Revista Peruana de Reumatología: Volumen 3 Nº 1, Año 1997 LIMA-PERÚ

 

 

Temas de Revisión

Sales de oro en artritis reumatoide

Carlos Cañas, Cesar Jimenez*, José Félix Restrepo, Federico Rondón**, Mario Peña***, Antonio Iglesias****


Resumen

La terapia mas antigua de segunda línea para el tratamiento de la artritis reumatoide, y que se reconoce y usa en la actualidad, es la crisoterapia (tratamiento con base en sales de oro). Utilizada a principios de siglo para el tratamiento de la tuberculosis, muestra tempranamente su efectividad en la artritis reumatoide, utilizándose inicialmente hasta el abuso. Pasa por épocas de incredulidad y de controversia, para ubicarse en la actualidad en un sitio más o menos bien definido en la terapia antirreumática. En la presente revisión se retoman aspectos históricos, farmacológicos y clínicos de ésta modalidad terapéutica, tal como se concibe en la actualidad.

Palabras clave: artritis reumatoide, sales de oro.


Correspondencia: Antonio Iglesias, Unidad de Reumatología, Hospital San Juan de Dios, Santafé de Bogotá


Rev. Perú Reum. 1997; 3 (1):19-33


Historia

El uso del oro como agente terapéutico es muy antiguo. En su forma elemental fue empleado por miles de años para el tratamiento del prurito palmar (1). Paracelso los recomendaba al igual que el mercurio como elixir de la vida, y en el siglo diez y ocho Abu Moussa lo utiliza como panacea (2). En el siglo pasado se inicia el estudio de varias sales de este metal y sus posibles usos terapéuticos. La introducción a la farmacopea reumatológica fue el resultado de una secuencia de hipótesis no muy científicas. La historia comienza cuando Robert Koch lee en un congreso médico en 1890 varios aspectos relacionados con la búsqueda de sustancias que inhibieran in vitro el crecimiento del bacilo tuberculoso, descubierto por él 8 años antes. Refirió entonces que sólo las sales aurosas, que contienen azufre, entre muchos compuestos que analizó, fue capaz de inhibir el crecimiento de la micobacteria en cultivos (3). En 1913 Bruck y Glück informaron la efectividad terapéutica de dichas sales en el lupus vulgaris, y Junker en la tuberculosis pulmonar (4). Estos mismos autores informaron además acerca de la dosis letal en conejos de 15 mg/kg del auriciánido de potasio, y establecieron la dosis terapéutica en humanos de 20 a 50 mg cada 2-3 días en adultos y de 5 a 30 mg en niños (4). Feldt también en 1913, utitiza otras sales de oro como antimicrobianos in vitro, aclarando que fue la presencia la del oro y no la de la sal, el implicado en el efecto inhibidor del crecimiento microbiano. Realiza además tratamientos exitosos de infecciones estreptocócicas inducidas en conejos. Feldt investigó varias sales de oro para uso clínico en humanos, la primera de ellas fue el aurotiosulfato sádica (Sanochrysine), introducido en la práctica en 1924 por el danés H. Mollgaard como agente antituberculoso (5). En los siguientes 5 años en la Acta Tuberculosea Scandinavica, ya se habían publicado 32 informes relacionados con la crisoterapia en el tratamiento de la tuberculosis humana (4).

El primer intento de usar oro en el tratamiento de enfermedades no tuberculosas lo realizó Landé en 1927. Su hipótesis se basó en que el oro tenía un efecto antiséptico inespecífico, y que al descubrirse sales poco tóxicas como la aurotioglucosa (Solganal), debería investigarse en el tratamiento de otras enfermedades infecciosas. Así, informó luego el uso de Solganal en 29 pacientes con endocarditis bacteriana y otros al parecer con fiebre reumática. Landé fue enfático en informar que las molestias articulares de los pacientes que trató fueron las que más tuvieron mejoría (4). En 1928 el francés Jaques Forestier inicia el uso del aurotiopropanol sódico (Allochrysine) en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) (5). En dicha época las medidas terapéuticas empleadas en el control de la enfermedad, se basaban en sesiones de fisioterapia, aspirina, diversas vacunas, y se iniciaba el uso de sustancias químicas como el ortoxibenzoato de amonio en Estados Unidos y el Yodalcoilato en Francia.

Algunos comparten la etiología microbiana de la AR, implicando principalmente al estreptococo o al bacilo tuberculoso, o la consideraron también como una clínica de sífilis. Forestier utilizó inicialmente el aurotiosulfato de sodio por vía intramuscular aproximadamente en 100 pacientes, en dosis de 10 mg semanales hasta una dosis total de 1.5 a 2 gramos, la experiencia clínica en 44 de éstos pacientes que pudo controlar adecuadamente fue informada como muy buena en 17, buena en 16, moderada en 10 y negativa en 1. En 1935 informa su experiencia en 550 pacientes, y reitera su convencimiento de que la AR tenía origen infeccioso (6). Posteriomente Hartfall y col. (7), comenta los beneficios en el 80% de los pacientes con AR, en una serie de 900 casos en Inglaterra. La crisoterapia en AR y otras formas de artritis se difunde rápidamente en Europa, destacándose el aporte de Gerald Siot y P.M. Deville, y la descripción amplia tanto de los efectos terapéuticos como las reacciones adversas que encontraron en sus pacientes (2). El entusiasmo producido por estos resultados condujo al abuso, con el empleo de dosis hasta 500 mg. semanales, ocasionando una serie de efectos colaterales graves, lo que indujo casi a su proscripción (8).

Esta nueva forma de tratamiento se introduce en Estados Unidos con bastante escepticismo (9). Después de casi una década de discusiones sobre su verdadera utilidad, Sir Stanley Davidson en el Empire Reumatism Council en 1938 sugiere realizar el primer estudio multicéntrico doble ciego, proyecto que se dilató como consecuencia de la segunda guerra mundial (10). Frazer en 1944 se adelanta y realiza el primer estudio controlado, publicando sus resultados en 1945, encontrando una mejoría clínica en el 82% de los 57 pacientes tratados y en 45% de los 46 controles (11). Se destacan en esta época los informes presentados por Snyder en 1939 (12) y por Ellman en 1940 (13). En 1957 el Empire Rheumatism Council (10) inicia su estudio multicéntrico al tratar 99 pacientes con aurotiomalato sódico (Myochrisine), los cuales se compararon con 100 pacientes que reciben placebo en un estudio doble ciego, encontrando una mejoría clínica y de laboratorio significativas en los pacientes que reciben el medicamento, mas no se relacionó en forma significativa con la progresión radiológica. El comité cooperativo de la Americam Rheumatism Association en 1973, establece definitivamente su utilidad en AR, y estimula su prescripción por parte de los médicos (14).

Inicialmente las sales de oro fueron solamente de administración parenteral ante el fracaso de los compuestos orales (ej: aurolevadura Sorbié). A partir de 1976, se empezó a demostrar la utilidad por esta vía de un nuevo compuesto, el auranofin (Ridaura) (8).


Química

Las sales de oro de uso clínico, son compuestos en donde el metal está unido a un sulfuro, el cual le confiere propiedades hidrofílicas (1). Las fórmulas estructurales de la aurotioglucosa, el aurotiomalato sódico y el auranofín son las siguientes:


 


El oro monovalente tiene una afinidad mayor por el sulfuro que por el carbono o el nitrógeno, y casi ninguna con el oxígeno. La alta afinidad por el sulfuro y el efecto inhibitorio de las sales de oro en varias enzimas ha sugerido que los efectos terapéuticos de las sales de oro pueden derivar de la inhibición de sistemas sulfihidrilos.


Absorción, Distribución y Excreción

Aurotioglucosa y aurotiomalato sódico: son compuestos altamente hidrosolubles que se absorben rápidamente luego de la aplicación intramuscular, alcanzando su pico máximo de concentración en sangre entre las 2 y 6 horas (con concentraciones plasmáticas entre 400 y 880 ug/dl.), a menos que el vehículo sea oleoso. La vida media luego de la aplicación inicial es de 5.2 a nivel sérico y 6.2 a nivel sinovial (15). La cantidad de oro metálico en estos preparados es aproximadamente del 50%. La absorción por vía oral es muy errática. La distribución tisular no solo depende del tipo de compuesto, sino también de la dosis total administrada y de los intervalos entre las aplicaciones (16). La aurotioglucosa se libera más lentamente, pero después de 24 horas tiene una cinética igual. En una fase temprana del tratamiento, el mayor porcentaje del medicamento se encuentra a nivel sanguíneo unido en un 95% a la albúmina, siendo su concentración a nivel sinovial del 56% de la del plasma (16). Los niveles sinoviales están directamente relacionados con el grado de inflamación (17). Al continuar la terapia, las concentraciones de oro a nivel sinovial de las articulaciones afectadas en pacientes con AR es hasta 10 veces mayor con relación al músculo esquelético, hueso o grasa. Después de 4 años de la aplicación del medicamento, se encuentran depósitos del metal en los macrófagos de la mayoría de los tejidos, siendo sus concentraciones mayores en los nódulos linfáticos, el hígado, la médula ósea y el bazo. En los tejidos diferentes al sistema retículo endotelial sus concentraciones mayores se encuentran en la glándula suprarrenal, corteza y médula renal, seguidos de la piel, la glándula tiroides y la membrana sinovial. Su acumulación en los músculos (diferente a los glúteos, donde su concentración es alta por depósitos que van quedando allí tras la administración del medicamento), y los cartílagos, es baja (18). El oro a nivel de la membrana sinovial se ha detectado, por estudios de microscopía electrónica y microanálisis de rayos X, en los lisosomas de los sinoviocitos tipo A formando depósitos filamentosos (19).

las propiedades farmacocinéticas de éstos compuestos son complejas y varían con la dosis y duracíón del tratamiento. La vida media plasmática es de 7 días para una dosis de 50 mg. Con dosis sucesivas, la vida media se prolonga incluso hasta semanas o meses, reflejando la unión del oro a los tejidos. Después de una dosis acumulativa de un gramo de oro, cerca del 60% de la cantidad administrada se encuentra en los tejidos. Al terminar el tratamiento, la eliminación urinaria de los compuestos se puede detectar hasta un año después, a medida que las concentraciones plasmáticas van disminuyendo paulatinamente. Cantidades importantes del metal pueden detectarse incluso varios años después en el hígado y la piel (20).

Las concentraciones séricas no se correlacionan con el efecto terapéutico del medicamento (21). Los niveles séricos del oro antes del tratamiento son menores a 0.5 ng/dl. Estos gradualmente aumentan con el tratamiento hasta alcanzar un nivel en promedio de 2.5 microgr/cc a las 12 semanas, permaneciendo en este nivel indefinidamente (22).

La excreción de las sales de oro es del 60 al 90% a nivel renal y entre el 10 y 40% a nivel fecal. Esta última lo hace a través de la secreción biliar. Agentes sulfidrilos, tales como el dimercaprol, la D--penicilamina y la N-acetilicisteina, incrementan la excreción del oro (23).


Auranofin:
En contraste con el aurotiomalato y la aurotioglucosa, el auranofin se absorbe oralmente, es liposoluble, sus niveles séricos son menores, se une en forma importante a los elementos celulares de la sangre, excretándose principalmente por las heces y exhibiendo una menor concentración celular (24-25). Contiene 26% de oro metálico, y la cantidad absorbida es del 25% de la dosis administrada. Un nivel pico de concentración plasmática de 6 a 9 ug/di se logra entre las dos y seis horas después de la administración oral de 6 mg; con ésta misma dosis administrada durante tres meses, los niveles se estabilizan en 60 ug/dl. Esto es aproximadamente niveles cinco veces menores que los alcanzados con los componentes pareterales. la vida media es de 16.8 días, alcanzando hasta 25.5 días después de seis meses de tratamiento (26).


Mecanismo de acción

Múltiples investigaciones se han realizado con el fin de conocer el mecanismo de acción de las sales de oro como medicamento efectivo de la AR. Lo que en realidad se ha encontrado es una serie de modificaciones en los eventos celulares y moleculares implicados en la enfermedad.

Se plantea que el primer evento en la patogénesis de la AR es la inducción de la presentación antigénica por parte de los monocitos, macrófagos o células dendríticas a los linfocitos T (27). El antígeno «artritogénico» es desconocido, y podría ser exógeno o endógeno. Posiblemente en esta etapa inicial no se presentan síntomas (28). El evento inicial se perpetúa, y tanto los macráfagos como los linfocitos T y B presentan una activación importante, llevando a la producción de diversas citoquinas, muchas de ellas promotoras del proceso inflamatorio (ej: IL-1-alfa y beta, IL-2, IL-6, TNF-alfa), con poder quimoatrayente (ej: IL-8), inductores de la proliferación sinovial (ej: TGF-beta) o angiogénicos (ej: VEGF (29). Es importante recordar que en las interacciones celulares es necesaria la expresión de moléculas de adhesión. Por ejemplo el llamado y la captación de neutráfilos hacia el proceso inflamatorio se efectúa partiendo de la expresión en las membranas celulares tanto de los neutrófilos como de las células endoteliales de selectina-L, LFA-1, Mac-1 y p 150/95 en los primeros y selectinas E y P, al igual que ICAMs en las segundas (30). En esta etapa ya es clara la presencia de sinovitis asociada a la sintomatología característica en la enfermedad. Histopatológicamente se aprecia proliferación sinovial, infiltrado de neutrófilos, linfocitos y plasmocitos. La enfermedad continúa y se presenta una «polarización» del proceso inflamatorio hacia el cartílago, produciéndose la degradación de éste, ante la presencia de un «pannus» donde se activan una serie de proteinasas (28). Posteriormente se erosiona el hueso subcondral y se producen daños en las estructuras periarticulares.

La acción de las sales de oro en cada uno de los eventos anotados se ha investigado, sin saberse hasta el momento el efecto primario inductor de los diversos cambios.

Las células presentadoras de antígeno, como los macráfagos, se reducen en número ante la presencia del medicamento (31), al igual que la inhibición de la producción de citoquinas proinflamatorias como la IL-1-alfa y beta, IL2, IL-6 y TNF-alfa ante estímulos como LPS o zymosan in vitro (32-33), como también in vivo (34). Citoquinas quimoatrayentes como la IL--8 y la «proteína quimoatrayente monocítica-1 » (MCP-1), también presentan una inhibición en su producción (35). Alguna citoquinas tienen un efecto antiinflamatorio, como es el caso de el «antagonista del receptor de IL-1 » (IL-1ra), que aumenta su producción con el uso crónico del medicamento (36). Una disminución en la producción de radicales libres de oxígeno también se ha informado (37-38), al igual que el efecto sobre la inhibición de enzimas lisosomales (39).

Los linfocitos T, bajo la terapia con oro, se encuentran disminuidos en número (40) y con alteraciones a nivel intracelular que determinan su poca reactividad (41-43), al igual que una disminución en su proliferación (44).

Las remisiones inducidas por la crisoterapia pueden estar asociadas a una mejoría en los índices hematológicos e inmunológicos dados por la enfermedad. Una disminución en los niveles de IgA, IgG e IgM, tanto en sangre como en líquido sinovial, se han visto relacionados con la reducción de los títulos del factor reumatoideo (45). Una hipoglobulinemia puede ser observada, como consecuencia del freno en la producción de anticuerpos por parte de las células plasmáticas (46).

Los polimorfonucleares neutrófilos también presentan alteraciones para responder adecuadamente ante el estímulo proinflamatorio. La expresión de moléculas de adhesión se ha encontrado inhibida (47). La incorporación del calcio para la activación de procesos intracelulares sufre alteraciones (48). Los movimientos migratorios de los neutrófilos se hacen más lentos (49), como también todos los mecanismos relacionados con la fagocitosis (50). La inducción de síntesis de mediadores de la inflamación en consecuencia también se disminuye. La neovascularización se encuentra inhibida con el uso crónico de las sales de oro (51).

Como se puede apreciar las sales de oro entrarían a participar en casi todos los procesos patogénicos conocidos en AR.


Uso Clínico

Las sales de oro se utilizan como «medicamento de segunda línea» o «inductor de remisión» en la AR. Es fundamental haber establecido un diagnóstico definitivo de la enfermedad antes de iniciar un medicamento de segunda línea. Estos se inician en el tratamiento de AR temprana, activa, particularmente en la enfermedad poliarticular que continúa sintomática a pesar de haberse indicado un régimen de reposo, AINES o esteroides a dosis baja (1). Sin embargo existe la tendencia actual de recomendar alguna medicación de segunda línea inmediatamente después de haber realizado el diagnóstico.

la decisión de iniciar una u otra medicación depende de diversos factores que incluyen: edad del paciente, sexo, severidad de la enfermedad, patologías concomitantes o la experiencia del médico en el manejo de determinado esquema terapéutico (52).

Efectividad

Numerosos estudios han tratado de demostrar la efectividad tanto a corto como a largo plazo de las sales de oro. Esto incluye diferentes tipos de trabajos, tanto retrospectivos, como prospectivos comparados o no con placebo, o con otro tipo de medicaciones principalmente de segunda línea.


Estudio 1 2 3 4 5 6
Ref. Autor 14-Coop Com 53-Ward J. R. 53-Ward J. R. 54-Keen W. F 55-Bendix G. 56-Bandilla K.
Año 1973 1983 1983 1979 1996 1982
Nº de pacientes 36 75 72 94 (100 Ttos) 237 156
Medicamento Tiomalato Tiomalato Auranofin Tiomalato Tiomalato Auranofin
Sexo M/F 8/28 23/52 22/50 <29/65 142/95 35/121
Prom. edad 48 51 52 52.3 55 53.6
Duración enfermedad <1 año: 9%
1-3 a: 24%
3-5 a: 30%
>5a: 37%
76 meses en promedio 76 mese en promedio Más de seis meses 7.6 años 5.6 años
Tiempo Tratamiento 6 meses 21 semanas 21 semanas 72 meses 10 años 2 años
Pacientes con oro al final del estudio 22 44 52 6 82 74
Causas de retiro del oro  Toxicidad: 12
No beneficio: 1
Otras: 1
Total:14
Toxicidad: 25
No benef.: 0
Otras: 6
Total: 31
Toxicidad: 6
No benef.: 10
Otras: 4
Total: 20
Toxicidad:53
Remisión: 10
Otras: 6
Total: 88
Toxicidad:49
No benef.:71
Remisión: 5
Otras: 30
Total: 155
Toxicidad:21
No benef.:22
Remisión: 4
Otras: 35
Total: 82


En la tabla de página precedente se resumen 6 estudios representativos donde se puede valorar la efectividad a corto y largo plazo, y los motivos por los cuales se suspendieron los tratamientos, haciendo énfasis en la toxicidad o poca respuesta terapéutica:

La eficacia clínica depende de la buena respuesta (evaluada por la disminución de los índices de actividad de la enfermedad), la aceptación del tratamiento por parte del paciente, y por la ausencia de efectos adversos que deriven en el retiro del medicamento. En general la ineficacia terapéutica, en el caso del aurotiomalato sódico, es la razón principal para su retiro y se da en promedio en el 46% de los pacientes, seguida por las reacciones postinyección, gastrointestinales, renales o hematológicas, y problemas relacionados con el cumplimiento de la terapia. El retiro de la medicación por efectos mucocutáneos domina en los primeros tres años para luego declinar. Después de los 4 años la pérdida de eficacia terapéutica fue la razón del retiro. La toxicidad renal se presenta principalmente en el primer año (55).

La mejoría del paciente se empieza a presentar en promedio después de los 2 meses del inicio de las sales de oro de uso parenteral. Sin embargo hay quienes refieren que debe esperarse hasta 6 meses antes de definir que la terapia no funcionó (57).

Con la medicación oral (auranofin), tanto las reacciones adversas como la ineficacia clínica se presentan en el primer año, y son causa del 18 y 17% respectivamente, del retiro de la medicación (56).

Varios estudios se han realizado comparando la eficacia terapéutica de las sales de oro con otros medicamentos de segunda línea. Con respecto a la sulfasalazina no se ha encontrado diferencia a largo plazo en cuanto mejoría clínica, estabilización radiológica y reacciones adversas (58). El aurotiomalato sódico y la D-penicilamina fueron comparados, encontrando también eficacia similar, aunque los efectos adversos con la D-penicilamina fueron mayores. Sin embargo la frecuencia de retiro de la medicación por dichas reacciones fue similar para ambos medicamentos (59). También se ha comparado el auranofin con la D-penicilamina y se encontró una eficacia clínica mayor con el segundo medicamento. La frecuencia de reacciones adversas fue similar, sin embargo la D-penicilamina se suspendió en más pacientes por la severidad de las reacciones (60).

El auriotomalato sódico se comparó con la azatioprina y la ciciofosfamida, en un estudio durante 18 meses en AR de inicio reciente. Se presentó mejoría clínica similiar, reducción de la VSG y los títulos del factor reumatoideo en forma similar. El deteriorio radiológico fue menor con las sales de oro, y fue el mejor ahorrador de esteroides (61).

Comparando la crisoterapia con el metotrexate se encontró resultado clínico similar, pero las reacciones adversas fueron menores con el metotrexate (20%), en comparación con el oro (50%) (62-63).

Las terapias combinadas de oro con antimalárico han presentado mayor eficacia clínica, que cada uno de los medicamentos dados en forma independiente, pero su toxicidad fue mayor (64). Se han realizado estudios para valorar las combinaciones de auranofin, hidroxicloroquina con o sin metotrexate, comparándolas con los medicamentos en forma aislada, encontrándose también una mejor respuesta clínica con las combinaciones, pero con una mayor frecuencia de retiro de las medicaciones por la presencia de reacciones adversas (65-66).

Otras formas de interpretar los hallazgos de los estudios referenciados anteriormente y de muchos otros, han motivado la realización de trabajos y de comentarios en la literatura médica, que desvirtúan la utilidad de las sales de oro en el tratamiento de la AR en a actualidad (67-68). Los detractores de este tipo de terapia comentan que no se conoce bien la historia natural de la enfermedad sin tratamiento (situación difícil de estudiar por razones éticas), y que muchos casos se autolimitan o mejoran espontáneamente tal como lo sugieren diferentes estudios (69). Dado que la frecuencia de las reacciones adversas es más alta con respecto a otro tipo de terapias más modernas (vg. metotrexate) (70), sería otro punto en contra de su prescripción en la actualidad (71). También consideran su costo mayor con respecto a otros medicamentos (67), así como el mayor número de fracasos terapéuticos a largo plazo. Concluyen su posición diciendo que no es conducente realizar más estudios para definir su eficacia. Estas interpretaciones han sido también cuestionadas, para mantener en la actualidad un consenso casi universal, que las sales de oro tienen un lugar importante en el tratamiento de la AR (72). Posiblernente sería el medicamento ideal en pacientes que no pueden recibir metotrexate (72). Existe el consenso en que los pacientes en los cuales las sales de oro han funcionado, deben continuar con ellas en forma indefinida (73). Según lo anotado antes, se podría decir que las sales de oro no son los medicamentos ideales para la terapia combinada, por la sumatoria importante de reacciones adversas.

En cuanto al embarazo y la lactancia, las sales de oro parentenal son seguras, tanto para la madre como para el feto o el lactante. En este sentido el auranofin no se ha estudiado en forma amplia, y por lo tanto no se recomienda (74).

Alguna vez se sugirió iniciar las sales de oro en forma parentenal, y una vez controlado el paciente, pasarlo a medicación oral (auranofin). Este esquema no se recomienda, dado que un porcentaje importante de pacientes desarrollan toxicidad por el auranofin, o se manifiesta una exacervación de la artritis (75-76).

Aspectos inmunológicos relacionados con la eficacia clínica: Varios intentos se han realizado para encontrar algún marcador de una respuesta clínica eficaz. Inicialmente se encontró una mejoría importante en pacientes con HLA-A3 positivos y HI-A-DR4 negativos (77), pero luego dichos hallazgos no se lograron reproducir en otros grupos (78).


Dosis:
Las dosis de oro recomendadas iniciálmente fue producto más de la experiencia que de estudios clínicos adecuados y controlados. En cuanto al oro parenteral, la dosis inicial de prueba para identificar reacciones adversas es de 10 mg., a la semana se aplican 25 mg., para continuar luego con las dosis terapéuticas de 50 mg semanales, hasta dar una dosis total de un gramo. Si los síntomas se han controlado, se continúa con 50 mg. cada 2 semanas o 25 mgr cada semana. Si existe remisión en los meses siguientes se puede espaciar la aplicación cada tres o hasta cada cuatro semanas, ajustes que se realizan según cálda paciente individual (22). Dosis mayores no han presentado mayor eficacia clínica en casos refractarios (79).

En cuanto al auranofin la dosis recomendada es de 3 mg dos veces al día. Dosis mayores se asocian con reacciones adversas principalmente diarrea (22).


Reacciones Adversas

El número de efectos indeseables dados por las sales de oró parenterales se presenta en un tercio de los pacientes (22), motivando en 20% de los casos el retiro del medicamento a largo plazo (55). Un 15% de los pacientes presentan dermatitis o estomatitis leves transistorias. Las reacciones más importantes comprometen los sistemas hematopoyético, renal, respiratorio, gastrointestinal y hepático, al igual que las relacionadas con efectos mayores dermatológicos. El oro oral tienen menos frecuentemente órganos vitales, siendo más importante el efecto sobre él tubo digestivo (80).

La toxicidad es dosis dependiente (81). Los niveles de oro no se han correlacionado con la presencia de los efectos tóxicos (82). La edad no parece aumentar la frecuencia de reacciones adversas generales, sin embargo parece aumentar el riesgo particular de nefrotoxicidad y compromiso hematológico (83).


Aspectos Inmunológicos:
El compromiso renal y las tromboc¡topen¡as, son condiciones inmunomediadas, y ocurren con mayor frecuencia en pacientes con AR que poseen el antígeno de histocompatibilidad HLA-DR3, con un riesgo relativo calculado de 32 veces mayor con relación a los pacientes que no tienen dicho marcador (84-85). Aunque menos constante, la presencia de HLA-DR5, también pueden estar dentro de marcadores de riesgo para reacciones mucocutáneas (86). la presencia de HILA-DRB1*0404, se correlaciona con el desarrollo de enterocolitis (87).

Los niveles de Ig Ase han encontrado disminuidos con mayor frecuencia en pacientes con reacciones tóxicas. Las reacciones dermatológicas se asocian a niveles elevados de Ig E, muy posiblemente relacionadas con un sustrato de atopia en dichos pacientes (88-89). La presencia de anti-Ro positivo también parece asociarse a una mayor frecuencia de reacciones dermatológicas(90).

En cuanto a protección para no desarrollar efectos adversos, los individuos HLA-DR7 positivo, al parecer presentan menor riesgo para presentar toxicidad mucocutánea (86). Los pacientes con AR y Sjögren secundario no presentan mayor toxicidad por la terapia (91).

Reacciones posteriores a la aplicación IM: Pueden ser de inicio rápido con componente vasomotor o más tardía sin componente vasomotor. La primera, también llamada «reacción nitritoide», se caracteriza por debilidad, náuseas, emesis, sudoración, hipotensión y fogaje. La prevalencia de la reacción es variable, incluso en algunas series es tan alta como el 34%. La causa es relacionada con una vasodilatación generalizada, parecida a la que se puede presentar con el uso de nitriros. Rara vez se asocia a secuelas neurológicas o cardíacas (22). Los pacientes que toman captopril, pueden desarrollar con mayor frecuencia la reacción (92).

La reacción postinyección no vasomotora se presenta hasta en el 15% de los pacientes, manifestándose con antraigias, inflamación articular y malestar general, que podrían ser interpretadas como empeoramiento de la enfermedad, situación que debe ser advertida al paciente, informando además que es autolimitada, para evitar fracasos tempranos en la terapéutica. Puede aparecer desde las 6 horas post aplicación, e incluso hasta algunos días después (22).


Toxicidad mucocutánea:
Se pueden presentar reacciones menores mucocutáneas, particularmente estomatitis o brotes eritematosos y pruriginosos en tronco y miembros superiores que desaparecen con la reducción temporal de la dosis y que rara vez presentan recurrencia una vez se reinicie la dosis terapéutica habitual (22). Otros tipos de reacciones mayores tanto alérgicas como no alérgicos se presentan adoptando formas liquenoides (93), pitiriasi formes, eczemas discoides (94), y hasta lesiones exfoliativas (95), que muy seguramente pueden requerir el retiro o disminución de la dosis del medicamento, así como el uso de esteroides tanto tópicos como sistémicos (96). Los estudios de inmunofluorescencia no demostraron ser útiles para diferenciar entre una reacción medicamentosa de otra que sea primaria (89). Igualmente ocurre con los intentos de estudiar los depósitos de oro en la piel, los cuales no se diferencian de los encontrados en piel libre de la reacción (97). Los pacientes con lesiones que tienen un componente atópico, presentan eosinofilia y niveles elevados de IgE (98).

Otra reacción, que si es característica y específica del uso de medicamentos que contienen oro, es la CRISIASIS, reconocida desde principios de siglo en pacientes tratados para tuberculosis (99), la cual consiste en una hiperpigmentación irreversible progresiva que se presenta en zonas expuestas a la luz en algunos pacientes con dosis acumulativas de oro de 20 mg./Kg. (99). Histológicamente se aprecia el acúmulo de oro, como pequeños gránulos en los macrófagos (100). La crisiasis es asintomática, y no tiene otras consecuencias diferentes al factor estético. Su tratamiento seguramente es preventivo, y consiste en evitar la exposición solar y usar protectores de la luz ultravioleta.


Toxicidad renal:
Los pacientes con AR tienen un riesgo mayor de presentar daño renal de diferentes tipos y etiologías (101). La enfermedad per se, ocasiona lesión glomerular mediada por complejos inmunes, que pueden ser del tipo mesangial o membranoso (GPM) (102). Las sales de oro aumentan la frecuencia de lesión de tipo membranoso (103), la cual se ha tratado de diferenciar de la ocasionada directamente por la enfermedad. Se utiliza la inmunofluorescencia y la microscopía electrónica. Con la inmuno-fluorescencia se ha demostrado complejos inmunes mesangiales con mayor intensidad en la GPM de la enfermedad misma, a diferencia de la GPM relacionada con el uso del oro (104). Se postula que el oro ocasiona su daño a través de la formación de complejos inmunes a través de la formación de neoantígenos (105). Con la microscopía electrónica se ha informado la diferencia en cuanto al grosor de la membrana, la cual es de 336+/-68 en la GPM de la enfermedad, y de 276+/-72nm relacionada con el tratamiento (106). El tipo de sal de oro también tiene importancia en desarrollo detoxicidad: se encuentra lesión glomerular con menos frecuencia con el auranofin, posteriormente le sigue en frecuencia de toxicidad las sales parenterales con vehículo acuoso y por último las que tienen vehículo oleoso (107). También se sabe que ante mayor dosis de oro, es mayor la toxicidad renal (81). El riesgo de toxicidad renal es del 6% y se presenta casi exclusivamente en el primer año de tratamiento (55). El diagnóstico precoz del daño glomerular puede realizarse por medio de la detección de microalbuminuria que aparece de novo en un paciente que recibe el medicamento (108).

Se han descrito pacientes que presentan proteinuria o hematuria que se resuelven espontáneamente a pesar de continuar la crisoterapia (22). En éste sentido no sería conducente recomendar una conducta expectante y continuar la medicación en espera de una resolución del problema. Aunque el pronóstico de la glomérulopatía por sales de oro es bueno, existe un grupo de pacientes que llegar a insuf¡ciencia renal crónica. La proteinuria inducida por la crisoterapia se resuelve totalmente en el 70% de los pacientes en 18 meses (109).


Toxicidad hematológica:
La aplasia medular es la complicación más temida con el uso de sales de oro en el tratamiento de la AR (110). Su presencia es rara, y la recomendación en cuanto a su detección precoz, es la realización periódica de controles hematológicos.

La eosinofilia se presenta en el 5% de los casos (111), y su significancia está relacionada con la presencia de reacciones adversas (98).

La trombocitopenia también es una reacción tóxica rara, y puede poner en peligro la vida en algunos pacientes (112). Se han descrito algunos casos de hipoglobulinemia, asociadas con el desarrollo de infecciones recurrentes respiratorias (113).


Toxicidad pulmonar:
El compromiso pulmonar es una de las manifestaciones extraarticulares de la AR e incluye pleuresia, nódulos parenquimatosos, interticiopatía y compromiso de la vía aérea (114).

Algunos de éstos compromisos pueden ser primarios o secundarios al uso de medicamentos, en especial las sales de oro y la D-penicilamina. En cuanto al oro se puede presentar, con una ocurrencia rara, neumonitis, daño alveolar difuso o bronquiolitis obliterante. La detección precoz se realiza por medio del TAC de alta resolución. El lavado broncoalveolar de pacientes con compromiso alveolar revela cambios relacionados con reacción de hipersensibilidad (22). El tratamiento básico consiste en el retiro del medicamento y la administración de esteroides, dado que la etiología es de tipo autoinmune.


Toxicidad gastrointestinal:
La enterocolitis es una complicación rara pero grave del oro parenteral, que ocurre principalmente en mujeres jóvenes después de unos pocos días de la terapia (115). Los síntomas incluyen diarrea sanguinolenta, asociada con dolor abdominal, náuseas, vomito y fiebre. Se puede asociar con hepatopatía colestásica (116).

La diarrea es una complicación frecuente del auranofin, llevando a suspensión del tratamiento en el 5% de los pacientes (56).

Las sales de oro parecen proteger a los pacientes con AR de la infección por Helicobacter pylori, a considerar por una disminución en los títulos de anticuerpos contra dicha bacteria (117). In vitro se ha demostrado actividad bactericida contra la bacteria (118). La significancia de éstos hallazgos no está aclarada aún.


Toxicidad neurológica:
Son complicaciones raras de la terapia, que por lo regular se recuperan con el retiro del medicamento. Estas incluyen neuropatía periférica, síndrome de Guillain-Barré y encefalopatía (119-120).

Toxicidad oftalmológica: La reacción adversa más común a nivel ocular es la crisiasis corneal, la cual se puede presentar hasta en el 40% de los pacientes tratados a largo plazo (121). Esta condición se demuestra en el examen biomicroscópico con la presencia de múltiples puntos distribuidos irregularmente a nivel corneano, y son de color amarillo-café o violeta, correspondiendo a los depósitos de oro (122).

Rara vez se informan blefaritis, conjuntivitis, iritis o queratitis ulcerativa marginal (123).

 

Ver Bibliografía