Revista Peruana de Reumatología : Volumen 4 Nº 1, Año 1998 LIMA-PERU

Tratamiento de la Nefritis Lupica: puesta al día

Enrique Méndez MD*, Luis Espinoza MD**


Correspondencia:
Luis R. Espinoza MD, LSU Medical Center,
!542 Tulane Avenue, New Orleans, LA 70112-2822 USA


Rev. Perú Reum. 1998; 4 (1):33-5


Introducción

El pronóstico de pacientes con el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico y compromiso renal ha mejorado significativamente en las últimas tres décadas. La razón exacta se desconoce pero es probable que una serie de factores intervengan, entre ellos un diagnóstico más temprano; incluyendo el reconocimiento de formas leves de nefritis lúpica, tratamiento efectivo de complicaciones extra-renales, como por ejemplo de drogas inmunosupresoras. En este artículo revisaremos el uso de drogas inmunosupresoras en el tratamiento del compromiso renal en lupus.

Los primeros agentes efectivos usados en el tratamiento de la nefritis lúpica fueron los corticosteroides. En la década de los sesenta se demostró que el uso de dosis bajas de esteroides no modificaba el pronóstico (1), mientras que el uso de dosis altas de esteroides (mayores de 40mg al día) si era efectivo. Sin embargo esta última forma de tratamiento se acompaña de severas complicaciones y no siempre controlan la enfermedad, ya que los pacientes tratados únicamente con esteroides pueden desarrollar glomerulosclerosis progresiva (2). Diferentes agentes inmunosupresores han sido usados para tratar de disminuir la dosis de esteroides y así mejorar los efectos colaterales adversos y el pronóstico en estos pacientes. Los estudios iniciales no mostraron beneficio con esta maniobra terapéutica (3) pero estudios posteriores demostraron excelentes resultados.

En 1986 el Instituto Nacional de Salud (Nacional Institute of Health NIH) de los Estados Unidos reportó los resultados de su estudio controlado, a largo plazo, en el cual pacientes con nefritis lúpica fueron randomizados a recibir: 1) dosis alta de prednisona; 2) dosis moderada de prednisona combinada con ciclofosfamida oral; 3) dosis moderada de prednisona combinada con azotioprina; 4) dosis moderada de prednisona combinada con pulsos mensuales endovenosos de ciclofosfamida (4). No hubo diferencia alguna entre los cinco grupos hasta el quinto año; pero, en el seguimiento a diez años la función renal mostró deterioro en los pacientes que recibieron esteroides como terapia única, al compararlos con pacientes que recibieron pulsos endovenosos de ciclofosfamida combinados con esteroides. Así mismo, se demostró tendencia a un mejor pronóstico con el uso de ciclofosfamida endovenosa al comparar con otros agentes inmunosupresores, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

En el seguimiento a 16 años no se pudo establecer diferencia estadísticamente significativa entre los grupos que recibieron ciclofosfamida oral o endovenosa, mientras que los pacientes que recibieron solamente esteroides o esteroides combinados con azotioprina presentaron deterioro de la función renal al compararse con el grupo que recibió alguna de las dos formas de ciclofosfamida. (5)

El NIH realizó posteriores estudios que demostraron la superioridad del uso de pulsos endovenosos mensuales de ciclofosfamida al compararlo con pulsos endovenosos de metilprednisolona. (6)

La forma más común y severa de compromiso renal en lupus es la glomerulonefritis difusa proliferativa (OMS IV), y la actual recomendación para su tratamiento, así como para el tratamiento de la glomerulonefritis focal segmental (OMS III) incluye pulsos endovenosos mensuales de ciclofosfamida (750mg/m2) durante seis meses seguidos de pulsos endovenosos cada tres a cuatro meses hasta, por lo menos, un año después de que el sedimento urinario se normalice y el total de proteína en orina en colección de 24 horas sea menor de un gramo.

En caso de progresión acelerada, el régimen incluirá pulsos endovenosos de ciclofosfamida combinada con pulsos endovenosos de metilprednisolona. (7)

En pacientes que no responden a la terapia convencional se han descrito buenos resultados con el uso de mofetil micofenolato (MMF), un agente inmunosupresor que inhibe la enzima deshidrogenasa 5' monofosfato que es limitante a la síntesis de guanosina trifosfato (GHTP). (8) Un estudio piloto usando 2-cloro-desoxidenosina (2-Cda), agente usado en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica con baja toxicidad en tejidos nolinfoides, arrojó resultados alentadores ya que la función renal de todos los pacientes que recibieron 2-Cda permaneció estable durante un año de seguimiento. (9)

En pacientes con glomerulonefritis membranosa difusa (OMS V) el tratamiento incluye prednisona a dosis de 1 mg/kd/d. Ciclofosfamida no es usada, al menos que haya un componente proliferativo en la biopsia. El uso de ciclosporina ha sido descrito para pacientes con nefritis lúpica OMS class V pero al descontinuar el tratamiento hubo retorno del síndrome nefrótico. (10) Algunos pacientes han recibido tratamiento con clorambucil con mantenimiento de la función renal y remisión del síndrome nefrótico después de suspender el tratamiento. (11)

En pacientes con proteinuria en rango nefrótico, (clases III, IV y V), que no responden al tratamiento descrito se recomienda el uso de inhibidores de enzima convertidora de angiotensina y si esta maniobra terapéutica falla, se ha reportado disminución marcada de proteinuria con el uso de indometacina.

Pacientes con lesiones mesangiales puras (OMS II) si tiene proteinuria de más de un gramo de orina de 24 horas pueden recibir prednisona 20mg/día. Las lesiones mesangiales puras generalmente no reciben tratamiento.

La decisión de suspender el tratamiento en pacientes con nefritis lúpica es bien difícil de hacer, y solamente debe hacerse después de una evaluación detallada de la actividad lúpica renal. En la actualidad se considera prudente suspender el tratamiento en pacientes cuya enfermedad ha permanecido inactiva por lo menos tres años, ya que parar el tratamiento antes de los dos años o en pacientes con preteunuria mayor de 1 gramo por día, puede complicarse con reactivación de la actividad lúpica.

En nuestra institución descontinuamos la terapia en pacientes con creatinina sérica normal, proteinuria de menos de un gramo en orina de 24 horas y sedimento urinario normal por tres años. El proceso de suspensión del tratamiento debe hacerse lentamente, y probablemente debe seguir cierto orden que incluye primero la suspensión de la ciclofosfamida, seguida por prednisona y finalmente Suspensión de la hidroxicloroquina o cloroquina.

El tratamiento con ciclofosfamida no es totalmente inocuo: un 30% de pacientes que reciben ciclofosfamida endovenosa desarrollan aminorrea, y la incidencia aumenta con el número de pulsos y la edad del paciente. (13) La información del efecto de la terapia con ciclofosfamida en la espermatogénesis es escasa; un reporte sugiere que una dosis acumulada mayor de 12 a 17 gramos induce oligospernia (14). El uso de ciclofosfamida está totalmente contraindicado durante el embarazo debido a su alto potencial teratogénico. Se ha documentado toxicidad uropitelial incluyendo cistitis hemorrágica y carcinoma de vejiga.

Otros efectos secundarios incluyen toxicidad de médula ósea y aumento en la incidencia de herpes zoster.

Estrategias experimentales en el manejo de lupus incluyen moléculas constituidas con ingeniería genética que bloquean la función de los receptores de superficie CD28 o gp39 en linfocitos. Esta terapia ha demostrado ser efectiva en modelos lúpicos en ratón. Pruebas clínicas, fase I, se realizarán en un futuro próximo. (15) También se ha hecho uso de tolerancia de células B por energía o apoptosis, inducida al estimular los receptores de slg en células B con dsDNA; esta molécula se ha diseñado de tal manera que no estimula los receptores de clase II del complejo de histocompatibilidad humana en células B y al producirse estimulación, única de los receptores de slg se induce energía o apoptosis de células B productoras de anticuerpo contra el DNA (16). Otro enfoque experimental incluye el uso de trasplante de médula ósea (15), autólogo o alogénico, posterior a terapia ablativa con ciclofosfamida; este procedimiento se ha realizado en algunos pacientes y los resultados preliminares son prometedores. La posibilidad existe de que la remisión de la enfermedad sea inducida por el tratamiento ablativo con ciclofosfamida y no por el transplante de médula ósea. Con esto en mente Brodsky y col (16) recientemente usaron altas dosis del ciclofosfamida (50mg/kg de peso corporal al día) por 4 días consecutivos como terapia inmunoablativa en 8 pacientes con enfermedad autoinmune refractaria a tratamiento convencional, incluyendo un paciente con nefritis lúpica. Los resultados fueron bastantes prometedores.

El manejo de la nefritis lúpica continúa siendo un desafío para reumatólogos y nefrólogos; esperamos que similar a la explosión de nuevos agentes para el tratamiento de artritis reumatoide, podamos contar pronto con nuevos agentes efectivos y con menor toxicidad.

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