27). Nosotros alcanzamos el blanqueamiento en un promedio de 24 sesiones, lo que es explicable por el fototipo V predominante en la población de la Fuerza Aérea Peruana.

 

MECANISMO DE ACCIÓN DEL PUVA EN LA PSORIASIS

El mecanismo de acción no es bien conocido, mas algunos de sus efectos pueden ser explicados en las modificaciones físicas y químicas que se observa en el ADN de las células epidérmicas. Cada molécula de psoraleno, presente en la piel, es capaz de absorber ciertas longitudes de onda de la luz UV y de pasar a un estado electrónico de "excitación" (probablemente un estado de excitación "triplet") muy inestable. Como sabemos, la materia activada tiende a restituir el "quantum" de energía absorbida por el fotón y volver a su estado basal; lo que resulta en la emisión al seno mismo de la piel de una radiación lumínica y de un efecto fotoquímico biológico.

Los psoralenos se fijan sobre la timina del ADN epidérmico, dando productos de fotoadición, los cuales son de dos tipos: ligazones simples de monoadición, y puentes entre dos timinas opuestos o ligaduras dobles de biadición más estables que las anteriores. Esto ha sido demostrado con pruebas de marcaje radioactivo.

Los defectos estructurales, inducidos por la puvaterapia so-bre el ácido nucleico epidérmico, rompen la continuidad de las cadenas de ADN, retrasando considerablemente la síntesis de ADN, interfiriendo los procesos de replicación, lo que disminuye la producción de mitosis y el enlentecimiento de la multiplicación celular produciéndose el "blanqueamiento" de las lesiones.

Una hipótesis interesante es que se produce a través de un mecanismo de estimulación del metabolismo de las prostaglandinas por el PUVA (28,33).

 

RIESGOS DE LA TERAPIA PUVA

Oncogénico

De los efectos producidos sobre el ADN derivan las inquietudes sobre los riesgos oncogénicos cutáneos (carcinogénesis cutánea e inducción de melanoma) e incluso se escribe sobre la posible asociación con el mayor riesgo de cáncer no cutáneo, desmentido por un trabajo de seguimiento de 21 años (42).

Estudios prospectivos y análisis restrospectivos de 1380 pacientes psoriásicos, tratados con PUVA han confirmado un incremento del riesgo de desarrollar cáncer cutáneo no melanoma (43-54), en estrecha relación con la dosis recibida de radiación(43-46); mas también hay estudios que reportan que no existe un incremento de riesgo (42,59-64). Esta variabilidad es debida probablemente a diferencias en la cantidad de exposiciones al PUVA, al grupo étnico, exposición previa a otros carcinógenos y actitudes hacia la exposición al sol (65).

En adición al riesgo de cáncer cutáneo no melanoma, se ha reportado un incremento, dependiente de la dosis, de degeneración clínica actinica(66). En el animal (ratón albino) hay un incremento de cáncer cutáneo -carcinoma espinocelular y fibrosarcoma- cuando se aplica fuertes dosis de psoralenos y UVA o UVA solo (67). En cuanto a la capacidad carcinogénica epidérmica (carcinoma espino celular, carcinoma basocelular) no está bien establecida en el hombre.

Hay reportes de casos aislados(68-72) de melanoma, pero otros estudios (42-64) no reportan este riesgo, por lo que este efecto no es claro, a lo que se suma el hecho que no existe un modelo satisfactorio de experimentación animal para probarlo.

Las inquietudes por las estirpes celulares sanguíneas nacen de trabajos que señalan aberraciones cromosómicas sobre linfocitos provenientes de sujetos que habían tomado 8-MOP, y estos linfocitos fueron irradiados posteriormente in vitro (73-74).


Efecto tóxico sobre el cristalino

Las inquietudes por el daño ocular nacen de observaciones hechas sobre roedores(75). En humanos ha sido reportado en diversos estudios (16,17,41,76), pero estos hallazgos no han sido relacionados con el nivel de exposición a la puvaterapia.


Otros riesgos

Las enfermedades cardiovasculares y efectos teratogénicos reportados no estuvieron asociados con la puvaterapia(77-78). También se ha reportado alteraciones hepáticas, sobre todo cuando se usan combinaciones del PUVA con el metotrexato (17-21).

 

TERAPÉUTICA COMBINADA

Se describe varias combinaciones. Ácido retinoico y PUVA (Re-PUVA)(80,84), metotrexato y PUVA (85); UVB y PUVA(86,87). Todas ellas nacen en el afán de reducir la dosis total de radiación UVA y la dosis final de aclaramiento, la cual es usada generalmente como dosis de mantenimiento. El inconveniente es que exige, en forma más estricta, la participación de dermatólogos con gran experiencia en la puvaterapia(88).

PUVA Y SIDA

Referencia especial es el tratamiento con PUVA de los pacientes VIH/SIDA (88-90), que es controversial, más aún desde que en la experimentación in vitro se ve que las células infectadas por VIH, expuestos a los rayos UV, aumentan su velocidad de replicación. Sin embargo, en el hombre se observa que la viremia VIH no es significativamente modificada por el PUVA (91).

 

CONCLUSIONES

La puvaterapia es un importante aporte para el tratamiento de la psoriasis por su eficacia y relativa simplicidad, excepto la obligación de las sesiones de tratamiento.

Entre los beneficios (ciertos) y los riesgos (hipotéticos) nos inclinamos a pensar que la PUVA es, entre los diversos tratamientos de la psoriasis mediana y extensa, el de mejor elección: tan eficaz y menos peligroso que los corticoides; más rápido y menos sucio que los alquitranes; menos riesgoso que el metotrexato (Tabla 4).

Tabla 4. Análisis de la eficacia y del riesgo de agentes terapéuticos sistémicos usados en el tratamiento de la psoriasis moderada o severa
Tipo de tratamiento Eficacia blanqueamiento Mantenimiento Valor Efecto secundario tóxico Pacientes con efecto tóxico después de años de tratamiento %
3 a 5 a 10 a 15 a 20 a
UV-B > 50 Bajo CCNM -- -- -- -- --
PUVA* 80 - 90 Alto CCNM
Melanoma
--
--
37
--
--
--
10,4
0,3
--
0,8
Metotrexato 80 - 90 Alto Cirrosis 2,3 4,9 6,4 7,4 --
Etretinato < 50 Bajo Musculoesquelético ++ -- -- -- -- --
Ciclosporina 70 - 90 Bajo Hipertención arterial
Función renal
Biopsia renal anormal
22,0
45,0
100,0
60,0
80,0
100,0
--
--
--
--
--
--
--
--
--
* Indica riesgo no bien cimentado.   CCNM = Cáncer cutáneo no melonoma.
++ No hay estudios prospectivos  de largo plazo en pacientes con psoriasis.
+Incremento de riesgo no bien documentado de 2,6 a 7,5 %

 

La vigilancia de los pacientes tratados con PUVA por largo tiempo nos permitirá apreciar los efectos a largo, cutáneos, ocular y sanguíneo, sobre el hombre. En nuestra experiencia de 17 años de aplicación de puvaterapia en una población cerrada, fácil de controlar, no se ha observado efecto oncogénico, no se ha detectado cataratas, ni alteraciones hematológicas o hepáticas

 

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