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REVISTA DE FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
© Universidad Ricardo Palma. Facultad de Medicina Humana



Revista de la Facultad de Medicina Humana de la Universidad Ricardo Palma
  2004; 4 (1) : 38-42


NEUROGENÉTICA EN FUNCIONES COGNITIVAS

Edmundo Beteta Pacheco1


RESUMEN

Se revisan algunos aspectos de Neurobiología y Neurogenética, destacando las posibles relaciones de los estudios del genoma humano con las funciones cognitivas. En la posibilidad de brindar bases genéticas del cognición, se examinan 5 grupos de alteraciones del sistema cognitivo en correlación con la anormalidad genética, su localización, la proteína anormal del gen y la función establecida en la ultraestructura neural: (1) Retardo mental asociado a una monosomia y trisomia; (2) Desórdenes complejos del sistema cognitivo relacionado a un locus genético cuantitativo; (3) Retardo mental sindrómico, producido por mutaciones de genes con tripletes, repetidos y anticipación; (4) 

Retardo mental no especifico vinculado a una proteína anormal de un gen aislado; (5) Las demencias interrelacionadas con el producto proteico de un gen aislado mapeado en diferentes cromosomas.A propósito de los desórdenes neurogenéticos, se discuten las últimas investigaciones en bioquímicas molecular que revelan nuevos conceptos en las bases anatómicas fisiológicas y genéticas del sistema cognitivo.

Palabras claves: Neurogenética, cognición, Funciones cognitivas. Sistema cognitivo 

SUMMARY

General Knowledge about human genoma related with cognitive functions is presented. Single gen disorders related with chromosomal abnormalities that produce cognitive disfunction is reviewed: (1) Mental retardation associate to segmental monosomy and trisomy; (2) Cognitive function complex disorder related to quantitative trait locus; (3) Syndromic mental retardation due to single gen mutation; (4) Non-specific mental retardation link to abnormal gen product from single gen; (5) dementias related to abnormal gen product from single gen maped ill several chromosomes. The review of advances in neurogenetic and molecular biochemistry show new anatomic, physiologycal and genetic basis of the cognitive system.

Key words: Neurogenetic, cognition. Cognitive functions, cognitive system.

La neurogenética ha requerido de la neurobiología para estudiar la genética de los mamíferos, basadas en estudios realizados en insectos, nemátodos, peces, anfibios, aves y en huéspedes de otros organismos. La neurogenética o genética molecular, ha tenido en los últimos 30 años un desarrollo extraordinario. Se ha estudiado el programa genético, la localización cromosomica, el secuenciamiento de los genes, la determinación de la función de las proteínas especificas del sistema nervioso, las técnicas de recombinación del DNA, las anormalidades cromosómicas, los aspectos genéticos de las enfermedades hereditarias, los métodos de diagnóstico, el estudio de los modelos animales y la producción de ingeniería genética (Mckusick).

En los últimos 16 años, la decodificación de la secuencia del DNA, representa el experimento biológico más importante, en un programa internacional, denominado proyecto del genoma humano (Evans). El genoma humano está compuesto por 2 billones de nucleótidos de DNA, organizado en los 23 cromosomas, representado un promedio de 60,000 a 70,000 genes con proteínas codificadas. Estos genes, constituyen sólo el 2 - 3% de la secuencia total del DNA, mientras que el 40% de la secuencia no tiene significado conocido y el 58% es DNA no codificante, probablemente responsable de funciones no determinados o regulador de la expresión de los genes en los organismos complejos (GABOR-MIKOLOS, RUBIN).

Se han identificado 2,000 genes estructurales, regulatorios activos en el sistema nervioso central (SNC), sin embargo existen 100,000 genes de los cuales no tenemos información de su contribución en la función cerebral y en las enfermedades neurológicas. De otro lado, se han encontrado 5,000 enfermedades genéticas, de las cuales solo se conoce la información de la secuencia genética en 1,000.

En este articulo de revisión se tratarán las bases moleculares de las funciones cognitvas( ).

En el proyecto de la regulación de los genes humanos, deberá demostrarse la expresión de los genes neuronales para producir eventos funcionales diferenciados, en circuitos de miles de neuronas que expliquen la información cognitiva y soporten la conducta humana normal.

En el genoma humano, observamos varios tipos de desórdenes genéticos asociados con disturbios cognitivos, los cuales se han relacionado con diversos genes mapeados en los cromosomas; (I). En algunos casos, la anormalidad corresponde a un gen aislado o un desorden cromosomial que resulta usualmente en un retardo mental, (II) En otros casos un gen mapeado y luego potencialmente clonado ha resultado en variaciones de habiIidades intelectuales, tales como, variantes del cuociente intelectual, alteraciones del lenguaje y dislexia, (III) Por último, la investigación de mutaciones en modelos animales (ratones) ha permitido aproximarnos a las operaciones neuronales y sus conexiones para entender algunos procesos cognitivos como el aprendizaje y la memoria, tal es la codificación de la memora espacial en el hipocampo (Mc Hugh, Rotenberg y Col.). En consecuencia, los efectos genéticos que determinan la función cognitiva son pleiotropicos (efectos múltiples de un gen o un par de genes) y tal vez, poligénicos (determinados por un número de genes en diferentes locus con pequeños efectos aditivos).

Revisaremos, la taxonomia de J. FLINT (Institute of Molecular Medicine, Oxford, Uk) modificada en este estudio, en 5 grupos de etiologías genéticas bioquímicas (Tabla 1) para reiacionarlas con variante clínicas que afectan las funciones cognitivas.

En el primer grupo, están los pacientes con retardo mental, portadores de una monosomia (falta total o parcial de cromosoma un cromosoma en un par) y trisomia (exceso de un cromosoma). EI síndrome de Williams se caracteriza por una facies característica y un defecto cardiaco (Estenosis aórtica supravalvular y pulmonar periférica); estos niños comparados en los Downs tienen una discrepancia entre cl cuociente intelectual (CI) de performance y cl verbal, tienen habilidades visuoperceptuales disminuidas pero preservadas las sintaxis y lexicales; además, hiperactividad, inadecuada interacción social, hiperacusia y disturbios del sueño. El síndrome de Turner, aunque no presenta retardo mental, las niñas tienen Cl disminuido, habilidades espaciales y matemáticas deficitarias, además, aquellos que derivaron del cromosoma X paterno (diferenciación por técnicas moleculares en cromosomas X materno y paterno), en comparación con las del cromosoma X materno, presentaron el estudio de “cognición social” con puntajes superiores similares a niñas normales. EI síndrome Down, conocido por una facies “mongoloide”, retardo mental, anomalías cardiacas y del tubo digestivo, ha sido en los últimos años, estudiado por sus relaciones bioquímicas y clínicas con la Enfermedad de Alzheirner. En su locus 21q tienen una anormal proteína precursora amiloide, el DNA de los telómeros(*) disminuido tempranamente, lo cual caracteriza un estado de envejecimiento prematuro en estos niños, disturbios de la función colinérgica, demencia progresiva con cambios severos de la conducta en pacientes con Síndrome Down después de los 35 años asociados con neuropatologia similar al Alzheimer, en fin, de modo alternativo, familias portadores de síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer. (EVENHUIS, QUIROGA DE MICHELENA).

Tabla 1

En el segundo grupo, están los pacientes que presentan desórdenes cognitivos complejos tal es cl caso de la dislexia, alteraciones especificas del lenguaje, discrepancia del Cl verbal y no verbal, deficiencia en cl reconocimiento de fonemas en la lectura de “palabras falsas”, y aún en palabras simples, sin embargo la medida general de inteligencia no está afectada. Los estudios genéticos confirman la localización del defecto de la lectura en cl cromosoma 6 p21.3, sin embargo cl fenotipo de la lectura de palabras aisladas está asociada a un marcador en el cromosoma 15q y el “tomar conocimiento” de un fonema en el cromosoma 6p (GRIGORENKO). A este grupo, sin localización genética demostrada por constituir desórdenes cognitivos complejos, podría ascribirse la tartamudez y el autismo. En el primero, por MRI volumétrica se han demostrado anomalías anatómicas en las áreas del lenguaje perisilvianas, sin observarse asimetría fisiológica del planum temporal, (FOUNDAS). En el segundo por MRI funcional y estudios neuropatológicos, las alteraciones en el proceso cognitivo ejecutivo (memoria espacial) se han asociado a disturbios en circuitos -menor activación prefrontales y cingulares posteriores así como a defectos estructurales de las minicolumnas en los lóbulos frontales y temporal es(Casanova, Luna). La tartamudez y el autismo pueden considerarse también desórdenes cognitivos complejos al comprometer h expresión -emisión- del lenguaje en el primero y la comunicación y la interacción social con repertorio restringido de actividades e intereses en el segundo Aunque la tartamudez y el autismo no están directamente en relación con material genético, debe recordarse que ambos tienen comorbilidad genética con el síndrome de ADHD, Tourette y el desorden obsesivo compulsivo mediante los receptores de dopamina (DA 2)

En el tercer grupo, se presenta los pacientes o retardo mental sindrómico, tomando como arquetipo el síndrome de X frágil, caracterizando desde 199 por un fenómeno de expansión que repite un trinucleotido un número anormal de veces en un locus del brazo largo del cromosoma X (mutación de un gen aislado). En este síndrome, descrito por ESCALANTE por primera vez en el Perú (1985), aparece un niño con orejas grandes y alargadas “Tipo Dumbo” cara alargada, prognatismo, macrocefalia, conducta hiperactiva, retardo del lenguaje, y algunos rasgos autistas. Tienen macroorquidismo. Post puberal. Una proporción de ellos tiene epilepsia. Las niflas exhiben retardo mental leve con problemas de aprendizaje y conducta, déficit de aprendizaje social y menopausia precoz. La mutación del gen FMR, determina la ausencia de la proteína FMRP que se encuentra en la mayoría de las neuronas y probablemente controla cl producto de otros genes, sin embargo, no se conoce la relación entre su ausencia y el déficit cognitivo.

En el cuarto grupo, se toma en cuenta, los pacientes con retardo mental no especifico que pertenecen a varios grupos familiares en los cuales, se identifican genes aislados cuyas mutaciones se manifiestan en los “productos” bioquímicos que determinan ruptura de las conexiones axonales, deficiencia en el desarrollo cortical y alteraciones en la liberación de neurotrasmisores sinapticos, todo lo cual, afecta las neuronas comprometidas en los sistemas cognitivos. La cantidad de estos genes están en el cromosoma X, determinando retardo mental ligado a X (XLMR). Entre los productos anormales del gen en cl cromosoma Xq está la oligofrenina que codifica la proteína rhoGAP que estimula actividad intrínseca GT Pase de las pequeñas proteínas G tales corno Rho, Rac, y Cdc42, las cuales intervienen en la formación de las dendritas y laminación cortical.

Es interesante señalar la correlación genética en familias con XLMR que afecta fundamental mente al sexo masculino y el síndrome del RETT, desorden neurológico progresivo que afecta exclusivamente al sexo femenino. En 1999 (AMIRRE) se describieron mutaciones en la proteína 2 unida al metil CpG (MECP 2 ) en un gen mapeado sobre el cromosoma X q28 en pacientes portadores de sindrome de RETT. En cl 25% de mujeres con clAsico RETT no se encontraron mutaciones MECP2 sin embargo, rara vez mutaciones MECP2 han sido descritas en mujeres sin cl fenotipo clásico, De otro lado, las mutaciones del MECP2 en hombres resultaron en una sobrevivencia no mayor de 1 año o se consideraron letales. DOTTI ha reportado 6 miembros de-una familia italiana con portadores de retardo mental ligado al cromosoma X (XLMR), los cuales presentaron un tipo de mutación A 170V del gen MEC P2. El estudio clínico demostró que la alteración neurológica lenta y progresiva fue más severa en los hombres que en las mujeres sin embargo, en esta familia las mutaciones de MEC P2 no fueron siempre letales en el sexo masculino.

En el quinto grupo, se presentan los desórdenes neurodegenerativos que incluyen las demencias cortical y subcortical determinadas por genes anormales, sea por mutación o división. En estos desórdenes cognitivos cl gen aislado mutante tiene un producto bioquímico que deteriora la función neural a nivel del flujo axoplásmico, en las proteínas precursoras y en la expresión de múItiples neurotrasmisores, todo lo cual, vía apoptosis resulta en la muerte neuronal. La mutación anormal de un gen del cromosoma 21q, determina lesiones sinápticas asociadas al disturbio de la ALFA sinucleina (proteína importante en las plasticidad neuronal) precursora del componente amiloide (NACP) de las placas neuríticas que se presentan en el cerebro de la demencia tipo Alzheirner y en los cuerpos de Lewy de la enfermedad de Parkinson familiar. La alfa sinucleina es similar a la synelfina, una proteína localizada en el cerebro de una variedad de canario trinador (“Zebra Finch”) que es responsable de la maduración, “memorias” y “vocalización” del trino de canario macho.

La mutación anormal de gen de un ge cromosoma 14q está asociada a la perturbación de la presenilina 1 localizada en la región postsinaptica indispensable en la embriogénesis normal del sistema nervioso central y en el transporte de la apolipoproteina (APP). Aunque el envejecirniento es un factor de riesgo en el desarrollo de la enfermedad de Alzlielmer, en cl caso del disturbio de las presenilinas el proceso demencial aparece en pacientes jóvenes y se hereda en forma dominante. Es posible que un grupo significativo de familias -alrededor de 4,000 personas fueron portadores y desarrollaron esta enfermedad en varios pueblos de Antioquia (Medellin, Colombia). Justamente, en uno de ellos, Yarumal, la observación de un literato visitante Gabriel García Márquez-trasladó a la ficción la historia de la familia de Aureliano Buendia en “Macondo” y escribió “Cien años de Soledad” (BETETA).

Las mutaciones que comprometen el gen de la proteína TAU en el cromosoma 17q son responsables de muerte neuronal en la patología molecular. EI cuadro clínico comienza con cambios del carácter y disturbios de la personalidad y progresivamente se desarrolla la declinación del proceso cognitivo en la demencia fronto temporal (atrofia de Pick) asociada a Parkinsonisrno. En este caso, el disturbio del proceso cognitivo secundario al proceso bioquímico patológico no sólo compromete las funciones cognitivas, también la personalidad y el control del movimiento automático todo lo cual implica diferentes vías y sistemas neuronales.

Por último, en este grupo la mutación del gen de la Huntingtina en el cromosoma 4p determina la enfermedad de Huntington, desorden autosómico dominante que origina un disturbio neurodegenerativo progresivo caracterizado clínicamente por declinación de las funciones cognitivas y un cuadro severo de movimientos involuntarios asociado a trastornos del tono muscular. EI proceso genético exhibe repeticiones de trinucleótido (CAG) de modo inestable encontrándose el fenómeno de anticipación (triplete que se amplifica de modo progresivo en un modelo no mendeliano, por el cual cl inicio del cuadro clínico es cada vez más precoz y más grave) especialmente en la transmisión padre-hijo, La deficiencia de las funciones cognitivas no tienen una clara explicación, sin embargo, la observación de inclusiones intranucleares intraneurales de Huntingtina en estructuras subcorticales y cl disturbio en la expresión de múltiples neurotransmisores (por el análisis del ratón transgénico) podría originar severos defectos en las redes neuronales córticosubcorticales que subtienden sistemas cognitivos y circuitos fronto-estrio-mesolimbicos. A propósito de enfermedad de Huntington, en nuestro medio deben revisarse los aportes de CUBA, COSENTINO y MAZZETTI.

Al final de esta revisión de neurogenética en funciones cognitivas, se han discutido desórdenes genéticos responsables de variantes de retardo mental. Desórdenes cognitivos complejos y variadas formas de demencia. Desde el punto de vista clínico, el cognición ha sido representado por deficiencia de la inteligencia disturbios de lenguaje, déficit de la memoria, alteraciones de conducta y desórdenes de la personalidad. Es muy difícil buscar unidad clínica y el término cognición se ha referido a sistemas cognitivos-intelectuales. En la práctica clínica, los desórdenes pertenecen a la neuropsiquiatria y justamente los estudios genéticos demuestran la interrelación no sólo en la genealogía de estos pacientes (esquizofrénicos con familiares portadores de retardo mental y algún tipo de demencia) sino en las variantes muy cercanas del cuadro clínico enfermedad.

La genética clínica aproxima mucho la demencia, la enfermedad bipolar y la esquizofrenia. GRAF y Col. han estudiado el síndrome de deleción (pérdida en una parte del cromosoma) en el cromosoma 22q 11.2, en el cual se pierden mAs de 30 genes, uno de los cuales es cl gen de la Catecol-0-metiltransferasa (COMT), enzima que inactiva por 0-metilación los neurotrasmisores catecolaminas (DA, EP y NE). Las manifestaciones clínicas incluyen moderadas alteraciones de la atención, concentración, interacción de funciones socialesemocionales sin embargo, algunos niños y adolescentes presentan marcada ansiedad, terrores nocturnos, variaciones del temperamento, desorden obsesivo -compulsivo, desorden bipolary un cuadro alucinatorio. El cuadro clínico incluye numerosas alteraciones estructurales (sindrome velocardiofacial, de DIGEORGE), problemas de aprendizaje tipo síndrome de ADHD y pobre socialización en la niñez, depresión en la pubertad, esquizofrenia y desorden bipolar en la adultez. Los avances en genética molecular en la proximidad de este defecto en 22q 11.2 han demostrado un desorden bipolar asociado a catatonia en un eslabonamiento de mutación en el cromosoma 22q13 y cuadros de esquizofrenia catatónica en mutaciones de genes en los cromosomas 22q 10, 22q 13.33 y 15q 15.

Los últimos estudios de ligamiento eslabonamiento genético entre la enfermedad de Alzheimer y la Psicosis, han sido presentados por BACANU basados en la incidencia de 40-60% de alucinaciones y delusiones en los pacientes con enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío. El análisis de eslabonamiento de las familias con Alzheimer tardío y la psicosis es sugestivo de una “ligazón” etiológica. Los estudios de “ligamento o ligazón” del genoma, en el Instituto Nacional de Salud Mental de Pacientes con enfermedad de Alzheirner, han demostrado que los pacientes con psicosis y demencia presentan “ligazón” en locus de 3 cromosomas 2, 6 y 2 1. Todo lo cual sugiere que los estudios que relacionan Alzheimer tardío y cuadros de psicosis, deben continuar, para demostrar definitivamente la interrelación genética entre la demencia de Alzheimer y la psicosis esquizofrenica. El estudio de las variantes genéticas que determinan disturbios de los sistemas cognitivos es interesante porque descubre nuevas aproximaciones de bioquímica molecular en la interpretación de las enfermedades neuropsiquiatricas, sin embargo, estamos lejos todavía para establecer las bases genéticas de las funciones cognitivas. Los estudios de mutaciones conseguidas mediante ingeniería genética en ratones para descubrir modelos de aprendizaje y memoria, así como la investigación del material genético en los miembros de familias portadoras de disturbios cognitivos puede seguir siendo de gran utilidad. De todos modos, la ciencia sigue avanzando y los clínicos seguimos aprendiendo y descubriendo muchos misterios de la neurobiología.

Mi agradecimiento a la Dra. Isabel Michelena por la revisión de este trabajo. 

 

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1 Profesor Principal de Medicina, Jefe de Lab. Psicofisiología, Facultad de Medicina y Psicología, UNMSM. Profesor Principal de Medicina y Fisiología, Facultad de Medicina Humana Universidad Ricardo Palma.



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