Revista de Gastroenterología del Perú - Volumen 19, Nº1 - 1999

Strongyloides stercoralis:

Formas Clínicas Severas Asociadas a Infección por HTLV-I

Terashima A. (1,2), Gotuzzo E.(1,2), Alvarez H.(1,2), Infante R.(1,2), Tello R.(1), Watts D.(3), Freedman D.(4)

(1) Instituto de Medicina Tropical "Alexander von Humboldt" Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, Perú.
(2) Hospital Nacional Cayetano Heredia, Lima - Perú.
(3) U.S. Naval Medical Research Institute Detachment, Lima, Perú.
(4)University of Alabama at Birmingham (UAB), USA.

RESUMEN

Se condujo un estudio para determinar la tasa de infeccion por HTLV-I en pacientes con diversos cuadros clínicos de strongyloidiasis. El estudio incluyó 21 pacientes con hiper-infestación por Strongyloides stercoralis (St St) (Grupo 1) y un grupo apareados por edad y sexo, sanos con heces negativas (Grupo Control-2). Se incluyó un tercer grupo de "probable hiper-infestación" de 33 pacientes (Grupo 3) y se incluyó un grupo de 63 pacientes con strongyloidiasis intestinal sin evidencia de enfermedad sistémica (Grupo 4).

Se analizó el suero de cada paciente con método ELISA para HTLV-I y II; a los casos ´positivos se confirmaron con Western Blot. La tasa de infección en hiperinfestación fue significativamente mayor 85.7% (18/21) en relación al grupo control 4.7 % (1/21) p<0.001. Asimismo, el grupo de "probable hiper-infestación" fue significativamente más elevado 69.7% (23/33) que el control p< 0.01. El grupo de strongyloidiasis intestinal fue de 10% (6/62) fue más baja que los casos de hiper-infestación (p< 0.05) pero este grupo no fue diferente al grupo control (>0.005), 3/6 tuvieron HTLV-I positivo en este último grupo, en el seguimiento posterior hicieron formas de hiper-infestación.

En conclusión, las formas severas de St St se asocian en forma significativa con infección por HTLV-I en adultos y en niños mayores de 5 años. No se detectó ningún caso de HTLV-II.

PALABRAS CLAVES: Strongyloides, infecciones por HTLV-I

 

SUMMARY

A study was conducted in Lima to determine the HTLV-1 infection rate among patients with different clinical patterns of Strongyloidiasis. This study included 21 patients with Strongyloides Stercoralis (St St) hyperinfection (Group 1), and a group which consisted of sex and age matched asymptomatic healthy individuals whose stools were negative (Control Group – Group 2). A third group included 33 patients with "probable hyperinfection", and another group of 63 patients with intestinal Strongyloidiasis, without evidence of systemic disease, was included.

Serum from each studied individual was analized to find HTLV-1/II and ELISA; positive cases were confirmed by Western Blot. The hyperinfection rate was significantly higher [85.7% (18/21)] compared to the control group [4.7% (1/21)] p<0.001. Likewise, the "probable hyperinfection" group was considerably higher [69.7% (23/33)] in comparison to the control group p<0.01. The group with intestinal Strongyloidiasis was [10% (6/62)] lower than patients with Strongyloides hyperinfection, but did not differ significantly (p>0.05) from the control group. In this last group 3/6 were HTLV-1 positive, and their follow-up showed they developed hyperinfection forms.

We conclude that severe forms of St St are considerably associated to HTLV-1 infection in adults and children over 5 years of age. No cases with HTLV-II were detected.

Key words: Strongyloidiasis, Strongyloides Stercoralis, hyperinfection

 

INTRODUCCION:

Strongyloides stercoralis (St St) es un nematode intestinal transmitido por barro contaminado o arena húmeda contaminada. Se estima que 60 millones de personas a nivel mundial están infectadas, especialmente en regiones tropicales y sub-tropicales1. El parásito es único entre los parásitos nemátodes debido a su habilidad de multiplicarse por muchas décadas dentro de huésped humano, con el potencial de causar una enfermedad que amenaza la vida en pacientes inmunosuprimidos. La ruta usual de transmisión es por penetración de la piel por la larva filariforme (forma infecciosa). Después de migrar al pulmón, las larvas se regurgitan a la glotis y luego son tragadas. Se vuelven adultas en la mucosa del intestino delgado. La forma intestinal no complicada de la enfermedad produce síntomas abdominales no específicos con o sin diarrea leve esporádica. El St St vive en el intestio por meses y luego se extingue2.

Sin embargo, se puede desarrollar un ciclo de auto-infestación en una pequeña proporción de casos no tratados. Las larvas rabditoides se transforman en el intestino grueso en larvas filariformes y luego penetran por el colon o la piel perianal. Migrando al pulmón, completando la auto-infestación. El ciclo autoinfestivo, que usualmente resulta en una infección crónica de bajo grado en huéspedes inmunocompetentes, no es claramente entendido3. Un gran número de casos crónicos y asintomáticos de infestación por St St fueron reportados en prisioneros de la Segunda Guerra Mundial en el sudeste asiático y en refugiados, después de más de cuarenta años de estar viviendo fuera de regiones endémicas4,5,6.

En contraste con la auto-infestación "asintomática", el St St puede producir una infestación diseminada en huéspedes inmunocomprometidos incapaces de provocar una respuesta inmune contra el parásito. La diseminación masiva de larvas filariformes invasoras del colon al pulmón, hígado, SNC y otros órganos, frecuentemente resulta en un desenlace fatal. El transporte de enterobacteria por larvas de St St del colon hacia la sangre, frecuentemente produce sepsis2,7 o, con menos frecuencia, meningitis. Los resultados de algunos estudios han documentado una asociación de strongyloidiasis diseminada con tumores malignos, desnutrición severa, terapia con corticoides10,11 y transplante renal12,13.

Algunos reportes han descrito una asociación significativa entre infección por HTLV-I y la presencia de St St. Estudios japoneses y jamaiquinos mencionan altas tasas de infección por HTLV-I en pacientes con St St en heces14,15. HTLV-I es endémico en Perú y ha sido asociado con comportamiento sexual de alto riesgo16, también en población peruana de origen quechua17 y de origen japonés18. Secuelas clínicas como paraparesia espástica tropical y linfoma de células T asociadas con la infección por HTLV-I también se han reportado en el Perú19,20.

Durante los últimos años, un número importante de pacientes en el Hospital Nacional Cayetano Heredia, fueron diagnosticados de hiper-infestación por St St, siendo huéspedes normales sin ninguna de las condicones inmunosupresivas predisponentes que se han mencionado9-13. Debido a que St St y HTLV-I existen en Perú, este estudio fue conducido para determinar si HTLV-I está asociado con los diferentes patrones clínicos de infestación por St St.

 

MATERIAL Y MÉTODOS

Los pacientes fueron enrolados en el Hospital Nacional Cayetano Heredia e incluyeron un grupo de pacientes que se presentaron con hiperinfestación por St St. Un caso de hiperinfestación se definió por una enfermedad sistémica con diarrea crónica, dolor, abdominal, pérdida de peso, etc., y con dos o más órganos comprometidos (generalmente parato gastrointestinal y pulmón), con heces positivas a larvas de St St, y al menos 1 examen positivo de St St en el esputo. Las personas del grupo control consistieron en pacientes sanos con heces negativas a St St y pareadas por edad y sexo (Grupo 2). Un 3er. Grupo fue definido como "probable hiper-infestación": Pacientes con cuadro clínico de diarrea crónica, adelgazamiento, compromiso general pero sin cuadro clínico de sepsis o meningitis; además debían tener otro criterio adicional, pacientes que fallaron al persistir St St en heces en el seguimiento post- terapia a por lo menos un esquema de tratamiento standard con Tiabendazole 25mg/Kg/día por 3 días y/o Ivermetina 200mcg/Kg/día por 2 días, sin haber regresado a áreas endémicas. Estos pacientes no tuvieron St St en el esputo (Grupo 3).

En un 4to grupo se concluyó pacientes con St St intestinal que se definieron como pacientes que tenían molestias gastrointestinales y examen de heces con larvas de St St. No tenían síntomas de otros órganos ni molestias respiratorias.

 

Análisis Técnicos

Se tomó muestra de heces de cada paciente y fueron examinadas para larvas de St St por la técnica de Baermann modificada en copa por Lumbreras21, también se utilizó la misma técnica para la búsqueda de larvas en esputo. Las muestras de suero de cada paciente fueron examinadas para anticuerpo HTLV-I/II con ELISA (Cambridge bioscience, Worcester, Mass) y se examinaron las muestras reactivas repetidamente con Western Blot (Dupont, Wilmington, Del). Las muestras de suero fueron consideradas porsitivas al anticuerpo HTLV por la presencia de reactividad a los antígenos p24 y gp46 y la diferenciación de HTLV-I y HTLV-II, de acuerdo a la recomendación del fabricante.

Análisis Estadístico

Se analizaron las diferencias de seropositividad a HTLV en los grupos del estudio por chi cuadrado con corrección continua cuando fue necesario.

Consentimiento

Todos los pacientes, o sus padres en caso de menores de edad, firman un consentimiento autorizando la toma de la muestra y el examen de HTLV-I.

 

RESULTADOS

Los pacientes enrolados en el estudio que presentaron hiper-infestación por St St fueron 21 (Grupo 1). Se incluyen 21 personas similares en edad y sexo en el grupo control (Grupo 2). Las tasas de positividad de HTLV-I (18/21, 85.7%) entre los pacientes con hiper-infestación por St St fueron significativamente más altas (p<0.001) que las tasas (1/21, 4.7%) para las personas de grupo control (Tabla 1). Cuando se analizó por sexo, 12/14 hombres y 6/7 mujeres fueron positivos a la infección por HTLV-I (p>0.05). En el Grupo 3 "probable hiperinfestación" por St St, con falla terapéutica a la terapia standard (n=33), 23 pacientes fueron seropositivos a HTLV-I (69.7%). Si se excluyen los 4 niños menores de 5 años que tenían malnutrición como el factor de riesgo y que ninguno tuvo infección por HTLV-I, el grupo de "hiper-infestación por St St", sería 23/29 (79.3%) seropositivos. Entre los pacientes con strongyloidiasis intestinal no complicada, la tasa de infección por HTLV-I fue de 10% (6/62), y fue significativamente menor que la observada en hiper-infestación por St St. De los 6 casos con St St intestinal y HTLV-I positivos, 3 desarrollaron posteriormente, a este estudio, probable hiper-infestación pues, fracasaron a pesar de dos cursos previos (dos días de terapia con Ivermetin 200mcg/Kg/día). En todas las series, ninguno tuvo VIH ni HTLV-II.

 

DISCUSIÓN

Los mecanismos de respuesta inmune que permite al huésped humano controlar al St St aún no son claros. Algunas respuestas inmuno-celulares pudieran tener menor importancia, ya que no hay aumento de incidencia de strongyloidiasis diseminada en pacientes con SIDA aún con conteo de CD4 bajo. El rol de anticuerpos contra el parásito específico y particularmente IgE ha sido involucrado en la inmunidad de St St pero falta evidencia definitiva. En strongyloidiasis diseminada, se han descrito niveles séricos bajos de IgE y eosinófilos bajos o ausentes en sangre periférica. En más de 90% de nuestros casos con hiper-infestación por St St, no se detectó eosinofilia.

En nuestra experiencia clínica, creemos que la clasificación de los diversos "patrones"clínicos son progresivos en strongyloidiasis están relacionados a niveles diferentes de depresión inmune celular y que los diversos grupos se podrían clasificar de la siguiente manera:

1.- Forma intestinal

2.- Forma de auto-infestación crónica sin síntomas generales como los reportados en los prisioneros de la II Guerra Mundial.

3.- Forma de auto-infestación con cuadro clínico progresivo de diarreas, pérdida de peso, edema en miembroa inferiores, etc., siendo un estado más avanzado que el grupo anterior y que se acompaña de fracaso de tratamiento "standard" pues el tratamiento elimina las larvas del intestino pero no las larvas que estan en el ciclo pulmonar (es el grupo 3 de ese estudio)

4.- Formas de hiperinfestación similar al grupo 3 pero que además se detectan las larvas de St St en esputo

5.- Formas de hiper-infestación grave con sepsis, neumonía o meningitis a enterobacterias movilizadas por las larvas al penetrar la mucosa del intestino.

Los resultados de estudios previos en Japón y Jamaica muestran una significativa asociación entre infección por HTLV-I y St St14,15 . El criterio diagnóstico utilizado en estos estudios fue la presencia de larvas de St St en heces. En Okinawa, el 60% de personas con St St intestinal fue positivo a HTLV-I, en comparación a la tasa de 20% de seropositividad a HTLV-I en el grupo control (libre de parásitos) 14. De manera similar, en Jamaica, el 67% de pacientes con cultivo de heces positivo a St St también fue positivo a infección por HTLV-I, mientras que solo el 15% de pacientes tuvo infección por HTLV-I cuando tenían cultivo de heces negativo15. Ninguno de estos estudios previos contienen suficiente información clínica para determinar si la alta tasa de HTLV-I influye de alguna manera en las manifestaciones clínicas de St St. Sin embargo, se ha sugerido una asociación entre la forma diseminada grave por St St e infección concomitante por HTLV-I en el reporte de varios casos aislados22,23,24.

Nuestros resultados confirman que la hiper-infestación por St St está asociada a la infección por HTLV-I, pues el 86% (18/21) de estos casos fueron positivos a HTLV-I. Además confirma la observación dada por H. Alvarez27 en 1973 en el sentido de que todo fracaso terapéutico fuera de un área hiper-endémica de St st, donde no exista la opción de re-infección del medio ambiente y si tiene síntomas clínicos debe ser considerada hiper-infestación (Grupo 3 de nuestra propuesta) pues estos también tienen una tasa significativamente elevada de HTLV-I 69.7% (23/33), incluso si se analiza sólo escolares y adultos, el 79.3% (23/29) son seropositivos a HTLV-I. Entretanto, los pacientes con St St en el intestino tienen una tasa similar de HTLV-I a la población general sin diferencia estadística. Los casos de strongyloidiasis intestinal que tiene además HTLV-I pueden en el futuro fracasar a tratamiento y/o hacer formas diseminadas; 3 de los 6 pacientes con esta condición tuvieron hiper-infestación en el seguimiento de 1 año, los otros 3 pacientes aún no tiene suficiente seguimiento.

Recientemente, se publicó información que demostró una reducida eficacia de la quimioterapia con tiabendazole entre los pacientes con St St en Okinawa, con infección concomitante de HTLV-I28. En la experiencia con el grupo de "probable hiper-infestación" por St St (Grupo 3) del estudio, tiabendazoles o ivermectin a dosis standard fueron asociados a más fallas en nuestros pacientes con infección por HTLV-I en comparación a pacientes HTLV-I negativos. Se publicó un caso con strongyloidiasis severa y HTLV-I que desarrolló leucemia aguda de Células T, se ha comentado la opción de que el St St indujera leucomogenesis en pacientes con HTLV-I24. En nuestra serie, dos pacientes con strongyloidiasis y HTLV-I desarrolaron linfoma de Células T después de algunos años.

Los pacientes portadores de St St pero que no tienen HTLV-I, no desarrollaran diseminación a no ser que reciban quimioterapia, terapia inmunosupresora, corticoides, etc. Nuestros datos epidemiológicos permiten ahora entender por qué pacientes "sanos" sin corticoides ni quimioterapia ni neoplasia oculta dearrollan la diseminación de la enfermedad cuando tienen asociado el HTLV-I. El HTLV-I produce una depresión de inmunidad celular que se asocia con frecuencia elevada de TBC o Hansen. Produce una depresión importante en pacientes con VIH, produciendo mal pronóstico del SIDA en pacientes con infección con los dos retrovirus (VIH y HTLV-I) 29 . Estos casos habitualmente desarrollan SIDA con niveles de CD4 altos.

También se ha asociado el HTLV-I a una forma rara y severa de acarosis: "sarna noruega"; que es una incapacidad de eliminar los ácaros y una severa reacción costrosa de la piel con una cantidad notable de ácaros30.

Casi el 50% de nuestros casos de hiper-infestación por St St nacieron en Los Andes, cuando sólo el 11% de la población que vive en Lima viene de Los Andes31. El HTLV-I en el Perú es endémico en el Trapecio Andino pero no en el St St y sólo cuando la población andina acude a trabajar a la Selva adquiere el St St y luego desarrollan hiper-infestación si son portadores de HTLV-I. Por otro lado, el poblador de la Selva peruana es portador frecuente de St St pero no de HTLV-I que no es endémico en la Amazonía a excepción de algunos grupos étnicos; en nuestra serie tenemos 3 casos de la Selva que tienen HTLV-I positivo. En nuestros casos, los niños menores de 5 años con hiper-infestación tienen HTLV-I negativo y más bien el curso de diseminación está asociado a malnutrición y/o anemia severa. Aún no están reconocidos todos los mecanismos de defensa contra el St St que son afectados por la presencia del HTLV-I y que requiere futuras investigaciones. Parte de esta información ha sido recientemente publicada por nosotros en literatura anglo-sajona32.

En conclusión, nuestros hallazgos reconocen la asociación de formas severas de St St con la infección por el virus HTLV-I en población mayor de 5 años y adultos. Tasas de 85.7% y 69.9% de infección por HTLV-I en personas con hiper-infestación y de "probable hiper-infestación" (para pacientes que fracasan a tratamiento standard con Ivermectin o Thiabendazole, sin haber regresado a áreas hiper-endémicas de St St) son reconocidas. El mecanismo intrínseco de inmunosupresión para explicar esta asociación aún no está totalmente definido. Recomendamos hacer serología para HTLV-I en todo paciente con las categorías de hiper-infestación por St St, incluyendo los casos de fracasos terapéuticos.

 

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