Revista de Gastroenterología del Perú - Volumen 17, Suplemento Nº1 1997

 

Infecciones Hepatobiliares en el Sida

 

*Dr. Martin Tagle A.

 

Resumen 

El compromiso hepatobiliar en el SIDA es un fenómeno relativamente frecuente, especialmente en estadios avanzados de inmunosupresión. Agentes oportunistas como el Mycobacteriurn avium intracellulare y el citomegalovirus son probablemente los más comúnmente involucrados en pacientes con linfocitos CD4 < 200 MM3. La hepatitis viral crónca es muy prevalente en esta población y puede adquirir connotaciones particulares en cuanto a presentación clínica e historia natural. La denominada colangiopatía asociada al SIDA es un síndrome caracterizado por anormalidades anatómicas del árbol biliar, siendo los agentes causales probables el Cryptosporldium paryum, citomegalovirus y Microsporidia spp. La morfología colangiográfica es muy similar a la observada en casos de colangitis esclerosante primaria, pudiendo requerir de intervención endoscópica con fines paliativos.

La evaluación del paciente con SIDA y enfermedad hepatobiliar requiere de un enfoque cuidadoso y sistemático, teniendo en cuenta el rol de medicamentos potencialmente hepatotóxicos, y la posibilidad de presencia de neoplasias como el linfoma no-Hodgkin y el sarcoma de Kaposi. La biopsia hepática está indicada en la evaluación del paciente con SIDA y fiebre de origen desconocido con anormalidades bioquímicas hepáticas una vez agotados todos los demás recursos de diagnóstico no invasivo, siempre teniendo en cuenta la posibilidad de llegar al diagnóstico de una condición tratable que resulte en una mejoría de la calidad de vida. 

PALABRAS CLAVES: SIDA, Infecciones hepatobiliares. 

Summary 

The hepatobiliary involvement in AIDS is a relatively frequent phenomenon, especially in advanced stages of immunosuppression. Opportunistic agents such as MAI, CMV, are probably the commonest among patients with CD4 counts below 200/mm3 . Chronic viral hepatitis is very prevalent in this population and may acquire particular connotations regarding clinical presentation and natural history. AIDS related cholangiopathy is a syndrome characterized by abnormalities in the billary tree, generally associated with Cryptosporldium parvurn, CMV and Microsporidia spp. and has cholangiographic features almost identical to primary sclerosing cholangitis, sometimes requiring endoscopic intervention for pallative purposes.

The evaluation of the patient with AIDS and hepatobillary disease requires a careful and systematic approach, taking into account the use of potentially hepatotoxic medications and the possibility of neoplasms such as non-Hodgkin lymphoma or Kaposi's sarcoma. A liver biopsy is indicated in the evaluation of patients with AIDS and abnormalities in biochemical liver tests in the setting of fever of unknown origin, once all the other less invasive diagnostic tests have been inconclusive, always considering the possibility of diagnosing a treatable condition that will result in an improvement of the quality of life. 

KEY WORDS: AIDS, Hepatobillary infections.

Introducción 

La prevalencia de enfermedad hepatobiliar en el SIDA bordea el rango del 60-75%, tomando en cuenta la presencia de hepatomegalia, y/o anormalidades en las pruebas de laboratorio. La anormalidad hepática más frecuente en pacientes con SIDA en estadios avanzados es la esteatosis hepática, principalmente secundaria a malnutrición. La ocurrencia de múltiples infecciones oportunistas a veces en forma concomitante y la prescripción de regímenes farmacológicos con fines terapéuticos o profilácticos requiere de un enfoque cuidadoso y completo del paciente con SIDA y anormalides en las pruebas bioquímicas hepáticas. La Tabla presenta las principales causas de anormalidades hepatobiliares en el SIDA.

En esta revisión discutiremos los aspectos clínicamente más relevantes de los agentes infecciosos que comúnmente afectan a los pacientes con SIDA. 

 

Tabla 1
Causas más frecuentes de anormalidades hepatobiliares en el Sida
Agentes Infecciosos Medicamentos
BACTERIAS Trimetoprim/Sulfametaxazole
Mycobacterium avium intracellulare Isoniazida
Mycobacterium tuberculosis Rifampicina
BARTIONELLA AZT
Bartonella henselae DDI
Bartonella quintana Ketoconazole
VIRUS Pentemidina
Hepatitis B,C,D Antiiflamatorios no esteroideos
Citomegalovirus (CMV) Anticonvulsivantes
Virus Epstein-Barr NEOPLASIAS
Herpes Simplex Linfoma no-Hodgkin
PROTOZOARIOS Sarcoma de Kaposi
Cryptosporidium parvum
Microsporidia spp. OTORS
Pneumocystis carinii Hepatitis alcohólica
Cyclospora cayetanensis Esteatosis hapática
Toxoplasma gondii Hepatitis granulomatosa

 

Agentes etiológicos específicos 

MYCOBACTERIUM AVIUM INTRACELLULARE (MAI): El complejo Mycobacteriurn avium comprende dos especies cercanas, el M. avium y el M. intracellulare. El organismo, se encuentra en la naturaleza en forma ubicua y a diferencia del M. tuberculosis, la infección diseminada resulta de infección reciente y no de reactivación de infección previa, de acuerdo a estudios recientes1. Este organismo ingresa por vía digestiva desde donde se disemina hacia el torrente sanguíneo, médula ósea, sistema linfático e hígado. El mayor factor de riesgo para infección por MAI es el grado de inmunosupresión. La infección es extremadamente infrecuente en pacientes con linfocitos CD4 de mAs de 100 por mm3, siendo el patógeno más frecuente encontrado en el hígado en estudios de autopsia 2,3. Clínicamente los pacientes pueden presentar grados variables e intermitentes de diarrea, fiebre, pérdida de peso o anorexia. Pese a que el tracto digestivo es la puerta de entrada, los estudios de heces no son un medio efectivo, para el diagnóstico. La infección diseminada por MAI es diagnosticada por cultivo de sangre o médula ósea en 5-12 dias4, aunque algunos estudios muestran que la biopsia hepática tiene mayor sensibilidad que la biopsia de médula ósea en el diagnóstico (75 vs. 25%)5. Histológicamente se aprecia grandes cantidades de organismos ácido-resistentes con poca o ninguna formación de granulomas6 (Fig 1). La sobrevida media de los pacientes en los cuales se documenta infección diseminada por MAI es de 110 días7, y a pesar de la recomendación de proporcionar profilaxis con rifabutina a dosis de 300 mg una vez al día en pacientes con linfocitos CD4 de menos de 100 por mm3, la mortalidad sigue siendo la misma8. No existen estudios que demuestren que el tratamiento antibiótico mejore la sobrevida, aunque existe evidencia, de supresión temporal de la bacteremia en regímenes de 4 drogas (rifampicina, etambutol, clofazimine y ciprofloxacina)9. Actualmente se recomienda el tratamiento con por lo menos 2 agentes incluyendo, azitromicina, o claritromicina8, pudiendo utilizarse ciprofloxacina, rifampicina, amikacina o clofazimina como agente adicional. El gran problema encontrado en la práctica clínica, sin embargo, es que estos agentes poseen potencial hepatotóxico poniendo en mayor riesgo al paciente, por lo cual en la mayoría de casos el tratamiento es solamente de sostén. 

 

Figura N°1

MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS: La infección con Mycobacterium tuberculosis ocurre más frecuentemente en pacientes con linfocitos CD4 entre 100 y 500 por mm3, y a diferencia de su presentación en pacientes inmunocompetentes, la ocurrencia de enfermedad extrapulmonar es muy común10. El hígado se encuentra afectado en un 2 a 11 % de pacientes con tuberculosis extrapulmonar 11, 12,13 y puede ocurrir de 3 formas: compromiso infiltrativo difuso, lesión nodular (tuberculoma) o abscesos, siendo esta última la más rara. El compromiso difuso del hígado (miliar) es la forma más frecuente, y al igual que en MAI los síntomas son inespecíficos, tales como fiebre, sudoración, escalofríos o pérdida de peso. El diagnóstico se establece mediante la biopsia hepática, siendo los hallazgos más frecuentes granulomas (25%), hiperplasia de las células de Kupffer, esteatosis y dilatación no especifica de los sinusoides 12. A diferencia del caso de MAI, una vez establecido el diagnóstico de infección por Mycobacterium tuberculosis se recomienda el tratamiento con algunos de los esquemas convencionales, teniendo en cuenta el estudio de cultivo y sensibilidad antimicrobiana dada la mayor frecuencia de cepas resistentes en esta población. 

BARTONELLA (ROCHALIMEA) HENSELAE Y BARTONELLA QUINTANA: La peliosis hepatis es una condición hepática inusual manifestada histológicamente por cavidades sanguíneas no rodeadas de células endoteliales, usualmente asociada a dilatación sinusoidal. Esta condición había sido reconocida típicamente en pacientes que consumen esteroides anabólicos, inicialmente descrita en estudios de autopsia y considerada un hallazgo no específico. En 1990, Perkocha y col14 estudiaron tejido hepático en 8 pacientes con SIDA y angiomatosis bacilar, descubriendo la presencia de bacilos en las lesiones hepáticas. Dichos bacilos; se encontraban ausentes en un grupo control de pacientes con peliosis no relacionada al SIDA. Posteriormente, se estableció que estos bacilos correspondían a Bartonella henselae y Bartonella quintana, agente causal de la angiomatosis bacilar, peliosis hepatis y septicemia15,16. Estos organismos guardan gran similitud con la Bartonella baciliforme, agente causal de la verruga peruana, y son detectables mediante biopsia hepática con tinciones argirófilas, localizandose en los sinusoides. El cuadro clínico es prácticamente idéntico al de la fiebre por arañazo de gato, causando fiebre, linfadenomegalia generalizada, hepatoesplenomegalia y lesiones cutáneas. Se presenta comúnmente elevación de las aminotransferasas. El tratamiento de elección es la eritromicina, o doxiciclina. 

CITOMEGALOVIRUS (CMV): El CMV compromete al hígado en casos de inmunosupresiÓn avanzada, (linfocitos CD4 < 150 por mm3), y es uno de los hallazgos de autopsia más comunes en pacientes con SIDA17. La infección intrahepática es casi universalmente parte de la infección diseminada que en la mayoría de los; casos ha sido previamente detectada en focos; extrahepáticos 17. La lesión histológica característica, es la presencia de cuerpos gigantes e infiltración mononuclear. El CMV forma parte de los organismos causales en la colangiopatía asociada a SIDA, que discutiremos en sección posterior. 

Hepatitis Viral 

HEPATITIS B: Cerca del 90% de personas infectadas con VIH muestran evidencia serológica de exposición al virus de la hepatitis B (HBV) 18,19. La infección por VIH de los linfocitos CD4 conlleva a una disminución de la inmunidad celular, la cual juega un papel decisivo en la patogénesis del virus de la hepatitis B, ya que los linfocitos T citotóxicos son supuestamente responsables por la lisis de los hepatocitos infectados por el HBV 20,21, al ocurrir reconocimiento inmunológico. Por lo tanto, el curso de la infección por HBV puede modificarse al haber coinfección por VIH. A este respecto, se ha reportado la reaparición del antígeno de superficie en pacientes supuestamente inmunes de acuerdo con la presencia de antiHBs circulante, al coinfectarse con VIH22, así como un aumento de expresión del antígeno e y actividad de DNA polimerasa 23. El estadio de portador crónico en HBV ocurre después de infección aguda en un 20% de pacientes infectados con VIH anterior a la exposición al HBV, en marcado contraste con la tasa de cronicidad en pacientes no infectados con VIH (2-5%)19,24. Además, los pacientes que se convierten en portadores tienen un conteo de linfocitos CD4 significativamente menor al momento de la infección aguda por HBV que los que posteriormente aclaran el antígeno de superficie25. De otra parte, no parece haber evidencia de empeoramiento clinica, del SIDA en pacientes infectacdos con HBV. Un estudio realizado en varones homosexuales con VIH encontró que la coinfección con HBV no llevó a una disminución más acelerada de los linfocitos CD4 y no se asoció a mayor incidencia de SIDA 2 años y medio después26. La mayoría de estudios muestran que los niveles de aminotransferasas dismimuyen y que la enfermedad hepática es histológicamente más leve en pacientes con HBV superinfectaclos con VIH19,20,27,28. La infección con VIH se asocia a una respuesta humoral disminuida a vacunación contra HBV en comparación con pacientes inmunocompetentes. Collier y col encontraron una respuesta subóptima o no respuesta a vacuna contra HBV en 7 de 16 pacientes VIH seropositivos, comparado con 6 de 68 pacientes VIH-negativos29. La respuesta a vacuna se asoció a la condición de positividad para VIH per se y no al conteo de linfocitos CD4. 

En pacientes inmunocompetentes con hepatitis B crónica tratados con Interferón (IFN) la tasa de respuesta esperada es del orden de 40% 30, siendo factores de predicción de menor respuesta los niveles de ALT menores de 100 UI/L, y niveles altos de DNA viral (HBV-DNA). Por lo anteriormente expuesto, es predecible que pacientes con infección por VIH respondan menos a ]a terapia con IFN, lo cual fue corroborado en un estudio realizado en homosexuales seropositivos para VIH que eran al mismo tiempo portadores crónicos del antígeno de superficie31. Los nuevos tratamientos antivirales con análogos nucleósidos (lamivudina, famciclovir) usados tanto en VIH como en infección por HBV, ameritan mayor investigación y son sin lugar a dudas una opción terapéutica racional y atractiva para el manejo de estos pacientes. Estamos a la espera de estudios multicéntricos a gran escala que permitan definir el rol de estas nuevas modalidades terapéuticas. 

HEPATITIS C. La coinfección con VIH y el virus de la hepatitis C (HCV) ha sido reportada más frecuentemente en drogadictos endovenosos que en pacientes con SIDA adquirido sexualmente 32. La patogénesis exacta del daño hepático, en pacientes con hepatitis C crónica no es totalmente conocida, por lo tanto la interacción de VIH y HCV en pacientes coinfectados es muy compleja y no ha sido estudiada detalladamente. Sin embargo, algunos estudios sugieren que los pacientes coinfectados con VIH progresan a enfermedad hepática severa más frecuentemente que los pacientes con HCV solamente 33. Un reporte reciente describe a una trabajadora de salud que adquirió HCV y VIH simultáneamente en forma accidental por exposición percutánea 34. La paciente desarrolló cirrosis y muerte por insuficiencia hepática 28 meses después del accidente, curso notablemente más acelerado que lo predecible de acuerdo a estudios retrospectivos que sugieren que el tiempo promedio para desarrollar cirrosis luego de inoculación con HCV es de 20 años 35. El riesgo de transmisión vertical de HCV está aumentado en mujeres seropositivas para VIH tal vez debido a una mayor cantidad de HCV circulante36

La influencia del HCV en la progresión de la enfermedad por VIH también ha sido estudiada, y aparentemente la coinfección no afecta la progresión a SIDA ni induce una disminución acelerada de los linfocitos CD437,38. Los pacientes coinfectados con VIH y HCV presentan una mayor variabilidad genómica en la región hipervariable del HCV que pacientes seronegativos para VIH39. Dado que el grado de variabilidad genémica del HCV ha sido correlacionado en forma negativa con respuesta al IFN en estudios previos40, seria lógico asumir una respuesta menor a IFN en pacientes coinfectados con VIH. Sin embargo, un estudio realizado en pacientes coinfectados con VIH y HCV y tratados con IFN no mostró diferencia significativa entre las tasas de respuesta a IFN comparado, con pacientes no coinfectados con VAH, aunque dicho estudio no proporcionó información con respecto a seguimiento a largo plazo, y la definición de respuesta se basó en niveles de ALT y no en niveles de HCV-RNA41. A pesar de que el IFN es bastante bien tolerado en pacientes con VIH y HCV, se necesitan más estudios para recomendar el uso de este agente en estas circunstancias, ya que los pacientes tienen mayor probabilidad de sufrir enfermedades relacionadas con el SIDA antes que la hepatitis C se manifieste clínicamente. Cabe mencionar la existencia de reportes que sugieren que la terapia antiretroviral con AZT puede en algunos casos inducir remisión de hepatitis C crónica en pacientes coinfectados con VIH y HCV 42

OTROS AGENTES 

Las infecciones mic6ticas se presentan, al igual que el MAI o el CMV, en pacientes con estadios muy avanzados de enfermeclad. La infección por Cryptococcus neoformans, se manifiesta usualmente por meningoencefalitis y el diagnóstico se hace generalmente por estudio del antigenc, capsular en el liquido cefaloraquideo43

En cuadros de candidiasis diseminada, puede haber evidencia de microabscesos hepáticos. Existen reportes de infección diseminada por Pneumocystis carinii con compromiso hepático, particularmente en pacientes que reciben profilaxis con Pentamidina aerosolizada44. En la mayoría de estos casos avanzados el diagnóstico ha sido hecho por autopsia. 

CoOLANGIOPATÍA ASOCIADA AL SIDA

En pacientes con enfermedad avanzada puede ocurrir un síndrome caracterizado por dolor en el cuadrante superior derecho, elevación de las enzimas hepáticas (particularmente las enzimas colestásicas) y anormalidades morfológicas en el tracto biliar. Esta constelación de hallazgos clínicos de laboratorio e imagenológicos ha sido denominada colangiopatía asociada al SIDA45,46.47. Los cambios colangiográficos son indistinguibles de los que se observan en colangitis esclerosante primaria, caracterizados por estenosis a nivel intra o extrahepático47 (Fig 2 y 3), aunque algunas veces puede observarse compromiso, intrahep6tico aislado en forma difusa o focal, o estenosis papilar aislada (25% de los casos )47. Clínicamente el síntoma más frecuente es el dolor abdominal, siendo la ictericia un síntoma casi inexistente, y cuya presencia sugiere otros diagnósticos, más comúnmente hepatitis medicamentosa48. Los agentes etiológicos más frecuentemente asociados a este síndrome son el CMV y el Cryptosporidium47, aunque no se ha podido elucidar completamente la patogénesis. Se postula que el CMV podría causar un daño isquémico a nivel microvascular como ha sido demostrado en órganos como el sistema nervioso central, retina y colon 49,50. Esta isquemia produciría fibrosis irreversible de los canalículos y conductos biliares como s e evidencia histológica y colangiográficamente. 

 

Ver figuras 2-3

 

Un protozoario intracelular obligatorio del grupo de las microsporidias, el Enterocytozoon bieneusi, ha sido incorporado recientemente a la lista de los agentes etiológicos involucrados a la colangiopatía asociada al SIDA 51. Si bien el diagnóstico de este agente se realiza en forma más precisa mediante microscopia electrónica, las tinciones de Giemsa permiten un diagnóstico adecuado51

Por último, recientemente otro protozoario, la Cyclospora cayetanensis, inicialmente implicado en cuadros diarreicos agudos y crónicos en paciente inmunosuprimidos e inmunocompetentes52, ha sido postulado como posible agente etiológico de la colangiopatía asociada al SIDA en un estudio realizado en México53. En dicho estudio, pacientes con SIDA y diarrea por C. cayetanensis fueron estudiados y dos de ellos presentaron evidencia clínica y sonográfica de colecistitis acalculosa, tal como, la que se ha descrito con CMV54. Estos pacientes fueron tratados con Trimetoprim/Sulfametoxazol de acuerdo con esquemas estudiados en nuestro medio, en pacientes con diarrea55, resultando en la resolución de sóntomas, normalización de pruebas bioquímicas hepáticas y normalización de la vesícula biliar en ultrasonidos de seguimiento, además de desaparición de los ooquistes en heces. 

La colangiografía endoscópica retrógrada (ERCP) es el método de elección en la evaluación de estos pacientes, ya que el ultrasonido, si bien es un método, accesible, económico y no invasivo, tiene una sensibilidad del 75-85% para detectar compromiso de vías biliares56

La mortalidad observada en estos pacientes es sumamente alta, aunque raramente es atribuible directamente al compromiso biliar47. En los pacientes con dolor abdominal como síntoma predominante y estenosis papilar, la esfinterotomía, endoscópica produce alivio pronto y duradero47, 56. Sin embargo, la elevación de las enzimas colestásicas y las anormalidades colangiográficas intrahepáticas persisten, reflejando la irreversibilidad del proceso. Por lo tanto, la colangiografía endoscópica sólo está indicada en casos de colangiopatía asociada a SIDA que presenten dolor significativo, pudiendo beneficiarse de una esfinterotomía endoscópica paliativa. 

ENFOQUE CLÍNICO DEL PACIENTE CON SIDA Y COMPROMISO HEPATOBILIAR

El primer factor a tomarse en consideración debe ser el estadio de la infección por VIH, ya que algunas infecciones oportunistas requieren de un grado de inmunosupresión más avanzado como ha sido expuesto. Así, un conteo de linfocitos CD4 mayor de 500 por mm3 en un paciente con VIH y anormalidades en las aminotransferasas y fosfatasa alcalina, aleja la posibilidad de CMV, MAI y sugiere mis el diagnóstico, de hepatotoxicidad por medicamentos, tuberculosis o procesos neoplásicos. Una elevación de la fosfatasa alcalina puede sugerir infiltración masiva por MAI, tumores (linfoma no-Hodgkin), lesiones infecciosas focales (tuberculosis) o patología biliar. 

El ultrasonido abdominal debe formar parte de la evaluación rutinaria en estos pacientes, permitiendo, la detección de dilatación biliar, masas intrahepáticas o adenopatias57. Cuando existe la sospecha de linfoma, la tomografía abdominal permite un estudio mas detallado de la anatomía y al mismo tiempo un estadiaje adecuado, de la enfermedad58. Si existe dilatación biliar en alguno de los estudios mencionados, la colangiografía endoscópica retrógrada es el siguiente paso diagnóstico, permitiendo practicar una esfinterotomia endoscópica o toma de muestras por cepillado biliar para estudio citológico. 

El rol de la biopsia hepática es aún materia de controversia. En muchos casos, el diagnóstico puede establecerse haciendo, una correlación entre los hallazgos clínicos y resultados de cultivos o histológico de médula ósea. Algunos autores han demostrado que la sensibiliclad diagnóstica de la biopsia hepática para tuberculosis diseminada es del 97% 59, mientras que la biopsia de módula ósea puede ser negativa en un 30% de casos60. Asimismo, la biopsia hepática ha demostrado ser más sensible que la biopsia de módula ósea en el diagnóstico de MAI5. En general, cuando existe fiebre de origen desconocido y las biopsias de módula ósea y los hemocultivos no son concluyentes, se recomienda la biopsia hepática. 

Existe cierto consenso en cuanto a la indicación de la biopsia hepática en pacientes con SIDA sintomáticos que presentan hepatomegalia, o fiebre de origen oscuro asociada a anormalidades bioquímicas hepáticas, sólo si el resultado de dicha biopsia arroja una condición susceptible de tratamiento médico (ej: tuberculosis, linfoma) y la condición general del paciente lo permite. La biopsia hepática es un procedimiento invasivo y existe reportes de hemorragia significativa en pacientes con SIDA61

La laparoscopia diagnóstica es un método alternativo seguro y con mayor poder diagnóstico que la biopsia percutánea. Jeffers y col 62 estudiaron retrospectivamente a 54 pacientes con infección por VIH, 44 de los cuales cumplían criterios para SIDA. Se observó anormalidades en la laparoscopia en un 46% de los pacientes. En 8 pacientes se vio placas blanquecinas en el peritoneo y la superficie hepáticos, y el estudio histológico reveló linfoma no-Hodgkin, no sospechado, en la tomografía abdominal pre-laparoscópica en 5 de ellos. No existen estudios prospectivos que comparen a la laparoscopia, con la biopsia percutánea en pacientes con SIDA. 

En conclusión, el enfoque del paciente con enfermedad por VIH y anormalidades hepatobiliares requiere de una evaluación del grado de inmunosupresión, teniendo en cuenta que puede existir más de una explicación para una anomalía en el sistema hepatobiliar (medicamentos, neoplasias, esteatosis, infecciones, etc.). La evaluación clínica puede requerir de intervenciones invasivas como la colangiografía endoscópica retrograda o la biopsia hepática. Sin embargo, debe sopesarse el riesgo potencial de estas intervenciones con el beneficio obtenible, ya sea paliación de síntomas o diagnóstico de un proceso que al ser tratado mejore la calidad de vida de estos pacientes.

 

Instructor Clínico en Gastroenteroiogía
Jackson Memorial Hospital / Universidad de Miami
Miami, FL

 

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