Revista de Gastroenterología del Perú - Volumen 21, Nº2 2001


REPORTE DE CASOS CLÍNICOS

Hepatocarcinoma fibrolamelar. Reporte de un caso

Luque-Vásquez Carlos1, Chávez Ivan1, Caycho Raúl1, Hipólito Maritza2.

RESUMEN

Reportamos un caso con diagnóstico histológico de hepatocarcinoma fibrolamelar. Se trata de una mujer de 50 años, sin factores de riesgo conocidos para carcinoma hepatocelular, que acude por dolor en hipocondrio derecho, hepatomegalia y baja de peso. En el estudio tomográfico contrastado se evidenció tumoración heterogénea de 15 cm de diámetro que comprometía los segmentos 4,5,6,7 y 8 del hígado, con calcificaciones intratumorales y retracción de la cápsula hepática, característicamente tenía niveles normales de alfa-fetoproteína y serología negativa para hepatitis viral. Fue sometida a resección quirúrgica (hepatectomía derecha extendida, resección parcial de la vía biliar principal y disección portal) y 6 meses después se encuentra asintomática, sin evidencia de enfermedad. Discutimos las características clínicas, patológicas, radiológicas, tratamiento y pronóstico del hepatocarcinoma fibrolamelar. 
Palabras Clave: Hepatocarcinoma Fibrolamelar, Carcinoma Hepatocelular, Cáncer Hepático, Tumor Hepático

SUMMARY

We reported a case with the hystologic diagnosis of fibromellar carcinoma. A 50 year-old woman without known risk factors for hepatocellular carcinoma. She appeared at the hospital with pain in the upper right quadrant, hepatomeglia and weight loss. The automated enhanced tomography evidenced a heterogeneous tumor with a diameter of 15 cm. compromising segments 4, 5, 6, 7 and 8 of the liver. Tumor calcifications and the retraction of the hepatic capsule were identified. Alpha-fetoprotein levels were normal and a negative serology for viral hepatitis were found. The patient underwent a surgical resection (extended right hepatectomy, the partial resection of the main biliary tract and a portal lymphadenectomy). Six months later she is asymptomatic and evidences no recurrence of the disease. The clinical, pathological, radiological features, treatment options and prognoses of fibrolamellar carcinoma were discussed.
Key Words: fibrolamellar carcinoma, hepatocellular carcinoma, hepatic cancer, hepatic tumor.


Rev. Gastroent. Perú 2001; 21(2): 140-7


INTRODUCCIÓN

El hepatocarcinoma fibrolamelar (HCC-FL) es una variedad histológica rara del carcinoma hepatocelular (HCC) con características clínicas y patológicas propias. Fue descrita inicialmente por Edmonson en 1958, como una neoplasia conformada por «células tumorales de forma poligonal con citoplasma altamente eosinófilo y bandas de estroma fibroso, distribuidas en láminas paralelas, que rodean conglomerados de éstas células. Los aspectos clínicos de éste tumor difieren significativamente del clásico HCC. El tumor se presenta predominantemente en adolescentes y adultos jóvenes; la incidencia entre hombres y mujeres es igual; y usualmente no hay historia de cirrosis o exposición al virus de Hepatitis B» (1). Sin embargo, durante los siguientes 20 años no fue apreciada como una variedad específica del HCC y frecuentemente era reconocido como carcinoma hepatocelular con fibrosis lamelar, carcinoma hepatocelular con célula tipo poligonal y estroma fibroso, carcinoma hepatocelular oncocítico o carcinoma hepatocelular eosinófilo con fibrosis lamelar; recién a partir de 1980 se establece la importancia de su diagnóstico cuando Craig et al (2) y Berman et al (3) establecen plenamente que los pacientes con HCC-FL difieren de aquéllos con HCC en edad, enfermedad hepática subyacente, positividad de marcadores tumorales y pronóstico. 

Debido a su rara presentación, existe poca literatura disponible para la evaluación de estos pacientes, la mayor cantidad de reportes proviene de la literatura Europea y Norteamericana, sólo algunos casos aislados han sido reportados en Oriente, Africa y América Latina. En la literatura nacional revisada sobre HCC (4-19), no se encontró ningún caso con éste diagnóstico, y es posible que éste reporte describa al primer paciente peruano con diagnóstico histológico de HCC-FL.


REPORTE DE CASO
Paciente de sexo femenino de 50 años de edad, raza mestiza, natural y procedente del Callao (Lima, Perú), sin antecedentes de alcoholismo, consumo de drogas ni medicamentos, hepatitis viral, u otro factor de riesgo para HCC. Acudió al hospital por presentar cuadro clínico progresivo de 12 meses de evolución, caracterizado por dolor en hipocondrio derecho, baja de peso (14 kilos), astenia, llenura precoz y vómitos en los días previos a su ingreso. En el examen clínico sólo se evidenció hepatomegalia y desnutrición. El examen ecográfico mostró múltiples nódulos hipoecogénicos de bordes mal definidos en el lóbulo derecho del hígado. El estudio de TAC helicoidal con contraste (Fig. 1) confirmó la presencia de una tumoración hepática que comprometía los segmentos 4, 5, 6, 7 y 8, con calcificaciones en su interior, captación heterogénea del contraste con áreas hiperdensas e hipodensas (necrosis) y retracción de la cápsula del hígado. 

FIGURA Nº 1
TAC HELICOIDAL CON CONTRASTE


Además, mediante estudios de gastroscopía y radiografía de colon con doble contraste, se evidenció compresión extrínseca del estómago y colon transverso. Los marcadores tumorales característicos del HCC fueron negativos: alfa -fetoproteína (AFP): 1.5 ng/ml (Normal: 0 a 15 ng/ml) y antígeno carcígeno embrionario (ACE): 2.32 ng/ml (Normal: 0.2 a 5 ng/ml). Las pruebas de función hepática (bilirrubinas, fosfatasa alcalina, tiempo de protrombina, gama glutamil transpeptidasa, TGO y TGP) se encontraron dentro de límites normales excepto por hipoalbuminemia (2.3 g/l). La serología para hepatitis viral B, fue negativa.

Durante el acto quirúrgico (Agosto del 2000) se evidenció que la tumoración comprometía los segmentos hepáticos 4, 5, 6, 7 y 8, con un émbolo tumoral en el conducto hepático derecho que se insinuaba en el hepático común sin adherirse a su pared, además leve ascitis en los recesos peritoneales, pero ausencia de carcinomatosis e hipertensión portal. La resección quirúrgica comprendió hepatectomía derecha extendida (trisegmentectomía hepática derecha), resección parcial del conducto hepático común y linfadenectomía portal. La reconstrucción de la vía biliar extrahepática se realizó mediante anastomosis término terminal del conducto hepático izquierdo y el hepático común, con puntos separados de poliglactina 3-0 (Vicryl-Ethicon®) y colocación de un drenaje descompresivo en «T» (Dren de Kehr). 

Macroscópicamente se observa en la cara superior del hígado (Fig. 2) una tumoración de color blanco amarillento, con 15 cm de diámetro mayor, de aspecto multilobulado y bordes poco definidos, que retrae e infiltra la cápsula de Glisson. Por la cara inferior del hígado (Fig. 3) se aprecia que el tumor no compromete la vesícula ni los vasos portales; además se puede distinguir un émbolo tumoral en la vía biliar principal. En la superficie de corte del tumor (Fig. 4) se observa claramente las calcificaciones intratumorales y los tabiques de tejido fibroso que dividen al tumor originando su aspecto multilobulado, también se aprecia que el parénquima hepático que rodea al tumor tiene un aspecto macroscópicamente normal.

Microscópicamente, con hematoxilina-eosina y objetivo de baja resolución (Fig. 5), se distingue claramente como las láminas paralelas de tejido fibroso (lamelas) dividen el parénquima tumoral produciendo una apariencia compartamentalizada. La coloración tricrómica (Fig. 6) permite apreciar más claramente la estructura paralela de las laminas fibrosas que están conformadas por tejido conjuntivo hipocelular (predominantemente colágeno), denso y avascular. Con el objetivo de alta resolución (Fig. 7) se observa que el tumor está conformado por grandes células neoplásicas poligonales, bien diferenciadas, con pocas mitosis, citoplasma eosinófilo de apariencia granular y núcleos grandes con nucleolo prominente. Las células se agrupan en nidos, separados por láminas paralelas de tejido fibroso produciendo la típica conformación histológica pseudoglandular y microtrabecular.

Los bordes de sección quirúrgica se encontraron libres de neoplasia, y se evidenció además, ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales y ausencia de émbolos tumorales en los vasos sanguíneos y linfáticos. 

En el post-operatorio, la paciente evolucionó favorablemente, sin complicaciones y fue dada de alta 10 días después de la resección. Una colangiografía trans-Kehr demostró un buen calibre de la vía biliar extrahepática, el dren de Kehr fue retirado en el día postoperatorio 21. Posteriormente la paciente recibió quimioterapia adyuvante en base a doxorrubicina y 6 meses después se encuentra asintomática sin evidencia clínica y tomográfica de recurrencia tumoral.


DISCUSION
El HCC-FL es relativamente raro, se encuentra entre 1% y 9% del total de casos con HCC (2,3); hasta 1988 sólo un poco más de 90 casos fueron reportados en la literatura inglesa y sólo un caso en Oriente (20); en el Perú, éste sería el primer caso que se reporta con diagnóstico histológico de HCC-FL. 

No se ha identificado ningún factor de riesgo específico para el HCC-FL. Rara vez, se puede observar antígeno de superficie de Hepatitis B positivo, hepatitis y/o cirrosis, pero se piensa que éstas condiciones son incidentales y no causativas de HCC-FL. Se presenta predominantemente en pacientes adultos jóvenes entre la 3º ó 4º década de la vida sin enfermedad hepática subyacente. En contraste con la fuerte predilección masculina asociada con HCC y predominio del sexo femenino en la Hiperplasia Nodular Focal (HNF), los hombres y mujeres están en igual riesgo para el HCC-FL (2,3,29). El presente caso no tiene ninguno de los factores de riesgo señalados para HCC.

La presentación clínica del HCF es variable. Los pacientes usualmente tienen dolor, hepatomegalia, masa abdominal palpable en el cuadrante superior derecho y caquexia; los síntomas generalmente están presentes durante 3 a 12 meses antes del diagnóstico (2,3). Otros síntomas y signos clínicos poco comunes incluyen la enfermedad metastásica, ascitis, ictericia, dolor y fiebre que simulan un absceso hepático. El tamaño tumoral (15x11,8 cm, en nuestro caso) está íntimamente relacionado con el cuadro clínico de la paciente, el dolor en el hipocondrio derecho se genera por el crecimiento tumoral expansivo que distiende la cápsula de Glisson, mientras que la baja de peso estaría relacionada con el acelerado metabolismo que supone el crecimiento de la neoplasia y la comprensión extrínseca del estómago que se expresa clínicamente como llenura precoz y vómitos. La ictericia es un signo poco usual (presente en < 5% de los casos), generalmente resulta por compresión de la vía biliar por efecto de masa, infiltración directa del tumor o por linfadenopatía metastásica, en lugar de insuficiencia hepática funcional. Aún cuando nuestra paciente no presentaba ictericia clínica ni laboratorial, durante el acto quirúrgico se evidenció un trombo tumoral en la vía biliar extrahepática, que podría haber causado ictericia obstructiva en un corto plazo.

El HCC produce varias proteínas, alfa-1-antitripsina, AFP, ACE, proteína transportadora de Vitamina B12 y proteína transportadora de cobre (1); sin embargo, como en nuestro caso, el HCC-FL generalmente no está asociado con ninguno de los marcadores tumorales del HCC. En pacientes con HCC-FL los niveles de AFP son típicamente normales, en contraste con los niveles frecuentemente elevados que se observan en los pacientes con HCC (22,26). Sin embargo, una elevación leve de los niveles del AFP (< 200 µg/L) se puede observar en algunos pacientes con HCC-FL; rara vez se puede observar niveles muy elevados (> 10,000 µg/L), similares a aquellos encontrados en HCC (23,27). Otros marcadores tumorales pueden estar presentes, incluyendo el aumento de los niveles séricos de Vitamina B12 (1,22) y neurotensina (23,29). Estos marcadores tumorales no son sensibles ni específicos para detectar o caracterizar el HCC-FL; sin embargo, pueden ser clínicamente útiles para monitorizar la respuesta al tratamiento y posible recurrencia (22,23). 

Como en nuestro caso (Fig. 2, Fig. 3), el HCC-FL típicamente se presenta como una masa intra-hepática no encapsulada, lobulada, grande y única (80-90% de casos), con un tamaño promedio de 13 cm de diámetro; menos frecuentemente se lo observa como una masa con pequeñas lesiones satélites periféricas (10%-15%), bilobulada (5%) o múltiples lesiones multifocales (< 1%) (2,3,27,38) . La superficie de corte del tumor (Fig. 4) puede ser de color amarillo, pardo, castaño o verde pardusco, de acuerdo con la cantidad de pigmento biliar que contiene; las neoplasias hepatocelulares primarias bien diferenciadas como HCC-FL, conservan la capacidad de absorber bilirrubina de la sangre pero tienen una capacidad disminuida para excretar la bilirrubina en el sistema biliar. El tejido fibroso característicamente se presenta en forma de láminas paralelas, bandas o estrías que se infiltran a través de todo el tumor, pudiéndolo separar en «pequeñas islas» o «compartimentos» (Fig. 5), éste tejido fibroso puede unirse para formar una cicatriz que es típicamente central en 20%-50% de casos (26,27). La hemorragia y necrosis que se manifiesta microscópicamente en 33% de los casos sólo es visible macroscópicamente en <10%; la hemorragia intratumoral y la necrosis masiva, rara vez ha producido una apariencia multiquística del HCC-FL (27). 

Microscópicamente está conformado por grandes células neoplásicas poligonales eosinófilas, agrupadas en nidos, cordones o trabéculas, separados por láminas paralelas de tejido fibroso (Fig. 6). Las células son característicamente bien diferenciadas, con pocas mitosis, con citoplasma de apariencia granular y núcleos grandes con nucleolo prominente (2,3). El citoplasma granular es el resultado de numerosas mitocondrias citoplasmáticas (28) que remedan la abrumadora cantidad de mitocondrias de los oncocitomas, de donde proviene su anterior nombre descriptivo «carcinoma hepatocelular oncocítico». Las laminas fibrosas están conformadas por tejido conjuntivo (predominantemente colágeno) hipocelular denso y avascular (2,3) que cuando adoptan una apariencia infiltrativa producen una apariencia compartamentalizada y si son coalescentes producen una cicatriz fibrosa central (26). 

La invasión vascular por el HCC-FL es rara, ocurre en menos del 5% de los casos (27), y contrasta con la invasión de la vena porta y suprahepática que normalmente ocurren en los pacientes con HCC (17). Muy rara vez se observa hipertensión portal por infiltración de vena porta, síndrome de Budd-Chiari por infiltración de las venas suprahepáticas, trombosis venosa sistémica como resultado de infiltración directa o compresión extrínseca de la vena cava inferior o como parte de un proceso paraneoplásico (Síndrome de Trousseau). 

El parénquima hepático adyacente al HCC-FL puede contener focos de hiperplasia nodular (31,34). Los tumores hipervascularizados como el HCC-FL pueden causar un «robo» sanguíneo del hígado circundante y llevar al tejido adyacente a una isquemia relativa que genera regeneración hepática o hiperplasia nodular peritumoral que no se observa en los exámenes radiológicos convencionales, pero que se puede hacer un muestreo inadvertidamente en lugar del tumor durante la biopsia, produciendo un diagnóstico equivocado de hiperplasia nodular o hiperplasia nodular focal (32,33).

El HCC-FL generalmente se detecta durante los estudios de ecografía hepática que se realizan para evaluar el dolor abdominal en el hipocondrio derecho, una masa abdominal palpable o porque el paciente tiene niveles elevados de enzimas hepáticas. Se lo observa como una lesión lobulada de bordes bien definidos, solitaria y ecogenicidad variable con componentes hiperecogénicos e isoecogénicos (60% de los casos), la cicatriz central se visualiza como una área central de hiperecogenicidad (26,27,31). 

En los estudios tomográficos sin contraste, el HCC-FL normalmente aparece como una masa hipodensa, solitaria con bordes lobulados bien definidos. Durante la fase arterial y portal de TAC con contraste, las áreas tumorales no cicatrizadas (laminas fibrosas y células tumorales) del HCC-FL se refuerzan de forma prominente y heterogénea. La cicatriz puede visualizarse en la fase arterial y en TAC sin contraste, pero se ve mejor en el examen tomográfico retardado como el área del tumor no cicatrizada que tiende a ponerse más homogénea. La intensificación heterogénea durante las fases arterial y portal probablemente representa la mayor captación del contraste por las porciones más vasculares y celulares del tumor comparado con las porciones fibrosas (cicatriz y fibras laminares) y necrótica (35,37). Las calcificaciones están presentes en 33% a 55% de los casos, generalmente son puntiformes, nodulares o estrelladas y casi siempre se localizan dentro de la cicatriz y menos frecuentemente en la periferia del tumor (26,27,38). La TAC también permite evaluar la retractación de la cápsula hepática adyacente al tumor (muy frecuente en neoplasias malignas), que no es específica para el HCC-FL, pero que puede ser útil para distinguirlo de la HNF. Además, la TAC es ideal para el estadiaje del carcinoma fibrolamelar, por que puede detectar la infiltración directa de otros órganos intra-abdominales, implantes peritoneales, metástasis sistémica y linfática regional (26,35). En el estudio tomográfico helicoidal de nuestra paciente (Fig. 1) se observa una buena correlación de las imágenes de TAC con los hallazgos quirúrgicos y patológicos, destacando que es posible apreciar claramente algunas de las características típicas del HCC-FL, como las áreas de intensificación heterogénea con zonas de necrosis, calcificaciones y retracción de la cápsula de Glisson. 

La radiología convencional no es muy útil en la evaluación de pacientes con carcinoma fibrolamelar. Sin embargo, pequeñas calcificaciones, usualmente nodulares o estrelladas, se han observado en más del 40% de radiografías abdominales, y de vez en cuando, el HCC-FL puede descubrirse inicialmente como un hígado agrandado por un tumor con calcificaciones en su interior (27). 

El diagnóstico diferencial del HCC-FL incluye a todas las lesiones hepáticas que tienen una cicatriz y/o calcificación como HNF, adenoma hepatocelular, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma intrahepático, hemangioma gigante o metástasis hipervascularizada (33,36). El HCC-FL debe distinguirse particularmente de la HNF, porque los dos se ven en adultos jóvenes sin historia de cirrosis y porque ambos tienen una área de cicatriz central como un sello de distinción. La distinción es particularmente importante, por que el primero requiere resección para su curación y el segundo sólo observación (32,33,34). 

Aún cuando el HCC-FL se ha diagnósticado por medio de aspiración con aguja fina (30), la especificidad del diagnóstico citológico es desconocida. El diagnóstico patológico generalmente es por medio de resección o biopsia percutánea con aguja gruesa (Ej. aguja Tru-Cut). El uso de biopsia percutánea con aguja gruesa es beneficioso si hay incertidumbre en el diagnóstico radiológico, pero el tumor puede ser heterogéneo en el tipo de célula primaria y grado de diferenciación, además, algunas áreas pueden no contener fibrosis o las características láminas fibrosas, que hacen difícil el diagnóstico y caracterización si el tejido muestreado se limita a esas áreas. Se recomienda que la biopsia debe obtenerse del centro de la lesión y no de la periferia porque el parénquima hepático adyacente al HCC-FL puede mostrar cambios de hiperplasia nodular y simular HNF que conducen a un diagnostico erróneo (31,32,33,34). 

De acuerdo con el Sistema de Estadiaje TNM de la UICC, el presente caso corresponde a un Estadío Clínico IV-A por infiltración del peritoneo visceral y ausencia de metástasis linfática y hematógena ( T4,N0,M0). El HCC-FL generalmente se encuentra en un estadío patológico avanzado en el 80% de los pacientes. Se observan adenopatías regionales en 50%-70% de pacientes y metástasis distantes hasta en el 20%, los nódulos metastásicos y los ganglios linfáticos comprometidos por HCC-FL pueden estar conformados por tejidos blandos, necróticos, o fibrosos similares al tumor primario (35,42). 

En la actualidad, a pesar de lo avanzado de la enfermedad en el momento del diagnóstico, cerca del 80% de los pacientes con HCC-FL se trata sólo con resección quirúrgica del tumor hepático y 6% mediante transplante de hígado (39,40). La presencia de enfermedad en fase avanzada, infiltración directa de órganos adyacentes, linfadenopatía regional o metástasis limitada, no debe contraindicar el esfuerzo de resección curativa. La presencia de extenso compromiso hepático contraindica la resección hepática pero no es una contraindicación para el trasplante hepático; en cambio, se considera que el compromiso de la vena porta principal, arteria hepática o la vena cava inferior, es una contraindicación absoluta para el transplante. En los casos inoperables, el paciente se puede beneficiar de quimioterapia adyuvante (sistémica o intraarterial) y en más del 50% de estos casos, los tumores responden a la quimioterapia, permitiendo luego un intento de resección curativa (39,40). La tasa de resección quirúrgica curativa para el HCC-FL puede alcanzar valores tan altos como el 60%, con una tasa de sobrevida a 5 años alrededor del 40% a 60% (39,40,41,42,43), valores que son muy superiores a las tasas observadas en pacientes con HCC, en los cuales sólo un tercio de los pacientes tienen resección curativa con una tasa de sobrevida a 5 años entre 0% y 25%. 

Los pacientes con HCC-FL tienen mejor pronóstico que aquéllos con HCC (1,40,41), y la resección quirúrgica agresiva o trasplante de hígado pueden indicarse, incluso en presencia de lesiones avanzadas con enfermedad metastásica limitada (2,3,39,40). Los factores pronóstico relacionados con mejor sobrevida en pacientes con HCC-FL son el estadío patológico temprano, tumoración solitaria, ausencia de metástasis linfática y resección quirúrgica curativa (40). 

El HCC-FL recurre frecuentemente en el parénquima hepático remanente o en hígado transplantado (87%), pulmones (56%) y hueso (18%) (41), haciendo necesario el seguimiento continuo con estudios de imagenología para descubrir tempranamente la enfermedad recurrente susceptible de tratamiento quirúrgico agresivo, que podría prolongar la sobrevida e incluso la curabilidad en algunos pacientes (41,42,43).


AGRADECIMIENTO.
Al Dr. Juvenal Sánchez, Jefe del Departamento de Patología del Instituto de Enfermedades Neoplásicas (INEN), Lima- Perú, por la revisión de las láminas de patología.

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