Revista de Gastroenterología del Perú - Volumen 17, Suplemento Nº1 1997

 

Tratamiento y prevención de las infecciones bacterianas 
y micóticas en la falla hepática aguda

 

*Dra, Nancy Rolando

Resumen

Los pacientes con falla hepática aguda (FHA) tienen susceptibilidad aumentada a infecciones nosocomiales y oportunistas, como resultado de varios defectos inmunes y la necesidad de procedimientos invasivos de monitoreo. La infección bacteriológicamente probada fue registrada hasta en 80% de esos pacientes y la infección por hongos en 32%. Signos clínicos tales como temperatura elevada y leucocitos están ausentes en 30% de los casos. Esos pacientes son susceptibles a desarrollar infecciones múltiples y concomitantes. La infección más común en FHA es la neumonía, que se presenta en el 50% de episodios. Esas infecciones ocurren tempranamente en el curso de la enfermedad. Regímenes antisépticos selectivos tanto enterales como parenterales (RASEP) fueron evaluados en estudios prospectivos controlados. Aunque en un estudio inicial, hubo una reducción general de los episodios de infección, un reciente estudio he demostrado que la administración de antibacterianos no absorvibles no confiere ningún beneficio adicional sobre los antibacterianos sistémicos profilácticos. En conclusión está claro qua la profilaxis antibacteriana reduce dramáticamente el riesgo de complicaciones infecciosas y contribuye a mejorar la tasa de mortalidad en la FHA.

PALABRAS CLAVES: Falla hepática aguda, Infecciones, Profilaxis.

Summary

Patients with acute liverfailure (ALF) have increased susceptibility to nosocomial and opportunistic infections as a result of various immune defects and the need for invasive monitoring procedures. Bacteriologically proven infection was recorded in up to 80% of these patients and, fungal infection in 32%. Clinical signs such as high temperature and high WBC are absent in 30% of the cases. These patients are prone to develop multiple and concomitant infections. The most common infection in ALF patients is pneumonia, accounting for 50% of episodes. These infections occurs early in the course of the disease. Selective parenteral and enteral antisepsis regimens (SPEAR) were evaluated in prospective controlled studies. Although in a initial study there was an overall reduction of infection episodes. A recent study has shown that the administration of oral non-absorbable antibacterials did not confer any additional benefit over prophylactic systemic antibacterials. In conclusion it is clear that antimicrobial prophylaxis does dramatically reducethe risk of infectious complications and contribute to the improvement in mortality from ALF.

KEY WORDS: Acute liver failure, Infections, Prophylaxis.

Institute of Liver Studies, Kings College Hospital, London

Introducción

La prevención y el tratamiento de las infecciones en el paciente con Falla Hepática Aguda (FHA), (1) se basa en el conocimiento de las anormalidades inmunológicas presentes en esta. condición clínica; en la. evaluación de los factores de riesgo asociados con su tratamiento y en el conocimiento de la características de estas infecciones. La frecuencia y severidad de éstas justifica un tratamiento agresivo y el establecimiento de medidas preventivas.

ANORMALIDADES INMUNOLÓGICAS EN EL PACIENTE CON FALLA HEPÁTICA

La gama de defectos inmunológicos que se presentan, como consecuencia directa de la FHA es muy amplia. El defecto más importante es una síntesis inadecuada del complemento, sobre todo en las fracciones C3 y CS (2). En niños y adultos con FHA se han reportado niveles sub-óptimos de complemento que se correlacionaron con un bajo índice de opsonización de bacterias y hongos (3,4). Altin y colaboradores demostraron una significativa reducción en la capacidad de adherencia de los neutrófilos (5), lo cual incrementaría la susceptibilidad a las infecciones. Asimismo, Wyke demostró una quimiotaxis defectuosa, en los neutrófilos de los pacientes con FHA.

Recientemente, hemos demostrado defectos en la fagocitosis y en la destrucción de bacterias, dependientes de defectos intrínsecos en los neutrófilos, en asociación a bajos niveles de complemento, así como, una producción insuficiente de radicales libres de oxígeno (7). Estos defectos inmunológicos afectan también a las células de Kupffer, y están en relación con niveles bajos de fibronectina, (8,9).

FACTORES DE RIESGO EN EL DESARROLLO DE INFECCIONES

Dado el estado critico, de los pacientes con FHA, es necesario un monitoreo estricto de parámetros clinicos, siendo para esto indispensable los procedimientos invasivos. El uso de catéteres intravasculares ha sido implicado como origen de bacteremias en pacientes hospitalizados en unidades de cuidados intensivos y en pacientes con FHA.(10 )

Aproximadamente el 50% de estos pacientes necesitan diálisis y una asociación entre diálisis y bacteremia ha sido reportada en pacientes con otros cuadros clínicos (11). Hasta el 80% de pacientes que presentan FHA va a requerir intubación endotraqueal y ventilación asistida. La asociación entre infecciones respiratorias e intubación endotraqueal ha sido reportado previamente (10). La fisioterapia respiratoria está contraindicada en presencia de edema cerebral, complicación frecuente en este cuadro clínico, esto favorece la acumulación de secreciones bronquiales, lo que contribuye a la alta incidencia de estas infecciones.

La inserción de monitores para medir la presión intracraneal constituye otro factor de riesgo. Cuando esto es necesario, se ha sugerido la administración endovenosa de vancomicina para prevenir infecciones causadas por bacterias Gram positivas (12).

Los catéteres uretrales constituyen un factor de riesgo para infecciones urinarias, por ello se recomienda retirarlos en pacientes anúricos.

En pacientes con FHA, el uso, de inhibidores de los receptores H2 para evitar el sangrado gastrointestinal es frecuente, y esto se ha asociado con el desarrollo de infecciones por hongos (13). Asimismo, se ha demostrado que la modificaci6n del pH gdstrico puede causar un sobrecrecimiento de bacilos Gram negativos (14, 15), que colonizarían la faringe. Esto es un factor importante en el desarrollo de neumonía asociada al uso de ventilación asistida. (16,18)

Otro factor importante es la supresión de la flora bacteriana, debido al uso de antibióticos, esto, favorecería la proliferación de hongos, incrementando el riesgo de diseminación hematógena. (19,20)

Finalmente, el uso, de corticosteroides para tratamiento del edema cerebral está proscrito pues se asoció con aspergillosis diseminada en los años setenta. (2 1)

INCIDENCIA DE INFECCIONES BACTERIANAS

Las infecciones bacterianas son f recuentes en los pacientes con FHA. Un estudio retrospectivo basado en datos de autopsia documentó endocarditis, meningitis, peritonitis y empiema en el 11% de los 105 casos estudiados; estas infecciones contribuyeron al fallecimiento del paciente.(22). Bacteremias en pacientes con FHA han sido reportadas hasta en un 36% de adultos (23-25) y en el 47% de niños (26).

Un estudio prospectivo documentó la verdadera magnitud del problema (10).

Las infecciones fueron documentadas bacteriológicamente en el 80%, y clínicamente en un 10% adicional. (Gráfica 1). Es muy importante remarcar que el 14% de los pacientes presentaron más de un episodio infeccioso, y un 8% tuvieron infecciones concomitantes.

 

Gráfica 1
Incidencia de Infecciones Bacterianas en FHA

 

Las neumonías fueron las infecciones más frecuentes, representando el 50 % de los episodios infecciosos. Bacteremias fueron diagnosticadas en un 26% y las infecciones del tracto urinario en un 22% de casos (Gráfica 2).

 

Gráfica 2
Infecciones Bacterianas en FHA-Localización

 

Las infecciones fueron causadas por bacterias Gram positivas en el 70% de los casos, siendo el Staphilococcus aureus el agente causal en el 52% de los episodios.

Estas infecciones ocurrieron tempranamente en el curso de la enfermedad, en promedio, el diagnóstico se efectuó a los 5 días para las neumonías, 3 días para las bacteremias y 1.9 días para las infecciones del tracto urinario.

Pacientes con FHA presentan una pobre respuesta inflamatoria a las infecciones, tanto así, que fiebre y leucocitosis estuvieron ausentes en el 30% de los casos con cultivos positivos.(Gráfica 3).

 

Gráfica 3
Signos Clínicos de Infecciones Bacterianas

 

En los pacientes que fallecieron en los primeros cuatro días, las infecciones contribuyeron al deceso en la mayoría de los casos. En aquellos donde el fallecimiento ocurrió después de este período, las infecciones fueron causa de muerte en un 25%.

INCIDENCIA DE INFECCIONES MICÓTICAS

En un estudio retrospectivo sobre infecciones en niños con FHA, las infecciones micóticas estuvieron implicadas como causa de muerte en el 13% de los pacientes (26).

Aspergillosis diseminada como complicación de la FHA es rara, habiendo sido objeto de reportes aislados (27,28). Los casos de aspergillosis reportados fueron en pacientes con hepatitis sub aguda, quienes recibieron corticosteroides como parte de su tratamiento.

En un estudio prospectivo en nuestro centro, las infecciones micóticas fueron diagnosticadas en un 32% de casos (29). Todas estas infecciones, con excepción de un caso fueron causadas por Candida albicans. Es de importancia señalar que todos estos pacientes presentaron simultáneamente infecciones bacterianas.

Para confirmar el diagnóstico, de infecciones por hongos, generalmente se necesita estudio, histológico, sin embargo, la biopsia está contraindicada en pacientes con FHA debido a problemas de coagulación. En este estudio, el diagnóstico se basó en cultivos positivos a hongos en muestras de sangre o en lavado bronquial, en asociación a un cuadro clínico caracterizado por: deterioro del estado de conciencia después de una mejoría inicial, fiebre mayor de 380C sin respuesta a tratamiento antibiótico y una leucocitosis mayor de 20x109/L. Todos los pacientes al momento del diagnóstico presentaban un cuadro de insuficiencia renal aguda. (Tabla 1) En algunos casos, el diagnóstico se hizo por histología al momento de la autopsia.

 

 

Tabla 1
Características clínicas y hematológicas de pacientes con o sin infecciones micóticas
  Infección micótica No infección micótica
N° de leucocitos al momento del diagnóstico 20.8x109 16.2 x 109 p<0.01
Infección bacteriana coexistente 100% 80% NS
Fiebre refractaria a antibióticos> 48hr 75% 0% p<0.05
Insuficiencia renal aguda 100% 0% p<0.05
Profundización en el grado de coma 75% 0% p<0.05

La infección por hongos en pacientes con FHA, se desarrolla generalmente en la segunda semana de hospitalización, y no se correlaciona con el uso de antibióticos. La mortalidad en estos casos es alta, llegando hasta al 69% (29).

GUÍAS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES INFECCIOSAS EN FHA

Las medidas generales son aquellas que se aplican a otros pacientes en cuidados intensivos. Para prevenir infecciones, debe existir una relación muy cercana entre el personal médico de enfermería y los microbiólogos.

Es un requisito importante el implementar y exigir el cumplimiento de normas relacionadas al lavado de manos, limpieza, desinfección y esterilización de material. Estas normas se deben revisar constantemente. Técnicas asépticas son la primera línea de defensa contra las infecciones y su cumplimiento debe ser obligatorio. Técnicas asépticas deben ser usadas cuando se colocan o se manipulan catéteres intravasculares, asimismo, estos deben ser cambiados cada 72 horas y la punta del catéter debe ser enviada rutinariamente para cultivo.

Cultivos diarios son justificados dado el hecho de que estos pueden ser positivos aún después de uno o dos días de tratamiento antibiótico (10). Además son valiosos para el diagnóstico de infecciones debidas a bacterias con patrones de resistencia a múltiples antibióticos (30). En unidades donde se tratan a pacientes con FHA el uso de antibióticos es frecuente, por esto, la vigilancia para la detección de bacterias con patrones de resistencia a múltiples antibióticos es importante.

La identificación de pacientes portadores, 6 con infecciones debidas a esos organismos, permite la implementación temprana de medidas para evitar infecciones a otros pacientes. Cultivos al momento de admisión para detectar colonización por bacterias resistentes; a múltiples antibióticos es justificado, dado al hecho de que estos pacientes generalmente proceden de otras unidades de cuidados intensivos. Cultivos semanales de vigilancia para detectar S. aureus resistente a la Meticilina (MRSA) incluyen cultivos de garganta, fosas nasales, axila, y lesiones dérmicas. Cultivos de vigilancia para enterobacterias incluyen cultivos de heces y orina. Este tipo, de vigilancia continua nos ha permitido documentar y controlar la emergencia de Enterococcus faeciurn y Enterococcus faecalis resistentes a la vancomicina (30). Otras bacterias resistentes a múltiples antibióticos en pacientes con FHA incluye Xantomonas maltophilia, Pseudomonas cepacia y Enterobacter spp.

Medidas dirigidas a controlar colonización e infecciones con bacterias resistentes a múltiples antibióticos puede requerir cambio en el uso de antibióticos para reducir presiones selectivas. Q 1)

En el King's College Hospital de Londres, siempre ha habido interés en el estudio de las infecciones en pacientes con FHA. Desde la década del 80 diferentes esquemas han sido usados, con la finalidad de disminuir la incidencia de estas. Esto ha requerido una evaluación continua del problema, donde los resultados de un estudio han sido la base para el próximo

USO DE ANTIBIÓTICOS DE AMPLIO ASPECTO EN INFECCIONES ESTABLECIDAS

La gravedad de la condición clínica, la variedad de bacterias que pueden producir infecciones en estos pacientes y la alta mortalidad atribuida a estas, son indicaciones para el uso de antibióticos de amplio espectro. Un estudio prospectivo comparó la eficacia de la combinación de aztreonam y vancomicina (A/V) con la de piperacilina y gentamicina (P/G).(32). En este estudio se incluyó cincuenta pacientes, 14 fallecieron en las primeras 48 horas y fueron excluidos del análisis. En los restantes 36 pacientes se documentó 42 episodios infecciosos; 18 en at grupo AN, y 24 en grupo de P/G. Un número similar de pacientes en ambos grupos necesitó modificación del esquema inicial. La mortalidad atribuida al proceso infeccioso fue similar en los dos grupos.

A pesar de la excelente actividad anti estafilocócica de la gentamicina, y de la vancomicina, hubo una gran incidencia de infecciones causadas por S. aureus.

La tipificación bacteriológica de estos demostró, que no se trataba de una epidemia o de infecciones transmitidas de paciente a paciente.

La incidencia de infecciones bacterianas en este estudio fue del 80% y de infección micótica del 17%.

La ineficacia de los antibióticos de amplio espectro cuando la infección estaba establecida fue un incentivo para usar profilaxis. Se decidió por un tratamiento que incluía la descontaminación del tubo digestivo y el uso de Mupirocin para la erradicación del S. aureus de las fosas nasales.

USO PARENTAL DE ANTIBIÓTICOS ASOCIADOS A LA DECONTAMINACIÓN SELECTIVA DEL TUBO DIGESTIVO (SPEAR)

Este estudio se basó en reportes de pacientes de cuidados intensivos que indicaban reducción en la incidencia de infecciones; con el uso de SPEAR (33-36).

A fin de evaluar este tipo, de profilaxis, 101 pacientes con FHA fueron incluidos en un estudio prospectivo.(37). Este estudio usó antibióticos no absorbibles dirigidos a reducir específicamente las bacterias Gram negativas y los hongos de la flora intestinal (colistina, tobramicina, y anfotericina B). Asimismo una cefalosporina de segunda generación fue administrada por vía endovenosa por cinco días. Mupirocin en crema fue aplicada a las fosas nasales con el objeto de erradicar los Staphilococcus. Clotrimazol en crema fue usado para descontaminar la vagina. Los pacientes que presentaban signos de infección al momento, del ingreso fueron randomizados a recibir Cefuroxima endovenosa o SPEAR. Los pacientes sin infecciones fueron randomizados a recibir SPEAR o antibióticos sólo cuando estaban clínicamente indicados (Gráfica 4). Los resultados de este estudio mostraron una significativa reducción en los episodios infecciosos en pacientes que recibieron SPEAR comparado con aquellos que recibieron antibióticos sólo cuando la infección presentaba cuadro clínico. Todos los grupos que recibieron antimicrobianos tempranamente tuvieron una Incidencia de infección menor que el grupo, control. Sin embargo, no hubo un reducción significativa de los episodios infecciosos entre los grupos que recibieron el régimen completo (SPEAR) comparado con el grupo que recibió sólo antibióticos desde el momento de admisión. El número de pacientes que sobrevivieron fue mayor en los grupos que recibieron SPEAR (62%) comparado con un 45% en el grupo control. Asimismo, un mayor número de pacientes que recibieron SPEAR fueron trasplantados.

 

Ver gráfica 4

 

USO PROFILÁCTICO DE ANTIBIÓTICOS CON O SIN DESCONTAMINACIÓN AMBIENTAL

La eficacia del uso profiláctico de antibióticos con o sin descontaminación intestinal fue evaluada en 108 pacientes con FHA. Todos los pacientes recibieron ceftazidima y flucloxacilina por vía endovenosa, y fueron randomizados a recibir la descontaminación intestinal (SPEAR) (grupo 1) o anfotericina oral (grupo 2).(38)

Los resultados mostraron una incidencia similar de infecciones (20%). La mortalidad fue mucho menor que la demostrada en estudios anteriores (44%). Todas las muertes ocurrieron en pacientes que desarrollaron coma grados III ó IV. Las infecciones fueron causa de muerte en el 21% de los pacientes en el grupo 1 y en el 27% en el grupo 2. Se concluyó, que la administración de la descontaminación del tubo digestivo no proporcionaba ningún beneficio adicional.

Durante este estudio se observó un incremento de infecciones causadas por bacterias multiresistentes, especialmente- Klebsiella y Enterobacter spp. El uso de cefalosporinas de tercera generación quizá fue la causa. En este estudio se demostró claramente que el uso de antibióticos profilácticos reduce dramáticamente las complicaciones infecciosas en pacientes con FHA. El impacto en la baja mortalidad tiene que ser considerado en relación a otros avances en el manejo clínico de estos pacientes. Por ejemplo la infusión de N-acetil cisteina, aún después de las primeras 48 horas (en casos de una sobredosis de paracetamol) puesto que disminuye el riesgo de edema cerebral, de hipotensión, favorece un incremento del débito cardíaco, y mejora el aporte y consumo de oxígeno. Estos avances, en combinación con una reducción de las infecciones tuvieron un impacto significativo en la mortalidad.

Conclusiones.

En esta revisión hemos remarcado la susceptibilidad de los pacientes con FHA a desarrollar infecciones. La evaluación continúa de este problema ha demostrado que los pacientes con FHA se benefician grandemente con el uso de antibióticos profilácticos. El uso de diferentes esquemas terapéuticos nos ha permitido una reducción en la incidencia de infecciones bacterianas del 80% al 20%. (Gráfica 5)

Cuando se escoge un régimen profiláctico es importante el obtener un balance entre el beneficio para el paciente y el riesgo de seleccionar bacterias resistentes. Recomendamos evitar el uso de las cefalosporinas de tercera generación, pero el régimen que se escoja debe basarse en los problemas microbiológicos de cada centro hospitalario.

 

Ver gráfica 5

 

En nuestro centro, después de haber tomado, las muestras para cultivo, se inicia un esquema de profilaxis con antibióticos de amplio espectro que tenga actividad anti estafilocócica. Rutinariamente usamos anfotericina B oral. En pacientes que son seleccionados para transplante se inicia anfotericina B por vía endovenosa.

A pesar de que con estas medidas se ha logrado una disminución de las infecciones, en pacientes con FHA, medidas dirigidas a mejorar los defectos inmunológicos serian mas apropiados. En pacientes con FHA el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) podría reducir la incidencia de infecciones, al mejorar la función de los neutrófilos (39-41). Recientes estudios de nuestro grupo han demostrado que el GCSF mejora in vitro, la fagocitosis, la digestión intracelular, y la producción de radicales libres de oxígeno. Asimismo hemos demostrado que el G-CSF incrementa la expresión de receptores para el complemento. Al momento estamos evaluando en un estudio preliminar la dosis óptima de G-CSF para mejorar la función de los neutrófilos.

 

Ver bibliografía

 


Regresar