Revista Peruana de Reumatología : Volumen 4 Nº 2, Año 1998 LIMA-PERÚ

 

Enfermedad mixta de Tejido Conectivo en el Hospital
Nacional Cayetano Heredia

Ciudad Luis*, García Luis*, Huamanchumo Roberto*, Soto Cármen*,
Berrocal Alfredo** y Calvo Armando***


Unidad de Inmunoreumatología. Hospital Nacional Cayetano Heredia. Universidad Peruana Cayetano Heredia.


Resumen

Objetivo: Describir los hallazgos clínicos y de laboratorio de pacientes con Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo (EMTC).

Método: Se evaluaron las historias clínicas de los pacientes atendidos en la Clínica de Reumatología Especial, Artritis Reumatoide y Lupus Eritematoso Sistémico de la Unidad de Inmunoreumatología del HNCH, se incluyeron los pacientes con EMTC según los criterios propuestos por Alarcón-Segovia.

Resultados: De 886 historias clínicas evaluadas, 11 pertenecían a pacientes con EMTC, todas mujeres, la edad promedio al diagnóstico fue 27 años. El tiempo promedio de seguimiento fue 5.4 años. Síntomas más frecuentes: fenómeno de Raynaud (91%), acroesclerosis (82%), artralgias (82%), dolor abdominal (72%).

AAN + 100% (82% patrón moteado), anti-Sm y anti-DNA nativo, negativos en 100%. Siete pacientes tuvieron biopsia renal: normal en uno, cuatro con glomerulonefritis mesangial, uno membranosa y uno amiloidosis renal.

Conclusiones: Los hallazgos clínicos y de laboratorio concuerdan con lo reportado en la literatura médica. Los resultados de biopsia renal sugieren que el compromiso renal en EMTC puede ser más frecuente de lo generalmente reportado.

SUMMARY

Objective: To describe the clinic and laboratory findings of patients with mixed connective tissue disease (MCTD).
Methods: We evaluated the medical records of patients seen at Special Rheumatology, Rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus clinics of the Immunology-Rheumatology Unity from Hospital Cayetano Heredia (Lima- Perú). We included the patients with a diagnosis of MCDT fulfilling the Alarcon-Segovia criteria.
Results: We reviewed 886 medical records. Eleven fulfilled the Alarcon - Segovia criteria for MCTD, everybody were half-caste women, the mean age to diagnosis was 27 years. The mean length of disease was 2.5 years. The mean of length of following was 5.4 years. Symptoms more frequent were: Raynaud phonomenon (91%), acrosclerosis (82%), arthralgias (82%), abdominal pain (72%), dyspnea (72%), synovitis (63%), muscular weakness (63%). Antinuclear antibodies positive 100% (brinded pattern 82%), both anti-Sm anti-double stranded DNA negative 100%. Seven patients have renal biopsy: one wasnormal, four were mesangial glomerulonephritis, one was membranous glomerulonephritis and one was renal amiloidosis.
Conclusions: MCTD is found among the half-cast Peruvians. The clinic and laboratory findigns are similars to the previously reported studies. The findings of renal biopsy suggest that renal involvement in MCTD can be more frequent that the previously reported studies, even so there aren't findigns of renal involvement.


Correspondencia:
Dr. Armando Calvo Quiróz
Unidad de Inmuno Reumatología
Hospital Nacional Cayetano Heredia. Rimac, Lima-Perú


Rev. Perú Reum. 1998; 4 (2):67-6

 


Introducción

En 1972 Sharp describió la ocurrencia de una entidad clínica caracterizada por una combinación de alteraciones similares a las del lupus eritematoso sistémico (LES), esclerosis sistémica progresiva (ESP), polimiositis (PM) o dermatomiositis (DM) y artritis reumatoide (AR), junto con títulos elevados de anticuerpos circulantes contra antígenos extractables del núcleo (ENA), a este síndrome lo denominó: Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo (EMTC) y lo consideró una entidad nosológica definida con un aparente pronóstico favorable y buena respuesta a la corticoterapia (1, 2, 3, 4, 5).

Se demostró posteriormente que el antígeno extractable nuclear (ENA), consistía de al menos dos partes distintas: una sensible a la ribonucleasa (RNasa), la cual es una ribonucleoproteína (nRNP) y que estaba asociada con el anticuerpo precipitante al antígeno nRNP, antígeno que más tarde se dernostró ser la partícula U1-RNP y la otra parte el antígeno Sm el cual es ribonucleasa resistente (5, 6, 7).

Los pacientes con diagnóstico de EMTC tenían títulos elevados de ainti U1 -RNP, con patrón moteado de anticuerpos anti nucleares y raramente presentaban anticuerpos anti-Sm y anti DNA nativo, patrón serológico no observado en otras enfermedades del tejido conectivo y se recalcó la especificidad del anticuerpo anti U1-RNP en la caracterización de la enfermedad (8).

Sin embargo, no todos los pacientes con títulos altos de anticuerpos anti U1-RNP pueden ser clasificados como EMTC. Además estos anticuerpos también pueden estar presentes aunque con menor frecuencia en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) y en algunos casos de pacientes con esclerosis sistémica progresiva (ESP), artritis reumatoide (AR), polimiositis (PM) y otros síndromes de superposición (2,9). La presencia de anticuerpos anti UI -RNP no se ha visto que influya en el curso o pronóstico de otras enfermedades del tejido conectivo, sin embargo, en LES el compromiso renal puede ser menos frecuente (2).

El pronóstico favorable inicialmente descrito, ha tenido que ser reconsiderado a la luz de la descripción de pacientes con formas severas (3, 9, 10, 11, 12, 13). Adicionalmente, algunos casos diagnosticados de EMTC desarrollaron posteriormente otras enfermedades del tejido conectivo, lo que llevó a algunos autores a considerar a la EMTC como una forma inicial de LES, ESP, PM o AR, cuyo cuadro clínico fue completado durante una ulterior evolución (2, 9). Por ello, otros autores plantearon el cambiar el término "mixta" por el de "indiferenciada" (9).

Hoy el concepto de EMTC persiste, así lo demuestran publicaciones recientes (9, 14, 15). La coexistencia de varios criterios de clasificación indican cuan difícil es dar una precisa definición de esta enfermedad. Tres criterios de clasificación han sido validados: el de Sharp, el de Kasukawa y el de Alarcón-Segovia (16), y son generalmente usados en publicaciones internacionales. A estos tres se agrega el criterio diagnóstico propuesto por Kahn en 1991, el cual no ha sido validado, pero que es muy similar al propuesto por Alarcón-Segovia (2, 9).

En todos estos criterios de clasificación es requisito indispensable la presencia de anticuerpos anti U1-RNP, pero no es suficiente por sí sólo para realizar el diagnóstico de EMTC. Unicamente Sharp considera el diagnóstico de EMTC en ausencia de este anticuerpo. Si el anticuerpo anti-RNP está ausente el diagnóstico es considerado "posible", mientras que su presencia es indispensable para un diagnóstico probable o definido (2, 16).

La EMTC es una enfermedad preferentemente de mujeres, presentándose generalmente en la segunda y tercera década de la vida. (14, 17). Sus síntomas de presentación son diversos, las características clínicas más típicas consisten en fenómeno de Raynaud, poliartritis, edema de manos, esclerodactília, disfunción esofágica, afectación pulmonar y miopatía inflamatoria; otras menos frecuentes son la erupción cutánea a nivel malar, la alopecia, la linfadenomegalia y la afectación cardiaca o renal, aunque hay estudios que sugieren que esta última puede ser más frecuente de lo que se creía (18).

No habiéndose encontrado trabajos nacionales sobre la enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC), surge la inquietud de realizar el presente trabajo para conocer mejor la realidad de esta enfermedad en nuestro medio y servir de guía para futuros trabajos de investigación. Es nuestro objetivo describir los hallazgos clínicos y de laboratorio de pacientes con diagnóstico de EMTC, según los criterios de Alarcón-Segovia, en el Servicio de Inmunoreumatología del Hospital Nacional Cayetano Heredia.


Material y Métodos

Se realizó un estudio descriptivo retrospectivo en el que se revisaron las historias clínicas del archivo del Servicio de Inmunoreumatología del Hospital Nacional Cayetano Heredia (HNCH). Se incluyeron en la investigación las historias que correspondían a pacientes con Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo (EMTC) según los criterios diagnósticos propuestos por

Alarcón-Segovia (2,16): Criterio serológico: presencia de anticuerpos anti-RNP en un valor 100U/dl, (9, 16) según el método de ELISA. Criterio clínico: a) Edema de manos, b) Fenómeno de Raynaud, c) Acroesclerosis, d) Sinovitis, e) Miositis. Para el diagnostico de EMTC se requiere el cumplimiento del criterio serológico y por lo menos tres de los criterios clínicos. Si los criterios clínicos son (a), (b) y (c), se requiere que por lo menos uno de los otros dos criterios (d) o (e) esté también presente.

En ficha ad hoc se recolectó la información siguiente: filiación, epidemiológica, exámenes auxiliares, criterios diagnósticos y otros. Se consignaron los diagnósticos reumatológicos previos al de EMTC, considerando los siguientes criterios diagnósticos: ARA 1987 (21) para artritis reumatoide, ARA 1980 (22) para esclerosis sistémica progresiva, Bohan y Peter (23) para polidermatomiositis y el criterio ARA 1982 modificado por el ACR (24) para lupus eritematoso sistémico.

El tiempo de enfermedad se tomó desde la aparición del primer síntoma atribuible a la enfermedad hasta la primera consulta en el HNCH. El tiempo de demora diagnóstica se tomó desde la primera consulta al HNCH hasta el diagnóstico de EMTC. Los signos y síntomas clínicos de debut, así como de todo el cuadro clínico fueron tomados de lo que consignó el médico en la historia clínica, al igual que los antecedentes de importancia y el tratamiento recibido. Las dosis de corticoides fueron expresadas en mg/Kg peso/d.

Se extrajeron de las historias clínicas los exámenes de laboratorio siguientes: hemograma, hematocrito, recuento plaquetario, BK de esputo, CPK, complemento (C3), VSG, creatinina y urea séricas, proteinuria de 24 horas, depuración de creatinina y sedimento de orina. Se consideró como hemograma anormal si se encontró alguna alteración en el número y/o fórmula leucocitaria y como sedimento de orina alterado si hubo presencia de hematuria, leucocituria y/o cilindruria (25). Además se recogieron datos de biopsias, imagenología y otros exámenes especiales como: capacidad de difusión de CO, espirometría, EKG, etc.

En la evolución se consideró que un paciente tenía seguimiento actual si tuvo por lo menos una consulta al servicio de Inmunoreumatología en el mes anterior a su inclusión al estudio, el seguimiento era irregular si el paciente no asistió al menos a dos citas de control y regular si no se habían perdido citas o tan sólo se había perdido una cita.

El análisis estadístico se realizó utilizando el paquete estadístico SPSS versión 7.5 para calcular las medias y las desviaciones estándar de las diferentes variables.


Resultados

Se revisaron 886 historias clínicas del archivo del Servicio de Inmunoreumatología del HNCH, correspondiendo 211 a la clínica de Reumatología Especial (RE), 176 a la de Lupus Eritematoso Sistémico (LES) y 499 a la de Artritis reumatoide (AR). Fueron incluidos en el estudio 11 pacientes con diagnóstico de EMTC según los criterios propuestos por Alarcón-Segovia.

En la tabla 1 se muestran los criterios diagnósticos encontrados. La media del anti RNP fue 379 ± 106 U/ dl (rango: 172 - 539 U/dl). El criterio diagnóstico más frecuente fue el fenómeno de Raynaud en 91 % de pacientes, seguido por acroesclerosis 82%, sinovitis 63%, miositis 54% y edema de manos 54%. De los 11 pacientes, 6 tuvieron 3 criterios clínicos y 5 tuvieron 4 criterios clinicos.

 

TABLA 1

Enfermedad mixta del Tejido Conectivo.
HNCH 1974-1998.

Frecuencia de los Criterios Clínicos de Alarcón-Segovia

Criterios n+ Frecuencia
Fenómeno de Raynaud  10 91%
Acroesclerosis 9 82%
Sinovitis 7 63%
Miositis 6 54%
Edema de manos 6 54%

+ Total pacientes = 11 (100.00%)
n = número de pacientes

 

Los once pacientes incluidos en el estudio fueron mujeres de raza mestiza. El promedio de edad al debut de la enfermedad fue 27 ± 11 años (rango: 10 - 49 años). Con respecto al lugar de nacimiento 5 eran de Lima y 6 eran de provincias. 8 pacientes eran amas de casa, una administradora, una dedicada al comercio ambulatorio y una técnica en electricidad.

La media del tiempo de enfermedad fue de 2.4±2.7 años (rango: 1 mes - 10 años) y la media del tiempo de demora diagnóstica fue de 2.3 ± 3.2 años (rango: 1 mes - 9 años).

Todos los pacientes tuvieron algún diagnóstico reumatológico previo al de EMTC. Nueve tuvieron diagnóstico definido de otra enfermedad difusa del tejido conectivo y tres tenían una enfermedad difusa del tejido conectivo no definida. Cuatro pacientes tuvieron sólo LES, uno sólo PM, uno sólo ESP, dos pacientes tenían el diagnóstico de enfermedad de sobreposición: uno AR y LES y el segundo LES y PM. Todos los pacientes presentaron síntomas clínicos de más de una entidad reumatológica. En un caso hubo el antecedente familiar de enfermedad reumatológica, prima con LES.

Los signos y síntomas al debut fueron artralgias en 72% y síntomas inespecíficos como malestar general en 54% e hiporexia en 45%. Otros síntomas hallados fueron fenómeno de RaynaUd , artritis y sensación de alza térmica en 36% . Otros síntomas de menor frecuencia se muestran en la tabla 2.

 

TABLA 2
Enfermedad mixta del Tejido Conectivo HNCH 1974-1998.
Signos y Síntomas de Debut
Síntomas y Signos n+ Porcentaje
Artralgias 8 72
Malestar general 6 54
Hiporexia 5 45
Fen. Raynaud, artritis, fiebre c/u 4 36
Disminución de peso, cefalea, dificultad para caminar c/uno 3 28
Disminución de fuuerza muscular 2 18
Puffy hands, telangiectasias, disfagia, xeroftalmia, fotosencibilidad, dolor abdominal, mialgias, cansancio, edemam. inferiores, rigides matutina, lumbalgia, ansiedad, c/uno 1 19

+ Total de pacientes= 11 (100%)
n= número de pacientes

 

Las manifestaciones del cuadro clínico global de la EMTC en orden decreciente de frecuencia son: fenómeno de Raynaud en 91 %, acroesclerosis en 82%, artralgias con 82%, dolor abdominal y disnea con 72% , artritis 63%, sinovitis 63%, debilidad muscular proximal 63%, edema de miembros inferiores 54%, edema de manos 54%, miositis 54%, cefalea 54%, hiporexia 54% y otros síntomas menos frecuentes que se muestran en la tabla 3.

 

TABLA 3

Enfermedad mixta del Tejido Conectivo HNCH 1974-1998

Signos y síntomas del cuadro clínico global de la EMTC

Síntomas y signos

n+ Porcentaje
Fenómeno de Raynaud 10 91
Acroesclerosis, atralgias, c/uno 9 82
Dolor abdominal, disnea, c/uno 8 72
Artritis, debilidad muscular proximal, c/uno 7 63
Puffy, edema m. inferiores, miosistis, rigidez matutina, cefalea, hiporexia, malestar general, rales pulmonares, fotosensibilidad, c/uno 6 54
Mialgias, fiebre, rash malar, linfadenomegalia, c/uno 5 45
Disminución de peso, xeroftalmia, disfagia, c/uno 4 36
Odinofagia, serositis, lumbalgia, hepatomegalia, alopecia, dolor pleurítico/pleuresia, c/uno. 3 28
Ulceras orales, diarrea, HTA, rectorragia, equímosis, petequias, c/uno 2 18

+Total de pacientes = 11 (100%)
n= número de pacientes

 

Los exámenes auxiliares se muestran en la tabla 4. Los once pacientes (100%) tuvieron AAN positivo, siendo el patrón más frecuente el moteado con 82% (9/11), otros patrones encontrados fueron periférico en 9% (1 /11) y homogéneo en 9% (1 /11). Tres de 11 tuvieron título de 1/280, 6 de 1/640, uno de 1/320 y el restante de 1/160. Diez pacientes tuvieron resultado de anti-Sm siendo negativo en todos. Once pacientes con dosaje de anti DNA nativo tuvieron resultado negativo. De diez pacientes con resultado de factor reumatoideo (FR), el 80% (8/10) fue positivo y fue negativo en el 20% (2/10). Siete pacientes tuvieron investigación de células LE, siendo negativo en 6 (85%) y positivo en uno (15%).

Nueve pacientes tuvieron dosaje de complemento, siendo normal en ocho (88%). La VSG fue normal en 3 pacientes (28%) y estuvo elevada en los otros 8 (72%). Los resultados de hemograma, hematocrito, recuento de plaquetas, complemento (C3), VSG y CPK se observan en la tabla 4.

 

TABLA 4
Enfermedad mixta del Tejido Conectivo
HNCH 1974-1998
Exámenes auxiliares
Exámenes auxiliares Positivo negativo
AAN 11/11 (100%) 0
Anti-Sm 1/10 (10%) 9/10(90%)
FR 9/11 (81%) 2/11 (19%)
LE 2/8 (25%) 6/8 (75%)
Anti DN An 0 11/11 (100%)
Anti RNP 11/11 (100%) 0
Hemograma normal 6/11 (50%) 6/12 (50%)
Leucopenia 1/11 (9%) 11/12 (91%)
Linfopenia 5/11 (41%) 7/12 (59%)
Leucocitosis 2/11 (18%) 10/12 (82%)
Anemia 5/11 (41%) 7/12 (59%)
Trombocitopenia 1/11 (9%) 11/12 (91%)
BK esputo (min. 2 veces) 8/8 (100%) 0
CPK elevado 4/9 ( 44%) 5/9 (56%)
Hipocomplementemia 2/10 (20%) 8/10 (80%)
VSG elevada 9/11 (75%) 3/11 (25%)

 

 

Cinco (45%) pacientes tuvieron compromiso renal: dos con sólo disminución de la función renal, dos con presencia de proteinuria y uno con sedimento patológico. Un sólo paciente tuvo incremento de la creatinina y úrea séricas. La depuración de creatinina estuvo disminuida en dos. La proteinuria de 24 horas fue normal en 8 pacientes y estuvo incrementada en 3. El Labstix de orina fue negativo en 8 pacientes, 3 tuvieron albúmina 3+ y dos pacientes hemoglobinuria 1+ y 2+ respectivamente. El sedimento de orina fue normal en 7 pacientes (63%), de los 3 restantes, uno presentó hematuria, uno leucocituria y uno hematuria, leucocituria y cilindruria.

Siete pacientes tuvieron biopsia renal, siendo normal sólo en uno. Cuatro pacientes tuvieron glomerulonefritis mesangial, uno presentó amiloidosis renal y uno glomerulonefritis membranosa.

La capacidad de difusión CO sólo se midió en 4 pacientes, estando disminuida en dos. Se realizó espirometría en 6 pacientes, siendo normal en dos, con patrón restrictivo en tres, y en uno patrón mixto obstructivo y restrictivo.

Se realizó biopsia de labio en 3 pacientes siendo compatible con síndrome de Sjögren en todos. Só1o 3 pacientes tuvieron resultado de biopsia muscular, siendo compatible como miopatía inflamatoria en dos. En siete pacientes se realizó electromiografía encontrándose signos de miopatía inflamatoria en cuatro.

Algunos resultados de exámenes de imágenes como ecocardiograma, ecografía abdominal, ecografía renal, radiografía de tórax y radiografía de manos y electrocardiograma (EKG) se muestran en la tabla 5.

 

TABLA 5
Enfermedad mixta del Tejido Conectivo. HNCH 1974-1998.
Imagenología en la EMTC
Examen Nl Anl Comentario
Ecocardiograma 5/7 2/7 Efusión pericárdica moderada (Px Nº1)
(71) (29) Efusión pericárdica leve (Px Nº 4)
ECO Renal 9/11 2/11 d/c amiloidosis renal  (Px Nº3)
(82) (18) d/c IRC (Px Nº 5)
ECO Abdominal 7/10 3/10 Hepatomegalia/Esteatosis hepática (Px Nº2)
(70) (30) Hepatomegalia (Px Nº 9)
Hepatomegalia (Px Nº 10)
Rx Torax 9/11 2/11 Aumento difuso de trama intersticial (Px Nº 1)
(82) (18) Infiltrado intersticial, calcificaciones, Cardiomegalia y d/c HTP (Px Nº 4)
Infiltrado parenquimal basal derecho (Px Nº 5)
Rx manos 5/7 2/7 Osteoporosis (Px Nº 3)
(71) (29) Osteoporosis (Px Nº 6)
EKG 8/10 2/10 Hipertrofia auricular bilateral   (Px Nº 4)
(80) (20) Hipertrofia auricular derecha   (Px Nº 10)

Px = paciente
Número entre paréntesis expresan porcentaje

 

Todos los pacientes tuvieron al menos una hospitalización. El promedio de hospitalización por paciente fue de 2.8 ± 2.7 veces (rango: 1 - 9 veces). Diez de los pacientes (91%) recibieron prednisona. La dosis rnáxima de prednisona fue 1.5 mg/Kg/d en un paciente (9%), 1 mg/Kg/d en cuatro (36%), 0.5 mg/Kg/d en tres (27%) y 0.1 mg/Kg/d en dos (18%). El tiempo promedio de uso de prednisona fue de 1.5 ±1.2 años (rango: 1 - 39 meses). Tres (28%) pacientes recibieron citotóxicos: uno azatioprina y colchicina, uno azatioprina y uno ciclofosfamida, metrotexate y vincristina; un paciente sólo recibió colchicina.

Diez pacientes recibieron antiinflamatorios no esteroideos como naproxeno, ácido acetil salicílico, piroxicam, diclofenaco y nimesulida. Todos los pacientes recibieron además otros fármacos como isoniazida, cloroquina, carbonato de calcio, ranitidina, nifedipina, etc.

Actualmente 7 pacientes (63%) tienen seguimiento por consultorio externo de Inmunoreurnatología del HNCH, siendo éste regular en tres; el tiempo promedio de seguimiento fue 5.4 ± 4.6 años (rango: 1 mes -15 años). Cuatro pacientes (37%) se han perdido al seguimiento, en su última consulta se encontraban estables.

Discusión

Al comenzar la década de los setenta se describió la Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo (EMTC), originalmente como una entidad constituida por la combinación de síntomas típicamente hallados en pacientes con LES, ESP, PM, DM o AR (1,30) y altos títulos de anticuerpos a un antígeno extractable nuclear (ENA). Posteriormente se demostró que la fracción ENA asociada a esta nueva entidad era RNasa sensible, una ribonucleoproteina (RNP), la que luego se identificó como un pequeño antígeno nuclear U1 -RNP (snRNP) (26, 27, 33).

La existencia o no de la EMTC como una entidad nosológica definida, ha sido cuestionada por diversas razones. En primer lugar, se reportó que durante la evolución de la enfermedad, algunos pacientes con EMTC, desarrollaron manifestaciones clínicas compatibles con el diagnóstico de otras enfermedades definidas del tejido conectivo. En segundo lugar, el concepto original de la supuesta benignidad de la EMTC ha tenido que ser reconsiderado a la luz de observaciones no infrecuentes de compromiso importante y severo de órganos nobles (3, 5, 10, 13, 18). Finalmente la presencia de anticuerpos anti-RNP no es patrimonio exclusivo de la EMTC, ocasionalmente también se han observado en otras enfermedades del tejido conectivo, en particular LES y ESP (6). Estas razones, han sugerido a algunos autores a cambiar la designación "mixta" de la EMTC a enfermedad del tejido conectivo "indiferenciada" o síndrome de "sobreposición" (31).

No obstante persiste la controversia, pues basándose en observaciones clínicas y de laboratorio, muchos autores han aportado evidencia que la EMTC puede ser considerada como una entidad propia (1, 9, 14, 15, 20, 26).

De las 886 historias clínicas revisadas del archivo de pacientes de la Unidad de Inmunoreumatología del HNCH, sólo se encontraron 11 pacientes que cumplieron con los criterios de Alarcón-Segovia para el diagnóstico de EMTC. Como manifiesta Bennet R. la prevalencia de EMTC es desconocida, pero es notorio que no es muy elevada (17).

Se escogieron los criterios diagnósticos de Alarcón-Segovia por ser los de mayor sensibilidad y especificidad, de entre los criterios diagnósticos de EMTC. En 1996 se publicó un trabajo del grupo de Autoinmunidad del Hospital de Toulouse en Francia, donde se evaluaron los 4 grupos de criterios más utilizados para el diagnóstico de EMTC (Alarcón -Segovia, Sharp, Kasukowa y Kahn). Los criterios diagnósticos de clasificación más eficientes son aquellos cuya sensibilidad y especificidad se aproxima al 100%. En una situación ideal con 100% de sensibilidad y especificidad, el criterio de clasificación se convertiría en un criterio diagnóstico definitivo. Dicho estudio determinó que el mejor criterio para identificar pacientes con EMTC fue el propuesto por Alarcón-Segovia con 62,5% de sensibilidad y 86.2% de especificidad (2).

Como en otras enfermedades del tejido conectivo, en la EMTC la literatura reporta también una predominancia del sexo fernenino sobre el masculino. En nuestro estudio todos los pacientes incluidos fueron de sexo femenino. Bennet R. y Bong D (7) encontraron una relación entre sexo fernenino y masculino de 18:2, algo similar encontraron Malla J y Harden J (4) con una relación de 17:2.

Todos nuestros pacientes fueron rnestizas. En la literatura médica tarnpoco se demuestra una especial predilección racial (17).

El promedio de edad al debut fue de 27 años (rango: 10-49 años), dato que concuerda con la literatura, donde se encuentra que la mayoría de los casos, como en otras enfermedades del tejido conectivo, se presentan en la segunda o tercera década de la vida. Halla J y Hardin J encontraron un promedio de edad de 29.3 años (rango: 9 - 66 años) (4). Komatireddy G et al. encontraron un promedio similar aunque algo más alto con un valor de 33.1 años (rango: 15 - 71 años) (14).

Los tiempos promedio de la enfermedad y el de demora diagnóstica fueron similares, con valores de 2.4 años (rango: 1 mes - 10 años) y 2.3 años (rango: 1 mes - 9 años) respectivamente. El relativamente prolongado tiempo de enfermedad, desde la aparición del primer síntoma hasta la primera consulta médica, nos habla de la benignidad inicial de la EMTC; la posterior demora diagnóstica se explicaría además de por la benignidad inicial, que no motivaría una consulta especializada desde un principio, por la dificultad en establecer un diagnóstico certero en una enfermedad de síntomas tan abigarrados. Recordemos que en nuestro medio influyen sobre ambos tiempos las características socioeconómicas de la población, con escasos recursos económicos y pobre educación sanitaria.

Los signos y síntomas de debut han sido con mayor frecuencia los síntomas articulares como artralgias y artritis y las manifestaciones inespecíficas como malestar general, hiporexia, disminución de peso y fiebre, además de otros síntomas menos frecuentes. Hallazgos que no difieren de la literatura. Bennet R manifiesta que los signos y síntomas de presentación de la EMTC son diversos y no diferentes de otras enfermedades difusas del tejido conectivo (17).

Dentro del cuadro clínico global de la EMTC, en el presente trabajo se observa una preponderancia de los síntomas clínicos incluidos en los criterios diagnósticos de Alarcón-Segovia como el fenómeno de Raynaud (91 %) y la acroesclerosis (82%), acompañados por otros síntomas también frecuentes como artralgias (82%), dolor abdominal (72%), disnea (72%), artritis (63%), sinovitis (63%), debilidad muscular proximal (63%), edema de manos (54%), miositis (54%) y otros de menor frecuencia como mialgia, fiebre, rash malar, pérdida ponderal, etc. Esta preponderancia de síntomas clínicos correspondientes a los criterios diagnósticos de Alarcón-Segovia es esperada, porque para incluir a los 11 pacientes con EMTC se requirió que por lo menos 3 de los 5 síntomas clínicos de los criterios estén presentes en cada uno de ellos. Otros autores hallaron datos similares. Sharp et al (1), encontraron artritis y artralgias en 96.6% de pacientes, edema de manos en 88%, fenómeno de Raynaud en 84%, anormalidad en la motilidad esofágica en 77%, miositis en 72%, fiebre en 32% y otros síntomas con menor frecuencia. En nuestro estudio no se tienen datos de motilidad esofágica, porque solamente un paciente tuvo evaluación de dicho parámetro en la historia clínica.

La alta frecuencia de dolor abdominal podría deberse a que la mayoría de pacientes recibían AINES, ya sea por automedicación o por prescripción médica, además el tipo de dolor abdominal más frecuente fue la epigastralgia. Una explicación improbable podría ser vasculitis, pues este diagnóstico sólo estuvo presente en un paciente.

El asumir que el diagnóstico de EMTC implica la presencia simultánea de síntomas usualmente vistos en LES, ESP, PM, DM y AR es erróneo. La mayoría de veces es inusual observar una sobreposición en forma temprana en el curso de la EMTC, pero con el transcurrir del tiempo los síntomas de sobreposición suelen aparecer secuencialmente. Debido a ello algunos autores utilizan la designación de enfermedad indiferenciada del tejido conectivo (undifferentiatedconnective tissue disease: UCTD) (9, 26), para muchos pacientes que no expresan claramente los síntomas clínicos de alguna enfermedad o que evidencian una parcial sobreposición de síntomas de 2 o más enfermedades.

Smolen JS y Steiner G, en mayo de 1998, manifiestan que pacientes con títulos elevados de anticuerpos anti-RNP y que no satisfacían los criterios diagnósticos de EMTC o de otros desórdenes del tejido conectivo y que fueron inicialmente catalogados como UCTD, en un seguimiento de 2 años desarrollaron EMTC y en contraste pacientes seguidos con UCTD y títulos bajos de anti-RNP, comúnmente desarrollaron otras enfermedades definidas del tejido conectivo (9).

Los hallazgos serológicos en el presente trabajo son similares a los de otros autores. Los 11 pacientes incluidos tuvieron por definición anti-RNP positivo. Se encontró AAN positivo en 100% de los pacientes, con una preponderancia de patrón moteado (82%). Nueve (82%) pacientes tuvieron título de AAN 1/640. El anti-Sm y el anti DNA nativo fueron negativos en el 100%. Se encontró FR positivo en el 80% de pacientes, el fenómeno LE fue positivo en uno. El complemento (C3) fue normal en 88% de los casos y la VSG estuvo elevada en un 72%. Sharp G manifiesta que casi todos los pacientes presentan positividad en las pruebas para detección de AAN para títulos elevados con un patrón moteado, así como títulos elevados de anticuerpos anti-RNP.

En la EMTC son infrecuentes los títulos elevados de anticuerpos anti-DNA nativo y anti-Sm. En más de la mitad de pacientes se detecta la presencia de FR. La hipocomplementemia es una manifestación no común al igual que la positividad de células LE (1,6,19). Josef Smolen y Gonter Steiner sostienen que las características serológicas que permiten diferenciar la EMTC de otras enfermedades del tejido conectivo son la presencia de títulos elevados de AAN, con patrón moteado, la presencia de anticuerpos anti-RNP y generalmente la ausencia de anticuerpos anti-Sm. (9, 28, 29).

Gordon Sharp (19) encontró que la leucopenia, anemia y trombocitopenia eran poco frecuentes. Robert Bennet (17), contrariamente, manifiesta que la anemia es frecuente y mayormente por enfermedad crónica, igualmente es frecuente la leucopenia, afectando sobretodo la serie linfocítica, pero está de acuerdo con Gordon Sharp en que la trombocitopenia y la anemia hemolítica son infrecuentes; pero es factible observarlas como lo demuestra el reporte de Segond P, Yeni P, Jacquet J y Massias P (10) de un caso cle anemia autoinmune y trombocitopenia en una paciente con EMTC, tratada con prednisona a dosis de 1.5 mg/Kg/d con mejoría dramática del cuadro.

En la presente serie, un sólo caso tuvo leucopenia y trombocitopenia; se encontró leucocitosis transitoria en 2 pacientes, posiblemente por procesos infecciosos. Al igual que Bennet (17), la anemia fue frecuente con un 36%, un paciente tuvo anemia hemolítica autoinmune con buena respuesta a dosis altas de prednisona (1.5 mg/Kg/d). Hubo linfopenia en 36% de pacientes.

Hubo discordancia entre los hallazgos de enfermedad renal clínicos y de laboratorio y los encontrados en la biopsia renal. Así el compromiso renal diagnosticado antes de la biopsia estuvo presente en cinco pacientes (45%): dos con deterioro de función renal, dos con proteinuria y uno con leucocituria, sin embargo cle siete pacientes biopsiados, seis (85.7%) mostraron anormalidad: cuatro glomerulonefritis mesangial, uno membranosa y uno amiloidosis. Vemos que al igual que en el lupus en la EMTC también es posible encontrar nefritis silente, pero en ésta última generalmente es de buen pronóstico dado el patrón anatomopatológico.

Robert Bennett y Benjamín Spargo (18) en una serie de 20 pacientes con EMTC muestran 4 pacientes con biopsia renal, uno glomerulonefritis mesangial y tres glomerulonefritis membranosa, no encontraron evidencia clínica ni de laboratorio de enfermedad renal en 2 de ellos. Estos hallazgos sugieren que el compromiso renal en la EMTC es más prevalente de lo que inicialmente se creía y que podría ser subestimado si la biopsia renal no es rutinariamente realizada. El estudio cle Bennett y Spargo concuerda con la alta prevalencia hallada de cornpromiso renal, aún en ausencia de evidencia clínica o de laboratorio.

Gordon Sharp (19) manifiesta que la afección renal en niños y adultos con EMTC tiene una prevalencia combinada de 28% aproximadamente y que la insuficiencia renal es rara. Bernhard Singsen (11) presenta una serie de 15 niños con EMTC, encontrando 7 (47%) con evidencia clínica e histológica de enfermedad renal. Cuatro cle los 15 pacientes fallecieron, la causa inmediata de muerte fue sepsis por neumococo (2 pacientes), sepsis por meningococo (11 paciente) y trombocitopenia incontrolable en el restante. En seis pacientes se contó con estudio anatomopatológico renal, en dos por biopsia y autopsia, en uno sólo autopsia y en tres sólo biopsia. Todas las muestras fueron anormales, mostrando glomerulonefritis membranosa o proliferativa. En dos de sus pacientes hubo progresión de la enfermedad renal que requirió hemodiálisis. Este reporte con una significativa morbilidad renal hablaría de una importante severidad cle la EMTC en población pediátrica.

En nuestro estudio ninguno cle los pacientes seguidos requirió hemodiálisis, pero estamos de acuerdo en que la prevalencia de compromiso renal en la EMTC estaría subestimada y que estudios adicionales sobre la frecuencia, severidad y progresión de la enfermedad renal son necesarios.

La amiloidosis abarca un grupo de entidades caracterizadas por el depósito extracelular de un material proteináceo en diversos tejidos. Las dos formas principales de sustancia amiloide son las AL y AA. La proteína AL es una fracción de las cadenas livianas de las moléculas de inmunoglobulinas, su depósito extracelular se asocia a discrasia de células plasmáticas, es la llamada amiloidosis primaria. La amiloidosis secundaria consiste en un depósito de proteína que se encuentra en el suero normal y es conocida como proteína AA, la que se encuentra elevada en trastornos asociados a inflamación crónica (32). Por ello es posible que la amiloidosis renal descrita en uno de los pacientes evaluados sea secundaria a la EMTC.

La capacidad de difusión de monóxido de carbono (CO) estuvo disminuida en 2 de 4 pacientes en quienes se evaluó. Se realizó espirometría en 6 pacientes, estando alterada en 4, con patrón restrictivo en tres y mixto (obstructivo-restrictivo) en uno. En esta serie, a pesar de no haberse evaluado la función pulmonar en la mayoría de pacientes, en las evaluaciones realizadas se nota una alta frecuencia de alteración, hecho que concuerda con Gordon Sharp (19) quien refiere que la afectación pulmonar se produce en el 85% de pacientes, aunque puede evolucionar de forma subclínica hasta fases muy avanzadas y que la alteración más frecuente es la disminución de la capacidad de difusión para el monóxido de carbono.

El compromiso muscular es frecuente en la EMTC. La debilidad muscular proximal suele ser común y puede ser intensa. Las concentraciones séricas de CPK suelen elevarse y las electromiografías y biopsias musculares evidencian hallazgos de miopatía inflamatoria (17, 19). Só1o tres pacientes tuvieron estudios anatomopatológicos de músculo, siendo compatible con miopatía inflamatoria en dos. La electromiografía se realizó en 6 pacientes, con signos de miopatía inflamatoria en cuatro. El dosaje de CPK estuvo elevado en 4 de 8 pacientes y 7 de 11 pacientes presentaron debilidad muscular proximal. Uno de los defectos de los estudios retrospectivos es el no poder evaluar sistemáticamente todos las características clínicas deseables, sin embargo las evidencias encontradas nos dan idea de un compromiso muscular frecuente en la EMTC, al igual que lo mencionado en la literatura ( 17, 19 ).

La mayoría de pacientes recibió AINES y corticoides (prednisona). Sólo un paciente requirió dosis altas (1.5 mg/Kg/d) de prednisona, el 50% recibió dosis 0.5 mg/kg/d. Cuatro pacientes (36%) requirieron citotóxicos. La literatura reporta una buena respuesta de la EMTC a dosis bajas de corticoides (1, 19), pero cuando el cuadro clínico es de mayor gravedad o afecta de forma importante algún órgano, suelen ser necesarias dosis superiores (1-2 mg /kg/d de prednisona) y además puede añadirse un agente citotóxico en los casos resistentes o dependientes de esteroides (19).

Actualmente 7 de los 11 pacientes incluidos en el estudio tienen seguimiento en la Unidad de Inmunoreumatología. De los 4 abandonos, uno fue por vivir en provincia (Cajamarca), dos eran estables y tenían un tiempo de evolución mayor de 4 años y uno abandonó al proponérsele biopsia renal. El tiempo promedio de seguimiento fue de 5.4 años (rango: 1 mes-15 años). Singsen (11) reporta un tiempo de seguimiento similar, 5.4 años, Komatireddy et al (14) reportan un tiempo de seguimiento de 9.9 años, siendo en ambos casos el tiempo de seguimiento prolongado, probablemente refleja la naturaleza crónica de la EMTC y demuestra la persistencia de sus características en el tiempo.

¿Existe la EMTC como una entidad propia o no?. Los datos clínicos, serológicos, genéticos y evolutivos revisados por Smolen y Steiner (9) proveen suficiente evidencia para admitir la designación de la EMTC como una entidad específica, de una forma similar a las otras enfermedades definidas del tejido conectivo. Incluso su heterogeneidad clínica y serológica se observa también en otras enfermedades del tejido conectivo (26). El término enfermedad del tejido conectivo (ETC) "indiferenciada" debe ser reservado para aquellas situaciones clínicas en las que un paciente presenta una ETC que no encaja dentro de los criterios de clasificación existentes y que muy probablemente durante la evolución a largo plazo si lo hará.

Clínicamente, el potencial de la EMTC para desarrollar síntomas y signos característicos de otras ETC constituye un componente de su original "mixtura", pudiendo ser tomada como una "expresión clínica" más que como un carácter que no permitiría su diferenciación de otras enfermedades y motivaría la concepción de un estado indiferenciado. Conocer cual expresión clínica puede ser observada en paralelo con una expresión serológica, hace el enigma de la ligazón entre autoanticuerpos, patogénesis y cuadro clínico de la EMTC (9).

Son necesarios estudios adicionales de la EMTC, para conocer mejor sus variadas facetas clínicas y serológicas, conduciendo a un mejor conocimiento y entendimiento de dicha enfermedad, ayudando a responder las interrogantes existentes para lograr un mejor manejo y tratamiento en beneficio de los pacientes afectados.

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