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Revista de Gastroenterología del Perú
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1609-722X

Rev. Gastroenterol. Perú    2003; 23 (4): 302-306



HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA

Lidia Landa Garrido *, José Huamán Muñante **, Víctor Valencia Caballero **, 
Zenaida Lozano Miranda ***, Augusto Nago Nago ****


RESUMEN

Se presenta el caso de un varón de 43 años, con diagnóstico de diabetes mellitus, insuficiencia cardiaca, pigmentación de piel, cirrosis hepática, y de hemocromatosis hereditaria confirmada por biopsia hepática. El objetivo de esta publicación es tener presente como diagnóstico diferencial a la hemocromatosis ante un paciente en la edad media de la vida con varias patologías y órganos involucrados.

PALABRAS CLAVE: Hemocromatosis, ferritina sérica, sobrecarga férrica.



SUMMARY

The case of a 43-year-old male is presented, with diagnosed diabetes mellitus, heart failure, skin pigmentation, hepatic cirrhosis, and hereditary hemochromatosis confirmed by liver biopsy. The objective of this publication is to have hemochromatosis in mind as a differential diagnosis in a middle-aged patient with several pathologies and organs involved.

KEY WORDS: Hemochromatosis, serum ferritin, iron overload

 

La hemocromatosis es una enfermedad que se caracteriza por la sobrecarga férrica progresiva en diversos órganos. Existen dos tipos: la primera, idiopática, hereditaria o genética y la secundaria o hemosiderosis. (1,2,3,4) La primera descripción clínica de glucosuria, cirrosis e hiperpigmentación de la piel fue hecha en 1865, por Trousseau. En 1889. Reckinghausen es el primero en usar el término de hemocromatosis. Ya en 1976 Simon y colaboradores demostraron que el gen se encontraba en la región HLA del cromosoma 6, siendo transmitida por herencia autosómica recesiva que en la mayoría de los pacientes es causada por mutación en el gen HFE, que se localiza en el brazo corto del cromosoma 6 (1,2,3,4). Se han identificado dos mutaciones del gen HFE en estos pacientes: la C282Y (sustitución de cisteína por tirosina en la posición 282) y la H63D (sustitución de histidina por aspartato en el aminoácido 63). Casi el 90% de los pacientes son homocigotos C282Y/C282Y y un 5% heterocigoto C282Y/H63D y el 5% restante no se asocia a mutación del gen HFE (1,2,3,5,6,7,8,12,13).

Los homocigotos de C282Y tienen un riesgo más alto para la sobrecarga de hierro dependiendo de la presencia probable de otros modificadores, genéticos o medio ambientales, que contribuye a la expresión clínica de hemocromatosis (9). La prevalencia en la población blanca es más común, con una frecuencia estimada en homocigotos de 1:220 a 1:400(3). La proporción entre hombres y mujeres es de 8:1 a 2:1 (3). La Hemocromatosis es de inicio temprano en varones y más severa que en las mujeres, por las pérdidas fisiológicas de hierro durante la menstruación y el embarazo. Los síntomas ocurren mayormente en la cuarta década, reportándose también en pacientes jóvenes.

El gen HFE codifica la síntesis de una proteína transmembrana, que se une al receptor de la transferrina, la distribución tisular de la proteína HFE es amplia (10), la consecuencia de la mutación C282Y es la ausencia de expresión de la proteína HFE en la superficie de la célula, mientras que la mutación H63D es la alteración de la estructura terciaria de está proteína, resultado de esto es la absorción excesiva de hierro por la mucosa duodenal acumulándose progresivamente en las células epiteliales del hígado, hipófisis, páncreas y músculo cardiaco, provocando fibrosis e insuficiencia funcional (1,2,3,4).

Los síntomas tempranos son inespecíficos, incluyen fatiga, artralgia, disfunción eréctil, e incremento de la pigmentación de la piel. Al progresar la enfermedad se desarrolla hepatomegalia, fibrosis hepática y cirrosis hay un incremento en la incidencia de carcinoma hepatocelular. Los depósitos de hierro en el corazón causan cardiopatía usualmente congestiva pero puede ser restrictiva o asociada con pericarditis y arritmias. La asociación a endocrinopatías incluyen diabetes mellitus, hipopituitarismo, hipogonadismo e hipoparatiroidismo. Los pacientes con hemocromatosis son más susceptibles a infección particularmente con Vibrio vulnificus, Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolítica, Salmonella enteriditis serotipo typhimurium, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Rhizopus arrhizus y especies mucor(1,4).

La hemocromatosis secundaria se presenta en pacientes con anemia crónica y que han recibido transfusiones múltiples, otras causas menos comunes son déficit congénito de transferrina, ingesta excesiva de hierro (siderosis Bantu), porfiria cutánea tarda y como complicación de la derivación porto cava(1,2,3,4). En los casos de sobrecarga secundaria los depósitos de hierro se encuentran primero en las células de Kupffer y posteriormente en los hepatocitos. (23)

Paciente varón, de 43 años de edad, natural de Huarmaca, provincia de Huancabamba, departamento de Piura, procedente de Lima, con una estancia mayor de seis meses, casado, raza mestiza, de ocupación mecánico. 

Antecedente de consumo de alcohol ± 100g a la semana desde los 10 años, fiebre tifoidea a los 20 años. Padre del paciente fallecido por cirrosis, diez años antes le diagnosticaron diabetes mellitus. Tía materna con diabetes mellitus, y tío fallecido por infarto del miocardio.

Acude al servicio de medicina de el Hospital Loayza el 08/11/01, con un tiempo de enfermedad de 1 año, inicia síntomas con astenia, fatiga, disminución de la libido por disfunción eréctil, pérdida de peso de ± 10 Kg en los últimos seis meses y calambres por las noches. Siete meses antes de su ingreso presentó polidipsia, poliuria y polifagia, por lo que acudió a un establecimiento de salud donde le diagnosticaron diabetes mellitus e inician tratamiento con glimepirida 4mg/d, además le realizaron una endoscopía por presentar dispepsia y epigastralgia diagnosticándole gastritis. Desde hace 4 meses nota edema de miembros inferiores, disnea progresiva y palpitaciones, por lo cual acude al Hospital Nacional Arzobispo Loayza, notando además hiperpigmentación de cara y miembros superiores. Siendo hospitalizado para completar estudio diagnóstico.

Al examen físico se encuentra paciente en aparente regular estado general, nutrición y de hidratación. FC: 76X’ FR: 16X’ °T: 36,8 °C PA: 130/80 mmHg. Piel y faneras : Pigmentación negruzca, brillante de aspecto bronceado en cara y miembros superiores (foto 1). Vello axilar y pubiano disminuido. TCSC: Edema en miembros inferiores hasta rodilla. Cardiovascular: Ruidos cardiacos arrítmicos, de buena intensidad, no soplos. Abdomen: Blando, depresible, ruidos hidroaéreos presentes, span hepático ± 14 cm, se palpa a 3 cm debajo del reborde costal derecho. Bazo palpable, punta a 3 cm debajo del reborde costal izquierdo, no doloroso a la palpación.

EXÁMENES AUXILIARES:
Hb: 13,2mg/%, Glucosa: 159 - 351mg/dl (4 mediciones), Hemoglobina glicosilada: 7.65% (VN: 4.2 a 6 %), Creatinina: 0.64mg/dl, VSG: 24mm/h Colesterol: 182mg/dl, Triglicéridos: 108mg/dl, TGP: 73-113U/L (2 mediciones), TGO: 86 - 110U/L (2 mediciones), FA: 321-393U/L (2 mediciones) , Bilirrubina total: 1.7mg/dl, BD:0.48, BI:1.3, TP:10.8”, Proteínas total: 7.5 g/dl , Albúmina: 5g/dl, Proteinuria:0.187g/L.
AgHBs, VHC, AgHBe y AntieVHB, no reactivos. 
Eco abdominal: Hepatoesplenomegalia difusa homogénea.
Endoscopía: Gastritis crónica superficial y atrófica con atipia leve a moderada, metaplasia intestinal.
Ecocardiograma: Dilatación de los cuatro ventrículos a predominio derecho, severa hipocinesia difusa del ventrículo izquierdo. Fracción de eyección sistólica 45%. Aumento de ecos en pared ventricular izquierda.
Hierro sérico: 278ug/dl (VN: 59-158), ferritina: 1102.5ng/ml (VN: 30-400), transferrina: 255.81mg/dl(VN: 200-400), Saturación de transferrina: 108.6% (VN: 25-50%).
Alfafetoproteína: 2.01ng/ml(2-10ng/ml)
Biopsia hepática: Parénquima hepático con presencia de depósito de hierro intracelular, con distribución pericanalicular granular (foto 2 y 3).

El presente caso clínico es de un hombre de 43 años, que inicia su enfermedad hace un año con astenia, fatiga, y disfunción eréctil. Niederau et al reportaron debilidad o letargia en un 83% de un total de 163 pacientes, así como pérdida de la líbido e impotencia en un 38%, pigmentación de piel (75%), diabetes (55%), hepatomegalia (83%), cirrosis 69% y en los exámenes de laboratorio: enzimas hepáticas anormales (62%), las cuáles presentó el paciente, reportándose también en la literatura dolor abdominal 58% y artralgias 43% las cuales no estuvieron presentes en el paciente; Adams et al y Bacon y Sadiq(3,14), mencionan incidencia de diabetes en un 11 y 5% respectivamente. 

El diagnóstico de hemocromatosis se establece confirmando las alteraciones del metabolismo del hierro, primero por el indice de saturación de transferrina por encima del 50% en mujeres y mayor del 62% en varones siendo el indicador analítico más sensible, su determinación se hace en ayunas. La ferritina sérica mayor de 300ng/ml en varones y por encima de 200ng/ml en mujeres también se observa en hemocromatosis hereditaria con transferrina normal y nivel sérico de hierro elevado entre 180-300ug/dl; (1,2,3,4,20,21) siendo criterios diagnósticos para hemocromatosis hereditaria. Sin embargo la ferritina no es un indicador sensitivo puede estar muy incrementada en diversos procesos inflamatorios(17,18,19) no obstante se debe descartar cirrosis ante un paciente con hemocromatosis con ferritina superior a 1000ng/ml. 

En el paciente encontramos un hierro sérico elevado (278ug/dl), una ferritina de 1102.5ng/ml, saturación de transferrina muy incrementada (108.6%) y una transferrina normal. Descartándose otras causas de sobrecarga férrica, se decide hacer la biopsia hepática para la localización, cuantía del depósito de hierro y grado de lesión histológica, realizándose la biopsia hepática percutánea ayudándose de la coloración perla azul de prusia, donde se encontró depósitos de hierro a nivel intracelular, con un patrón pericanalicular granular, con un grado de lesión histológica de +3, no pudiendo definir fibrosis porque la muestra no contenía espacio porta, pero por el grado de lesión(1,3) se confirma la presencia de cirrosis, concluyendo que el paciente presenta una hemocromatosis hereditaria con una cirrosis hepática, la ingesta de alcohol puede haber incrementado la absorción de hierro, además tiene el antecedente de un cuadro semejante en su padre.

Al paciente se le realizó una flebotomía semanal de 500ml, equivalente a 250mg de hierro, siendo transferido a Hospital de ESSALUD, para continuar con flebotomías, las cuales deben realizarse en forma semanal hasta que la hemoglobina alcance 11g/dl o permanezca con un hematocrito debajo de 37%, cada 2 ó 3 meses evaluar saturación de transferrina y ferritina, una vez que los depósitos de hierro estén depletados (ferritina < 50ng/ml; saturación de transferrina < 50%) se procede a mantener la flebotomía de una unidad cada 2 ó 3 meses(3) y además se debe hacer control ecográfico abdominal y alfafetoproteina sérica cada 6 meses en los pacientes con cirrosis(1,2,3,4,24) para monitorizar al paciente ante un potencial desarrollo de carcinoma hepatocelular cuyo riesgo es mayor en homocigotos para la mutación HFE(15,22) ocurriendo en un 30% en pacientes con cirrosis(1). Es necesario hacer un despistaje familiar en parientes de primer y segundo grado; dosar saturación de transferrina y ferritina si estos resultados son elevados se procede a una biopsia hepática para histoquímica y determinación bioquímica del contenido de hierro, complementando con estudio genético. En el caso de nuestro paciente tiene dos hijos varones de 20 años y de 16 años, presentando uno de ellos ya pruebas alteradas del metabolismo del hierro estando al momento asintomático, lo cual indicaría una evaluación más exhaustiva del descarte de hemocromatosis.

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arriba

* Médico Cirujano, Servicio de Medicina del Policlínico San Antonio de Padua Lima-Perú
** Médico Internista Asistente del Hospital Arzobispo Loayza Lima-Perú 
*** Médico Anatomopatólogo Asistente del Hospital Arzobispo Loayza Lima-Perú
**** Médico Gastroenterólogo Asistente del Hospital Arzobispo Loayza Lima-Perú



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