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REVISTA DE FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
© Universidad Ricardo Palma. Facultad de Medicina Humana



Revista de la Facultad de Medicina Humana de la Universidad Ricardo Palma
  2004; 4 (1) : 26-29


TUBERCULOSIS E INFECCIÓN POR VIH/SIDA

Alonso Soto Tarazona1 y Lely Solari Zerpa2


INTRODUCCIÓN

Con el advenimiento de la Epidemia de VIH/SIDA, tanto en países de bajos recursos como en países industrializados hubo un aumento en el número de casos de tuberculosis (TBC). Se calcula que de los 36 millones de pacientes con VIH, la tercera parte está co-infectada con tuberculosis. La mayoría viven en el África Sub-Sahariana. Así, en 1999 se calculó que habían un total de mAs de 20 millones de personas co-infectadas con VIH/TBC, lo cual dio en ese año un número de 100,000 casos confirmados. En países pobres, hasta el 50% de lo co-infectados pueden llegar a hacer la enfermedad activa En estos países tuberculosis es la primera causa de mortalidad en pacientes infectados por VIE representando aproximadamente el 30% de las muertes en pacientes  

seropositivos 1.

De hecho, la sobrevida al año de pacientes VIH infectados con tuberculosis se estima en 70 a 80% comparada con la sobrevida del casi 100% en pacientes VIH sin tuberculosis.

La mayor parte de los casos se encuentran en el África y Sudeste asiático, sin embargo nuestro país no es ajeno a esta realidad y son cada vez más los casos que se vienen atendiendo de pacientes con coinfección VIH/TBC en los Hospitales de nuestro Dais. 

La explicación de estas cifras viene dada por dos condiciones, en primer término, la infección por VIH predispone a desarrollar enfermedad tuberculosa y en segundo lugar, la tuberculosis aumenta la rapidez de progresión de la Infección por VIH. A continuación se detallan los mecanismos inmunológicos mediante los cuales se producen estos dos fenómenos: 

 

A nivel molecular , el mecanismo postulado de inmunodepresión predisponente a tuberculosis correspondería a la disminución en el número y función de los linfocitos CD4. La respuesta a la infección por mycobacterias depende de la respuesta inmune celular , mediada principalmente por la activación de macrófagos mediada por citokinas como el interferón gamma producidas por los linfocitos CD4. Corno sabemos, el blanco principal del ataque del VIH son las células que expresan este receptor; por lo tanto, la supresión de los linfocitos CD4 resultará en una activación ineficiente de los macrófagos y la consiguiente incapacidad de controlar la replicación vira 14 .

La traducción clínica de esto es bastante conocida: aumento de prevalencia de tuberculosis con respecto a la población general, aumento del número de casos de formas extrapulmonares, aumentos de formas K negativas y/o presentaciones atípicas, aumento de recaídas y aumento de reinfecciones. Luego del inicio de la terapia antiretroviral altamente activa (HAART por sus siglas en ingles), la proliferación mononuclear en respuesta al antígeno mycobacteriano y la producción de g-interferon demoran varios meses en reestablecerse y no llegan a ser sino hasta luego de 12 meses de seguimiento iguales a pacientes VIH negativos '

En sentido inverso, la tuberculosis puede influenciar también la progresión de la infección por VIH. LA infección por mycobacterium tuberculosis trae como consecuencia la producción de Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) e Interleukina 1 y 6 , citokinas que estimularían la replicación del virus 1,1.

Estos dos fenómenos originan un circulo vicioso merced al cual la infección por el VIH deprimiría los mecanismos de defensa frente a las mycobacterias las cuales al replicarse generan la inducción de citokinas capaces de acelerar el proceso de replicación del VIH (Figura 1)

En un estudio se tomaron dos grupos de pacientes infectados por VIH con y sin tuberculosis (apareados por CD4 , HAART, edad e infecciones oportunistas previas). Se vio que los que tenían tuberculosis tenían una menor sobrevida, más infecciones oportunistas y mayor mortalidad así como menor control de la carga viral 2 En otro estudio sobre el mismo tema, el riesgo relativo de muerte en pacientes infectados con VIH y tuberculosis fue de 3 veces el de aquellos pacientes infectados con VIH sin tuberculosis 8 La mayoría de los autores concluye que el riesgo de muerte en pacientes con co-infección VIH/TBC es mayor que en no infectados con TBC al mismo nivel de CD4, pero esto sigue siendo un aspecto controversial en la literatura.

INFECCION TUBERCULOSA LATENTE EN VIH/SIDA

arriba

La prioridad es excluir infección tuberculosa activa. Una vez hecho esto, se recomienda tratamiento para la infección latente en los siguientes grupos de pacientes (1) aquellos con un PM mayor o igual a 5 mm actual o previo que no hayan recibido “profilaxis” anteriormente y (2) Contacto reciente con paciente tuberculoso independientemente del resultado de la tuberculina e independientemente de que haya recibido “profilaxis” previamente.

En el caso especifico de los pacientes negativos al PPD, debe considerarse qUe existen muchos casos de falsos negativos debido a anergia, la cual no se puede documentar con las pruebas convencionales en pacientes con VIH pues los resultados son erráticos.

Las recomendaciones actuales no mencionan dar terapia para tuberculosis latente en pacientes anérgicos debido a que no está demostrado su beneficio. En un estudio en el que se administró profilaxis con isoniazida a pacientes anérgicos, no se demostró una diferencia significativa en la incidencia de casos de Tuberculosis 9
En nuestro medio, la infección y reinfección son muy frecuentes entre pacientes que acuden al consultorio y en general al hospital.

Regímenes posibles de quimioprofilaxis:

a) Isoniazida por 9-12 meses . Las ventajas son las pocas interacciones medicamentosas, además es un régimen con eficacia ya comprobada y es más barato que las otras alternativas.

b) Rifampicina más Pirazinamida por 2 meses:

Se han observado resultados similares al esquema previo en pacientes infectados por VIH . En general, se prefiere en situaciones en las que el caso índice presenta resistencia a la isoniazida, o que por algún motivo haya intolerancia a la Isoniazida , o que el paciente por algún motivo no quiera tomar un medicamento más de 2 meses. En un estudio que evaluó este régimen comparándolo con el anterior se encontró una buena tolerancia, bajo riesgo de hepatotoxicidad y mejor cumplimiento 10.

Si el caso índice es comprobadamente un paciente con tuberculosis multidrogoresistente (MDR), la profilaxis debe de ser por lo menos 18 meses con 2 drogas para las cuales la cepa sea sensible. El Programa Nacional de Control de la Tuberculosis recomienda que en todo paciente con infección por el VIH (sea o no sintomático respiratorio) se obtengan al menos dos exámenes de BAAR (bacilos ácido alcohol resistentes) en esputo inducido , cultivo para micobacterias y una radiografia de tórax 11 . En caso de ser los resultados negativos, se inicia la administración de isoniazida a dosis de 5 mg/kg de peso por 1 año. El resultado del PM no esta considerado en la norma nacional.

El Cuadro clínico es similar pero de mayor severidad en pacientes con SIDA En general la tuberculosis extrapulmonar es mucho más prevalente, sobretodo las formnas ganglionares, pero muchos de estos casos también tienen compromiso pulmonar. En tuberculosis abdominal existe más prevalencia de adenopatia y lesiones viscerales (sobretodo compromiso hepático) y menos formación de ascitis y compromiso entérico. En tuberculosis pulmonar con cifras de linfocitos CD4 mayores a 200 pueden encontrarse cavernas e infiltrado apical , pero con valores de menos de 200 hay mayor tendencia a la formación de adenopatías mediastinales sin tratarse de infecciones primarias sino de reactivaciones. Factores predictores de mal pronóstico en estos pacientes son la edad avanzada, recuento de CD4<50 y haber tenido otras condiciones definitorias de SIDA antes de la tuberculosis.

En una serie de 320 pacientes con coinfección VIH/TW, se encontró la presencia de tuberculosis extrapulmonar en 45.6%. En la radiografía de tórax el 62% tenían infiltrados anormales y la coloración para BAAR fue positiva sólo en 21.5%. Los síntomas más comunes de presentación fueron tos con expectoración, fiebre y pérdida ponderal 12 

En países con alta prevalencia el espectro clínico es muy amplio, pues pueden haber casos “típicos” de tuberculosis en pacientes con sistemas inmunes poco dañados o enfermedades muy diseminadas sin focalización ni signos clínicos sugerentes de tuberculosis en pacientes con gran inmunosupresión.

Se ha cuestionado a la presencia de tuberculosis como condición indicadora de SIDA en países con alta prevalencia de tuberculosis. En un estudio en 141 pacientes con Tuberculosis y sin otras condiciones indicadoras de SIDA (el 67% de ellos con recuentos de CD4 mayores a 200), la sobrevida fue comparable a la de la candidiasis oral o leucoplasia vellosa 13

En cuanto al diagnóstico de la tuberculosis en pacientes VIH, a diferencia de pacientes normales, el PCT recomienda SIEMPRE tornar cultivos (el material dependiendo del cuadro clínico) e inducción del esputo para búsqueda de BAAR. La decisión del médico de dar o no tratamiento, debe estar hecha en máximo 7 días de evaluación.

En cuanto al PCR, en EUA se utiliza si la sospecha clínica es alta y la coloración para BAAR es negativa: por ejemplo en casos de tuberculosis miliar. Sin embargo, la negatividad del resultado no necesariamente va a determinar que no le demos tratamiento a nuestro paciente. La técnica de RFLP (Polimorfismo por longitud del fragmento de restricción) permite la distinción entre recaída y reinfección. También se utiliza si se sospecha de contaminación en el laboratorio.

La decisión de dar tratamiento o no se debe tornar dentro de los 7 días de evaluado el paciente con sospecha de tuberculosis. E] tratamiento siempre debe ser bajo la modalidad de observación directa (DOTS). Según las normas del PCT, para el tratamiento de pacientes con SIDA se varia la duración de la segunda fase la cual se amplia a 7 meses, administrándose un total de 7 días de terapia

En general , la recomendación es de dar un régimen que contenga lsoniazida, Rifampicina y Pirazinanilda por 6 meses, la cual se asocia a una tasa de recaídas del 3 al 5% a los 2 años. Sin embargo, éste se debe prolongar en los pacientes que no tengan respuesta inicial adecuada, es decir, si luego del segundo mes de tratamiento persisten con cultivo positivo. Se debe prolongar a un mínimo de 9 meses 6 4 meses luego de negativización del cultivo.

La interacción mAs importante es entre Rifampicina (RFP) e Inhibidores de la Proteasa, pero también hay interacciones con los Inhibidores de la transcriptasa reversa de tipo no nucleósidos (NNRTIs). La Rifampicina es un inductor importante del Sistema de Citocromo p450, aumentando su actividad. Los inhibidores de la Proteasa y NNRTIs se metabolizan en este sistema, por lo cual su metabolismo se intensifica de manera muy significativa y su eficacia baja , generando falla al tratamiento y resistencia. A nivel farmacológico , los niveles valle son muy bajos y la supresión viral es parcial. En EUA existe la posibilldad de utilizar Rifabutina, de la misma familia que R17P, pero su inducción metabólica de p450 es mucho menor con una eficacia similar Dentro de las alternativas de combinación de Rifampicina, las mejores son Ritonavir y Efavirenz 14

Existen dos escenarios posibles respecto a la terapia en pacientes con Tuberculosis e infección por VIH:

1) Pacientes que se diagnostica TBC de novo y no estaban tornando antiretrovirales en este caso la recomendación es dar régimen de 4 drogas y esperara a completar la primera fase (2 meses) antes de iniciar la terapia antiretroviral . El objetivo de esta recomendación es evitar interacciones medicamentosas, evitar sobreposición de toxicidades , mejorar el cumplimiento y evitar reacciones paradójicas. Esto se recomienda incluso en pacientes con SIDA avanzado. Luego de 2 meses, en EUA se puede cambiar Rifampicina por Rifabutina, pero se debe tomar en cuenta que los efectos sobre el sistema p450 pueden durar hasta 2 meses luego de suspendida la medicación. Los regímenes más recomendados incluyen Indinavir o Nelfinavir.

En nuestro país , otras aproximación es el uso de la primera fase con Rifampicina y en la segunda fase cambiar Rifampicina por otro medicamento como Etambutol, o Pirazinamida, asociado a lsoniazida pero a dosis diarias e iniciar HAART.

2) Pacientes que reciben HAART cuando se les diagnostica TBC:

a) Si están yendo bien, es difícil cambiar su HAART. En EUA se utilizaría Rifabutina, acá se debe cambiar de esquema y priorizar el tratamiento anti-TBC.

b) Si no está yendo bien, la recomendación es la misma que los recién diagnosticados, y al elegir un régimen de HAART en el tercer mes, se considerará algo distinto a lo recibido previamente.

En tuberculosis meníngea o miliar es recomendable utilizar un régimen que incluya Rifampicina por 9-12 meses. En gestantes los aminoglicósidos están contraindicados y se debe de tener mucho cuidado con la hepatotoxicidad por pirazinamida. En niños pequeños con V1H, a diferencia de niños seronegativos, si se recomienda el uso de Etambutol. En pacientes con tuberculosis multidrogo-resistente, las recomendaciones y manejo son las mismas que en pacientes con TBC MDR seronegativos. En pacientes con monoresistencia a la Rifampicina se debe considerar el uso de Estreptomicina.

REACCION PARADÓJICA EN PACIENTES VIH (“HAART attack”)

Consiste en el empeoramiento transitorio o la aparición de nuevos signos y síntomas o manifestaciones radiográficas de tuberculosis luego de días o semanas (promedio 2-40 días) de haber iniciado un régimen antiretroviral. a pesar de un tratamiento antituberculoso adecuado. La explicación se basa en el restablecimiento de la respuesta inmune inflamatoria a antígenos micobacterianos. Hay reducción importante de la carga viral y aumento del PPD. Puede ocurrir hasta en un 8- 36% pacientes que inician HAART. Lo típico es un cuadro de fiebre, linfadenopatias e infiltrados radiográficos. Estas reacciones son particularmente severas cuando se inicia HAART poco después del tratamiento de tuberculosis activa; es por ello la recomendación de diferir la terapia antiretroviral luego de haber completado por lo menos 2 meses de tratamiento antiTBC. La prevalencia de reacciones severas es baja y se suele autolimitar en un lapso de 10 a 40 días. El diagnóstico diferencial incluye (1) Falla a] tratamiento antituberculoso 2) Hipersensibilidad a HAART (3) Otras Infecciones o condiciones asociadas a infección por VIH. En reacciones leves se puede dar Antinflamatorios no esteroideos (AINES) y en casos severos se pueden usar corticoides y se debe descontinuar la terapia antiretroviral por un periodo corto.

PROFILAXIS POST-TRATAMIENTO

No hay evidencia sustancial que apoye esta conducta. Sin embargo, en un estudio , se randomizo a 142 pacientes que habían culminado terapia antituberculosa a recibir lsoniazida post-tratamiento o placebo . La tasa de recaídas fue 5 /100 persona- años: 1.4 en los que recibieron y 7.8 en los que no recibieron lsoniazida 'Las recomendaciones actuales del PCT no consideran esta medida.

PERSPECTIVAS DE CONTROL

Se ha demostrado que a nivel poblacional, la terapia antiretroviral altamente activa disminuye hasta en 80% la incidencia de tuberculosis asociada a VIH en áreas endémicas para ambas condiciones, sobre todo en pacientes sintomáticos o con SIDA avanzado. En una revisión sistemática sobre costo efectividad de intervenciones en VIH/SIDA en África, las más costo-efectivas fueron medidas de bioseguridad en administración de componentes sanguíneos, distribución de condones en grupos de riesgo y tratamiento de Enfermedades de transmisión sexual. Otras medidas importantes fueron dar Zidovudina o Nevirapina a las madres, tratamiento de la tuberculosis. 16 En cuanto al PCT, las medidas más costo-efectivas sugeridas son la terapia directamente observada y la búsqueda de pacientes BAAR positivos. También sugieren intensificar el tratamiento en pacientes BK negativos. Contrariamente a lo que se pensaría , la profilaxis con Isoniazida a pacientes infectados copn VIH no es una medida muy costo-efectiva.

En Estados Unidos se recomienda realizar la prueba de ELISA para tamizaje de Infección VIH a todos los pacientes con tuberculosis por el beneficio de un diagnóstico temprano, tomando en consideración que alrededor del 5% de los pacientes con TBC que niegan tener factores de riesgo son positivos al VIH . En nuestro medio la prevalencia de VIH es relativamente baja y la de Tuberculosis alta, por lo cual la medida es cuestionable; sin embargo no se debería obviar la búsqueda de VIH en pacientes con tuberculosis extrapulmonar, a los casos con presentaciones clínicas o radiológicas atípicas, pacientes con signos de inmunodepresión y pacientes con factores de riesgo para infección por VIH

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1 Médico Internista Hospital Nacional Hipólito Unanue. Profesor Universidad Ricardo Palma, e-mail: alosoto@hotmail.com
2 Medico Infectólogo. Instituto de medicina Tropical Alexander von Humboldt. Universidad Peruana Cayetano Heredia.




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