RESUMEN

Aunque la patogénesis de la ES no está completamente esclarecida, hay suficientes evidencias que permiten plantear hipótesis plausibles de posibles rutas que la enfermedad sigue desde su causa hasta la fíbrosis en los órganos y las resultantes manifestaciones clínicas. Hasta la actualidad, no existe un concepto único sino numerosas rutas posibles. La hipótesis de la reacción “injerto contra huésped" iniciada por las células microquiméricas requiere la acción de un agente medioambiental (físico, químico, infeccioso, etc.) que actúe como un segundo evento que pondrá en actividad esta reacción. En contraste, existe la hipótesis de que agentes medioambientales sean los factores incitantes que actuando sobre huéspedes genéticamente predispuestos originen el reclutamiento subsiguiente de macrófagos y células T en los tejidos afectados. las células inflamatorias inician una proliferación y expansión selectiva quizás debido a una respuesta dirigida por el antígeno y seguidamente liberan citoquinas y factores de crecimiento que causan el proceso de fibrosis tisular y vascular. Finalmente, es posible que el factor medioambiental, probablemente un agente infeccioso, actuando sobre células de un huésped genéticamente susceptible, causa un profundo cambio fenotípico en células de diferente linaje (células inmunológicas, fibroblastos, células endoteliales y células del músculo vascular liso). Este cambio fenotípico puede ser causado por la integración de material genético, por ejemplo de origen retroviral, dentro de la secuencia genética de las células afectadas. Esta integración genética induce la expresión de genes regulatorios específicos que alteran la función y comportamiento de las células afectadas. Estas alteraciones se manifiestan en una mayor producción de colágeno y matriz extracelular en fibroblastos, en la generación de anticuerpos y anormalidades de la inmunidad celular y en alteraciones fibro-proliferativas y pro-trombóticas en células endoteliales. Los efectos de las citoquinas y factores de crecimiento, particularmente TGF-b y CTGF, y de otros componentes de sus cascadas reguladoras son componentes comunes de las tres rutas.

Las tres hipótesis, y otras plausibles que puedan estar basadas en las anormalidades moleculares en la ES, pueden ser correctas ya que la enfermedad muestra un notorio espectro heterogéneo de manifestaciones clínicas y su patogénesis puede ser diferente en individuos diferentes. Aunque la meta final de las investigaciones acerca de la patogénesis de la enfermedad es encontrar un mecanismo unificado, en el caso de la ES, un mecanismo patogénico único puede no ser la respuesta correcta.

En los 30 últimos años, el estudio de la ES ha evolucionado desde el concepto de que la enfermedad era debida puramente a la sobreproducción de colágeno por los fíbroblastos afectados hasta la actual etapa en la cual es posible postular varios procesos distintos y extremadamente complejos que pueden ocurrir en las fases iniciales de esta enfermedad.

La Esclerosis Sistémica (ES) es una enfermedad extremadamente compleja. Hasta la actualidad no existe ninguna hipótesis única que explique su patogénesis. Sin embargo, anormalidades fundamentales en tres tipos de células están íntimamente implicadas en el desarrollo de las manifestaciones clínicas y patológicas de la enfermedad. Estos tres tipos de células son: (1) fibroblastos; (2) células endoteliales: y (3) células del sistema inmunológico, en particular, linfocitos T y B. Las alteraciones funcionales en estas células ocasionan la característica triada de cambios patológicos en ES: fibrosis cutánea y visceral progresiva, obliteración del lumen de pequeñas arterias y arteriolas, y anormalidades en la inmunidad humoral y celular (1). Las alteraciones en la inmunidad humoral y celular originan la producción de numerosos anticuerpos, algunos de los cuales son altamente específicos para la enfermedad, la infiltración crónica de células mononucleares en los tejidos afectados y la disregulación de la producción de linfoquinas y factores de crecimiento. Estos procesos disfuncionales celulares y sus efectos en los tejidos afectados son ilustrados en la figura 1. Hasta ahora, no está claro cuál de estas alteraciones es de primordial importancia o cómo están interrelacionadas para causar el proceso fibrótico progresivo en la ES. Sin embargo, un componente crucial de esta patogénesis es la activación no regulada y persistente de los genes que codifican varios tipos de colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular en los fibroblastos de pacientes con ES. Ésta es la diferencia más importante entre los fibroblastos normales, los cuales promueven cicatrización normal y los fibroblastos en la ES los cuales muestran una incontrolada producción y deposición de colágeno dando como resultado una fibrosis patológica en los órganos afectados. Esta revisión examina algunos de los numerosos componentes del complicado rompecabezas que es la patogénesis de la ES (como se muestra en la figura 1) y tratará de juntar estas piezas aparentemente no relacionadas dentro de la hipótesis que puedan proporcionar el marco para el desarrollo de terapias nuevas y efectivas para esta enfermedad incurable.

Posibles agentes causantes. La etiología de la ES permanece esquiva a pesar de intensas investigaciones. Aunque la enfermedad no es hereditaria, existe evidencia de que factores genéticos contribuyen a su desarrollo y manifestaciones clínicas, como se discutirá en detalle más adelante. Sin embargo, es aparente que los agentes medioambientales juegan un papel más importante que la influencia genética, como demuestra un estudio que examinó la ocurrencia de ES en gemelos(2). Este estudio demostró una baja concordancia en el desarrollo de la ES entre gemelos homocigóticos indicando que el componente hereditario de la enfermedad es muy bajo y que el factor más importante es de origen adquirido. Numerosos agentes infecciosos, químicos y físicos han sido implicados en la etiología de la enfermedad. La hipótesis de que los agentes infecciosos sean la causa de la ES ha sido estudiada extensamente. Algunos estudios han sugerido que la producción de autoanticuerpos en ES es debida a un proceso de “imitación molécula”. El concepto de Imitación molecular" propone que los anticuerpos en contra de antígenos propios se producen porque estos antígenos contienen epítopes que tienen estructura similar a algunas proteínas virales o bacterianas. En la inmunopatogénesis de la ES, se han sugerido como posibles agentes causantes el virus del Herpes, retrovirus y el citomegalovirus humano. La hipótesis retroviral es soportada por la existencia de homologías entre ciertas proteínas retrovíricas y la proteína topoisomerasa 1, la cual es el antígeno reconocido por los anticuerpos anti-Sci-70 en pacientes con ES (3), y por el hecho de que la expresión inducida de proteínas retrovirales en fibroblastos normales humanos resulta en la adquisición de un fenotipo similar al de ES con un incremento en la producción de proteínas de la matriz extracelular (4). Además, anticuerpos contra proteínas retrovirales han sido detectados en el suero de pacientes con ES (5). Otra hipótesis sugiere que el citomegalovirus humano participa en los eventos iniciales de la enfermedad. Esta hipótesis es soportada por las observaciones de una prevalencia alta de anticuerpos IgA anti-citomegalovirus humano en pacientes con ES, los cuales son capaces de inducir apoptosis en células endoteliales humanas; por la alta prevalencia de anticuerpos anti-citomegalovirus IgA en pacientes con anticuerpos contra Scl-70; por los severos cambios fibroproliferativos vasculares observados en infecciones con citomegalovirus humano y por la frecuente presencia de anticuerpos antinucleares con patrón inmunofluorescente similar al presente en el suero de pacientes con ES en pacientes con infecciones por el citomegalovirus (6, 7). Sin embargo, a pesar de numerosos estudios, no existe evidencia definitiva que demuestre que la ES tenga una etiología viral.

   figura 1

También han sido implicados en el desarrollo de la ES agentes medioambientales. Algunos estudios han mostrado que la exposición a polvo de sílice y a ciertos metales pesados está relacionada con la ES (8, 9). Por otro lado, la exposición a disolventes orgánicos puede ser un importante factor medioambiental que descencadene la enfermedad. De hecho, algunos individuos expuestos a cloruro de vinilo desarrollan esclerosis de la piel, fenómeno de Raynaud y úlceras digitales (9). Además estudios epidemiológicos recientes han encontrado una alta frecuencia de exposición a otros disolventes orgánicos en pacientes con ES en comparación con sujetos normales (10). Otros factores mediambientales que se asocian con la ES son ciertos pesticidas, tintes del pelo, y humos industriales o procedentes del petróleo (8, 9).

Papel de los factores genéticos. La contribución de factores genéticos en el desarrollo y expresión de la ES está fuertemente soportada por: (1) la ocurrencia de la ES en varios miembros de una misma familia; (2) la alta frecuencia de desordenes autoinmunes y anticuerpos en miembros familiares de pacientes con ES y (3) la elevada prevalencia de ciertos alelos de antígenos del leucocito humano (HILA) y Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) entre grupos étnicos diferentes y entre pacientes con diferentes subtipos clínicos de la enfermedad o diferentes tipos de autoanticuerpos (11). Recientes estudios han mostrado que la producción de autoanticuerpos en la ES está determinada principalmente por factores genéticos.

La prevalencia de la enfermedad varía de acuerdo a la región geográfica y al factor racial. La expresión de la enfermedad es diferente en diferentes grupos raciales. Afroamericanos tienen mayor probabilidad de presentar anticuerpos antiScl 70 y manifestaciones viscerales más severas, incluyendo fibrosis pulmonar. En contraste, Caucásicos presentan con mayor frecuencia anticuerpos anticentrómero y la forma limitada de la enfermedad con compromiso visceral y sistémico menos severo (12). Además de estas características genéticas que proveen un ambiente permisivo para la adquisición de la enfermedad, hay otros factores genéticos que parecen influenciar en su expresión. Por ejemplo, la región del gen del colágeno COL1A2 que precede al inicio de su transcripción (promotor) contiene numerosos dinucleótidos repetidos y se ha sugerido que su presencia puede originar un aumento de la actividad del gen (13). De igual manera, dos poli morfismos en el codón 10 del gen para el Factor Transformante de Crecimiento b (TGFb) ocurren con mayor frecuencia en pacientes con ES, lo cual sugiere una predisposición genética que ocasiona mayor producción de dicho factor (14). Estos pacientes también mostraron una frecuencia mayor de fibrosis pulmonar y de fibrosis del pulmón transplantado. Como se discutirá con más detalle en secciones subsecuentes, el TGFb es una potente citoquina profibrótica que juega un papel importante en la patogénesis de la fibrosis tisular de la enfermedad. Otro polimorfismo genético que puede influenciar la expresión de la ES se ha descrito en el gen para fibrilin 1, una proteína extracelular que es un componente de las microfibrillas del tejido conectivo. Estos estudios sugieren que la influencia de polimorfismos genéticos en el desarrollo o en la expresión de la enfermedad son importantes pero serán necesarios estudios en mayor número de pacientes con ES para corroborar y confirmar esta posibilidad.

Microquimerismo. Una hipótesis nueva y atractiva en la etiología de la ES es la hipótesis del microquimerismo (1517). Esta hipótesis postula que durante el embarazo células fetales o de origen materno atraviesan la placenta en un tráfico bi-direccional. Estas células alogenéicas se injertan y permanecen en la circulación y tejidos de la madre o del feto, debido a compatibilidad inmunológica. Estas células injertadas pueden ser activadas por un evento subsiguiente y pueden iniciar una reacción de “injerto contra huésped" que se manifiesta clínicamente como ES. Semejanzas en las manifestaciones clínicas, histopatológicas y serológicas entre la reacción “injerto contra huésped" y la ES proveen fundamento a esta hipótesis. Estas semejanzas incluyen el compromiso cutáneo, esofágico y pulmonar, así como la producción de autoanticuerpos específicos. La hipótesis fue postulada inicialmente como resultado de la demostración de la presencia de células fetales en la circulación de mujeres normales mucho tiempo (décadas) después del parto. Posteriormente, se identificó ADN y células fetales en los tejidos afectados de mujeres con ES (15). De acuerdo a esta hipótesis es posible explicar la gran frecuencia de la enfermedad en mujeres. También se han encontrado células microquiméricas de origen materno en la circulación de sus descendientes (18), observación que permite explicar de acuerdo a la hipótesis la ocurrencia de la enfermedad en hombres y en mujeres nulíparas. Aunque algunos estudios han encontrado que la frecuencia de microquimerismo es similar entre mujeres con ES que en mujeres sin la enfermedad, el número de estas células es mayor en pacientes que en personas normales, indicando que el factor importante en la patogénesis de la enfermedad no es la mera presencia de estas células sino su cantidad. Una investigación más reciente ha confirmado la diferencia en el número de células microquiméricas entre pacientes con ES y personas normales. Este estudio además demostró que una estimulación inmunológica capaz de iniciar una reacción de T linfocitos específica para un antígeno causó una expansión muy potente de las células microquiméricas en pacientes con ES pero no en personas normales (19). A pesar de estos estudios, hasta la actualidad, el rol de las células microquiméricas en la patogénesis de la enfermedad no ha sido completamente esclarecido.

Alteraciones en el sistema de inmunidad humoral. La presencia de anticuerpos específicos es una de las manifestaciones más comunes de la ES y más del 90% de los pacientes poseen anticuerpos antinucleares. Numerosos anticuerpos, algunos de los cuales son altamente específicos para la ES, han sido descritos en pacientes con esta enfermedad, sin embargo otros están asociados con diferentes manifestaciones clínicas (20).

Los anticuerpos anti-Scl-70 reaccionan con la ADN topoisomerasa 1 y están presentes casi exclusivamente en el suero de pacientes con la forma difusa de ES, aunque sólo alrededor de 30-40% de estos pacientes presentan estos anticuerpos. Los anticuerpos anti-centrómero están presentes en el 80-90% de pacientes con la forma limitada de ES y sólo se encuentran en menos M 10% de pacientes con la forma difusa de la enfermedad. Estos dos anticuerpos raramente se presentan juntos en el mismo paciente.

Otros anticuerpos menos comunes incluyen anticuerpos anti-ARN polimerasas 1 y 111 encontrados en pacientes con enfermedad con progresión rápida y compromiso visceral severo, anticuerpos anti-fibrilarina, encontrados en ES difusa y anticuerpos anti-PM-Scl en pacientes con ES que desarrollan una miopatia inflamatoria. Aparentemente la presencia o el título de anticuerpos antínucleares no se correlacciona con la severidad o el pronóstico de la enfermedad y no están implicados directamente en ninguna de sus manifestaciones clínicas. Sin embargo, debido a su alta frecuencia y especificidad por ciertos subtipos clínicos, su presencia es de gran ayuda para establecer el diagnóstico y para predecir el tipo de compromiso visceral, la severidad, y la progresión de la ES (20).

Inflamación tisular: Evento inicial en la patogénesis. La posibilidad de que un proceso inflamatorio crónico y persistente sea el mecanismo inicial en la patogénesis de la ES fue sugerida por las observaciones de la presencia de infiltración linfocitaria en la piel afectada de pacientes con inicio reciente de la enfermedad (21,22). Estudios posteriores correlacionaron la severidad de los infiltrados inflamatorios con la severidad y rapidez en la progresión de la enfermedad (23). Las células mononucleares presentes en los infiltrados son predominantemente macrófagos y linfocitos T CD4+ y expresan el antigeno DR de la Clase 11 MHC que es un indicador de activación inmunológica (24,25). La expansión subsiguiente de estas células en los tejidos afectados parece ser oligocional (26), sugiriendo que el proceso inflamatorio es producido como respuesta a un antigeno, aunque hasta el momento no hay ninguna información acerca del putativo antígeno responsable. La población de células inflamatorias que resultan de la expansión oligocional son activadas ya sea por contacto con el antígeno putativo o por mecanismos autócrinos. Las células activadas producen citoquinas y factores de crecimiento proinflamatorios y pro-fibróticos los cuales inician y perpetúan el proceso fibrótico y causan las lesiones endoteliales y vasculares. En efecto, se ha demostrado que clonos de células T aislados de la piel afectada de pacientes con ES producen citoquinas capaces de estimular la producción de colágeno por fibroblastos en cultivo (27). Los mecanismos responsables de la migración de distintas poblaciones de células T de la circulación hacia la dermis y otros tejidos afectados no han sido dilucidados. Sin embargo, es probable que su migración, retención y acumulación en los tejidos sea el resultado de interacciones entre proteínas específicas de la membrana celular linfocitaria (como por ejemplo integrinas y moléculas de adhesión celular como la proteína adhesiva ICAM I) y proteínas de la membrana de los fibroblastos o de la matriz extracelular (28).

Las alteraciones inflamatorias presentes en los tejidos afectados en la ES son reflejadas en alteraciones cualitativas y cuantitativas en las células de la circulación periférica (29). Por ejemplo, las proporciones y número absoluto de células T supresoras/inductoras (CD4+/CD45RA+) y células T supresoras (CD8+/CDiib+) están disminuidas alterando profundamente el balance normal de células inmunoreguladoras. Los linfocitos T de la sangre periférica manifiestan evidencias de activación previa incluyendo la expresión espontánea del receptor de interleuquina 2 de alta afinidad (IL-2R) en sus membranas. Numerosas observaciones confirman el estado de activación inmunológica de estas células: 1) Suero de pacientes con ES contiene aproximadamente tres veces más IL-211 soluble que suero normal; 2) Pacientes con un curso severo y progresivo de la enfermedad tienen un número mayor de receptores que pacientes con un curso más benigno; 3) Células mononucleares en el lavado bronco-alveolar de pacientes con compromiso pulmonar se encuentran activadas; y 4) Niveles elevados de IL2 en el suero y su producción excesiva por células T en cultivo se han demostrado en pacientes con ES (27). Sin embargo, no esta claro si las alteraciones en las proporciones de los subtipos de células T y de las citoquinas son un efecto secundario de la actividad de la enfermedad o representan un evento fundamental en su patogénesis.

Papel M TGF-b y de las proteínas Smad. Hasta la actualidad no se sabe si la producción exagerada de tejido conectivo por los fibroblastos con ES representa una regulación anormal de un proceso fisiológico en respuesta a un agente etiológico desconocido, o si el evento principal es una alteración en la regulación de la expresión de los genes de las proteínas de la matriz extracelular. Se ha postulado que las alteraciones en la regulación de la expresión de los genes de la matriz extracelular pueden ser inducidas por citoquinas y factores de crecimiento liberados por las células inflamatorias presentes en el tejido afectado. En ES se han encontrado numerosas alteraciones en la expresión de citoquinas y factores de crecimiento que producen efectos potentes en la síntesis de colágeno por los fibroblastos, en las funciones de células endoteliales y en las respuestas de las células T (29). Algunos estudios han examinado los efectos de varios productos de células inflamatorias incluyendo el TGF-b, factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF), factor de crecimiento producido por las plaquetas (PDGF), interleuquinas 1, 2 y 4, interferones y factor de necrosis tu moral en varios aspectos de la biologia del fibroblasto (30). Estas proteínas estimulan o inhiben la proliferación de los fibroblastos y su producción de colágeno y algunas veces ejercen efectos bifuncionales dependiendo de su concentración y de la presencia simultánea de otras citoquinas y factores decrecimiento en el medio pericelular.

Uno de los factores de crecimiento que parece jugar un papel crucial en la fibrosis tisular de la ES es el TGF-b. Uno de los mas importantes efectos del TGF-b es la estimulación de la síntesis de varios tipos de colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular incluyendo fibronectina (31). Los fibroblastos de pacientes con ES expresan altos niveles de receptores para TCF-b en su superficie lo cual puede ser responsable del incremento de la señal inducida por TGF-b y del aumento de la producción de colágeno (32). Además de estos efectos estimuladores en la síntesis de matriz extracelular, TGF-b también reduce la producción de metaloproteinasas que degradan el colágeno y estimula la producción de inhibidores de estas proteasas, como el inhibidor de metaloproteinasas-1 (TIMP-1), lo cual previene la degradación de la matriz extracelular (30).

Recientes estudios han dado una imagen clara de la intricada ruta que media la estimulación de la expresión del gen del colágeno por TGF-b (33,34). Esta ruta incluye el enlace de TGF-b con sus receptores específicos en la superficie celular y la transmisión de las señales originadas por este enlace hacia el núcleo influyendo en la actividad y expresión de los genes que responden a TGF-b tales como los que codifican proteínas de la matriz extracelular. Los linfocitos o monocitos activados secretan TGF-b el cual requiere sucesos complejos para activarse. Una vez activado el TCF-b se enlaza con el receptor específico TGF-bll (TbRIl) en la superficie de la célula, este receptor fosforila el receptor TGF-bl (TbRI) para formar un complejo de receptores activo. Seguidamente una serie de reacciones en cadena ocurren a través de las proteínas de la familia Smad (33, 34). Smad 2 ó Smad 3 son fosforiladas por el complejo de los dos receptores de TGF-b. Una vez fosforiladas Smad 2 ó Smad 3 forman un complejo con la proteína citoplasmática Smad 4 la cual permite la traslocación del complejo Smad al interior del núcleo. Smad 7 es una proteína inhibitoria que puede prevenir la fosforilación de Smad 2 ó de Smad 3. Parece que IFNg y TNF-a, dos potentes citoquinas inhibitorias de la síntesis de colágeno, estimulan el incremento de la expresión de Smad 7, dando como resultado una reducción de la expresión del gen de colágeno inducido por TGF-b. Siguiendo a su traslocación nuclear, los complejos Smad estimuladores enlazan con secuencias específicas en los promotores de numerosos genes y activan su expresión. La ruta de la activación de los genes del colágeno por el enlace de TCF-b está ilustrada esquemáticamente en la Figura 2. Recientemente se ha revisado la relación potencial de las proteínas Smad con la patogénesis de la ES (35). Un reciente estudio demostró niveles reducidos de Smad 7 en pacientes con ES (36). la reducción de los efectos inhibitorios de Smad 7 puede resultar en una señal en cascada exagerada y no regulada de TGF-b originando una acumulación excesiva de tejido de la matriz extracelular.

  figura 2

CTGF es otro factor que también parece jugar un papel crucial en la fibrosis (37). TGF-b estimula de forma potente la síntesis del CTGF en fibroblastos, en células del músculo vascular liso y en células endoteliales. El CTG1` también parece participar en la estimulación autocrina en su propia producción, manteniendo así un ciclo de fibrosis prolongado o continuo. Recientemente están emergiendo estudios sobre el papel del CTGF, que sugieren que este factor es un mediador importante en la acumulación de la matriz extracelular en la ES.

Fibrosis tisular y vascular: el estadio final en la ruta patogénica. Las manifestaciones clínicas más prominentes de la ES están causadas por la producción exagerada de colágeno y otros componentes del tejido conectivo en los órganos afectados. Cualquiera que fuera el evento etiológico, las alteraciones consecuentes en el fenotipo biosintético de los fibroblastos son cruciales en la patogénesis de la enfermedad. En efecto, es la activación persistente de los genes que codifican varios tipos de colágeno en los fibroblastos afectados lo cual diferencia la cicatrización normal de la fibrosis progresiva que es la característica primordial de la ES.

A pesar de los recientes avances en el conocimiento de la regulación de la expresión de los genes del colágeno en condiciones normales o bajo los efectos de varias citoquinas y factores de crecimiento, el mecanismo responsable del incremento patológico en ES permanece obscuro. La producción exagerada de macromoleculas de la matriz extracelular por los fibroblastos de pacientes con ES es el resultado del aumento del ritmo de transcripción de sus genes correspondientes (38, 39). La molécula más importante en el proceso fibrótico de la ES es el colágeno del tipo I, el prototipo de los colágenos intersticiales, el cual es responsable del daño funcional de los órganos afectados. Como para la mayoría de los genes eucarióticos, la regulación del ritmo de transcripción de los genes del colágeno implica interacciones precisas entre las secuencias de nucleótidos presentes en los promotores y, con frecuencia, en los primeros intrones de dichos genes, con varios factores de transcripción capaces de reconocer y enlazar específicamente con estas secuencias. Todavía no se conocen todos los elementos reguladores en los genes del colágeno, y el número de factores de transcripción identificados que interactúan con estos elementos continúa aumentando. Hasta el momento, se ha identificado un gran número de factores de transcripción capaces de regular la expresión de los genes de colágeno (40).

Uno de los factores de transcripción más estudiados es Sp1. Sp1 parece jugar una función fundamental en el aumento de la expresión de COL1A1 en ES. Se ha encontrado mayor actividad de Sp1 en extractos nucleares de fibroblastos de pacientes con ES comparado con extractos nucleares de fibroblastos normales (41), además hay un aumento de la fosforilación de sp1 asociado con un aumento de la expresión de los genes de colágeno del tipo 1 en las células afectadas (42). También Sp1 ha sido implicado en el incremento de la expresión de los genes de colágeno del tipo I bajo la influencia de TGF-b. Además, algunos estudios muestran que la inhibición específica de la actividad de Sp1 causa una inhibición potente y selectiva de la producción de colágeno en fibroblastos normales y en fibroblastos de pacientes con ES (43).

Otro factor de transcripción que parece jugar un papel importante en la regulación del gen del colágeno es el factor que reconoce específicamente la secuencia CCAAT en el gen (CBF). CBF y Sp1 están implicados en una interacción mutua que ocurre en el promotor del gen del colágeno y ambos parecen ser factores reguladores cruciales en la expresión de estos genes. Se ha examinado el papel de CBF en la regulación de la expresión del gen del colágeno en ES y se ha encontrado que la actividad de enlace de CBF es mayor en fibroblastos de pacientes con ES (44). En contraste con los efectos estimuladores de Sp1 y CBF, los factores de transcripción c-Krox y Fli median la inhibición específica de la expresión del gen de colágeno (45,46), aunque no se ha investigado su papel en la fibrosis patológica.

Células endoteliales. La disfunción vascular es una de las alteraciones más precoces de la ES y se ha sugerido que ésta puede representar el acontecimiento inicial en su patogénesis (47). Alteraciones severas en los pequeños vasos sanguíneos de la piel y órganos internos, incluyendo fibrosis e infiltración perivascular de células T activadas, están casi siempre presentes en la ES. Citoquinas y factores de crecimiento tales como IL-4 y TGF-b son secretadas por estos linfocitos activados y causan daño en las células endoteliales induciendo la expresión de antígenos de las clases I y II MHC y del ligando de adhesión ICAM-1. TGF-b causa una sobre regulación del CTGF ocasionando un aumento en la producción de componentes de la matriz extracelular. TGFb también causa sobre-regulación de PDGF. La expresión elevada de PDGF resulta en la proliferación de células endoteliales. La atracción química de los fibroblastos hacia la pared de los vasos sanguíneos también ocurre como resultado de los efectos de la liberación local de citoquinas, primer paso para el aumento de la síntesis de colágeno y su deposición en las paredes vasculares. TGF-b también puede inducir la conversión (transcliferenciación) de los fibroblastos de la pared vascular en miofibroblastos, células fenotÍpicamente distintas con propiedades contráctiles y con una habilidad biosintética de matriz extracelular mayor.

La lesión endotelial iniciada por la liberación de citoquinas causa que el sub-endotelio se exponga a las plaquetas circulantes las que eventualmente se adhieren a él e inician la deposición de fibrina y la formación de trombos intravasculares. También se ha sugerido que el daño en las células endoteliales en ES puede ser debido a un efecto directo de factores citotóxicos sobre el endotelio ya que el suero de pacientes con ES contiene actividad citotóxica contra las células endoteliales (48).

La vasodilatación, la cual es controlada por mecanismos endoteliales y neurales, también parece estar alterada en pacientes con ES. Las células endoteliales normalmente secretan substancias vasoactivas que controlan el tono vascular tales como prostaciclina, óxido nítrico y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (49). Por otro lado, estas células también producen endotelinal, un polipéptido de 21 aminoácidos con actividad vasoconstrictora potente y que estimula la producción de matriz extracelular y su depito en las paredes vasculares (50, 51). Parece ser que existe una relativa deficiencia de factores vasodilatadores y un aumento considerable de endotelina-1 en pacientes con ES. Este desequilibrio causa hipoxia vascular la cual puede iniciar un incremento en la expresión de¡ gen de¡ colágeno así como iniciar el daño endotelial, manteniendo así el ciclo vicioso del daño endotelial y la fibrosis.

1 Departamento de Dermatología y 
2 División de Reumatología, Departamento de Medicina. Jefferson Medical College. Thomas Jefferson University. Philadelphia, PA 19107 USA.

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