Folia Dermatológica Peruana - Vol. 12  Nº. 2 

DERMATOLOGÍA TROPICAL


Usos actuales de la dapsona (Diaminodifenilsulfona): DDS


Ciro Maguiña Vargas 1, César Ugarte 2

 


INTRODUCCIÓN

En los últimos años muchos viejos antibióticos como la talidomida, la tiazetasona, el PAS y la dapsona o DDS, han vuelto a ser considerados para el manejo de una serie de afecciones, por lo que, a fin de conocer mejor las propiedades farmacocinéticas, usos terapéuticos, efectos adversos, etc., hemos creído conveniente realizar una revisión de la dapsona, viejo antibiótico, con el que tenemos una amplia experiencia en el manejo de pacientes con lepra, loxoscelismo cutáneo, pénfigo foliáceo, dermatitis herpetifome, Neumocystosis, pénfigo ampollar del anciano, etc.

Este medicamento es muy usado para el tratamiento de las siguientes enfermedades: dermatitis herpetiforme con IgA lineal, psoriasis pustulosa, pustulosis subcorneal, úlcera oral recurrente, Hanseniasis, enfermedad de Behcet, lupus eritematoso buloso, pénfigo foliáceo, vasculitis leucocitoclástica, pioderma gangrenoso, profilaxis de la malaria (combinada con pirimetamina), acné vulgaris complicado (la forma quística hemorrágica), granuloma facial, pustulosis palmoplantar, policondritis recurrente, prurigo nodular, vasculitis urticariana, enfermedad de Sweet, loxoscelismo cutáneo, etc.

La dapsona (4,4'-diaminodifenilsulfona) es un antibiótico bacterioestático que, pese a ser sintetizado por primera vez en 1908 2, recién se usa desde los años 30, siendo usado primero para la infección por estreptocococos, luego se prueba su actividad antituberculosa 2. Durante los cuarenta se descubre su acción sobre el Mycobacterium leprae 4. Justo en ese tiempo, se descubre que los pacientes que usan dapsona para tratarse la lepra, son notablemente resistentes a la infección de la Malaria, por eso se usó la combinación de dapsona con cloroquina o pirimetamina en la guerra de Vietnam 5.

La dapsona ataca a una amplia gama de microorganismos gramnegativos y grampositivos, se absorbe bien en la vía gastrointestinal y se distribuye ampliamente en los tejidos y tiene circulación enterohepática.

En la actualidad, aparte de combatir a la lepra, se usa para la profilaxis contra el Pneuinocystis carinii en pacientes con VIH, entre otros usos.

FARMACOCINÉTICA

La estructura química de la dapsona (4,4'-diaminodifenilsulfona) es simple y, como las sulfonamidas, la dapsona interfiere en el metabolismo del folato, inhibiendo competitivamente al ácido para-aminobenzoico.

Para muchos microorganismos, el ácido paraaminobenzoico (PABA) es esencial en el metabolismo del folato; al ser la dapsona análoga estructuralmente al PABA, puede penetrar en la reacción en lugar del PABA, compitiendo por el centro activo de la enzima y así formar análogos no funcionales del ácido fólico, evitando el desarrollo posterior de la célula bacteriana.
La dapsona también evita la intensificación metabólica por mieloeroxidasa, y suprime la emigración de neutrófilos al bloquear la adherencia mediada por integrinas 6; también inhibe la adherencia de anticuerpos neutrófilos, efecto que quizá tiene una importancia en enfermedades cutáneas de origen autoinmunitario 7.

Después de la administración oral, la droga es absorbida lentamente, y la próxima concentración en plasma se alcanza a las cuatro horas aproximadamente, siendo su vida media de unas 20-30 horas. Veinticuatro horas después de la ingestión de 100 mg, las concentraciones plasmáticas varían de 0,4 a 1,2 mg/mL 8. La dosis de 100 mg de dapsona al día produce un promedio de 2mg de dapsona “libre” por gramo de sangre o tejido hepático. En promedio, 70% del fármaco está ligado a proteínas plasmáticas. Las cifras en plasma, después del consumo de dosis habituales de sulfoxona sódica, son de 10 a 15 mg/mL, cifras que disminuyen con relativa rapidez, sin embargo, a las ocho horas todavía subsisten cantidades apreciables.

Este fármaco se distribuye rnuy bien en casi todos los tejidos del cuerpo, siendo retenido sobre todo en el hígado y los riñones (habiendo terminado el tratamiento tres semanas antes). La dapsona es retenida en la circulación largo tiernpo por resorción intestinal, desde la bilis, por lo que es conveniente interrumpir de forma periódica el tratamiento. EI fármaco es acetilado en el hígado, cuya velocidad de acetilación depende de mecanismos genéticos (la enzima que interviene en dicha acetilación es la misma que interviene en la acetilación de la isoniazida).

La dapsona cruza la placenta, es excretada por la leche materna, la saliva y, además, podemos encontrar a la dapsona y a sus metabolitos (corno por ejemplo el metabolito monoacetilado) en la orina (el 70%?80% de una dosis de dapsona se elimina por la orina), conjugados con N?sulfatos y N?glucurónidos(9). Después de la descontinuación de las dosis, la dapsona se mantiene en el cuerpo un promedio de 35 días.

EFECTOS ADVERSOS

Las sulfonas como la dapsona, en general son potencialmente muy tóxicas(10,11), pero en las dosis por debajo de los 300 mg diarios las reacciones tóxicas son poco comunes.
En la Tabla I mostramos los efectos adversos más importantes.

TABLA I

Efectos adversos de la dapsona
  • Hematológicos
  • Hemólisis(asociado a la diferencia de la
    glucosa-6-fosfato deshidrogenasa)
  • Metahemoglobinemia
  • Leucopenia
  • Agranulocitosis
  • Síndrome de hipersensibilidad a la dapsona
  • Fiebre
  • Linfoadenopatías
  • Erupciones dérmicas
  • hepatomegalia con ictericia
  • Efectos del higado
  • Hepatitis Tóxica
  • Ictericia Colestásica
  • Sistema Nervioso
  • Neuropatía periférica
  • Psicosis
  • Miscelaneos
  • Náuseas y vómitos
  • Dolor de Cabeza
  • Mareos
  • Fatiga
  • Albuminuria, necrosis renal papilar, síndrome nefrótico.
  • Eritema nodoso

 

El efecto adverso más común es la cianosis con metahemoglobinemia, que puede ser detectada en casi todos los pacientes que están usando dapsona. Se produce por la oxidación de la hemoglobina por el rnetabolito hidroxilamino de la dapsona(14). Generalmente los casos clínicamente significantes se presentan por una sobredosis accidental(15).
La colestasis se presenta en los pacientes mientras reciben dapsona, condición que es reversible cuando se suspende el tratamiento. La ictericia relacionada a la colestasis no tiene relación con la dosis ni con la duración de la terapia(16).

EI síndrome de hipersensibilidad por la dapsona presenta prurito, rush, fiebre, hepatitis, linfoadenopatías y linfocitosis con incremento del número de linfocitos atípicos; además presenta elevación de enzimas hepáticas(17). Este síndrome aparece a las 4?6 semanas después del inicio del tratamiento(18); se recomienda, descontinuar el tratamiento si los síntomas se exacerban (17). Este síndrome simula el síndrome de mononucleosis infecciosa y la erupción dérmica parece una eritrodermia exfoliativa. Son escasos los reportes fatales y lo que se recomienda es descontinuar la droga.

Los efectos neurotóxicos aparecen por un daño axonal directo producido por la droga(19), con síntomas que incluyen parestesias, debilidad y atrofia en las extremidades. Estos síntomas son generalmente reversibles, pero pueden ser permanentes si persisten por largo tiempo. Hay casos aislados de psicosis asociada a dapsona(20).
También se ha visto algunos casos de proteinuria y necrosis papilar renal en pacientes tratados con dapsona, sin embargo no es clara la relación de esta droga con el problema(21).
Algunos autores refieren que en algunos pacientes que usan crónicamente la dapsona, se producen diversos efectos hemolíticos, para lo que se han buscado diversas terapias; así, en un estudio de pacientes con dermatitis herpetiforme que usaban la DDS, la adición de vitamina E (800 UI) por día, por cuatro semanas, le permitió obtener protección del efecto hemolítico de la DDS(22).

MONITORIZACIÓN DE PACIENTES EN TRATAMIENTO DE DAPSONA

Como hay varias reacciones adversas a la dapsona, el monitoreo de los pacientes debe hacerse con mucho cuidado. En la TABLA II vemos cuáles son las líneas a seguir.

Tabla II
Monitoreo

Monitoreo Basal
  • Examen hematológico completo
  • Conteo de reticulocitos
  • Nivel de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
    (En el Perú es excepcional esta diferencia enziquemática)
  • Emamenes de función hepática
  • analisi de orina y estudios de función renal
Monitoreo de Seguimiento
  • Examen completo de sangre cada 2 semanas
    durante 12 semanas, luego una vez cada tres meses
  • Conteo de reticulocitos cada 2-4 semanas por 12
    semanas, luego una vez cada tres meses.
  • Estudios de función hepática cada 3 a 6 meses
  • Niveles de metahemoglobina en pacientes con síntomas
    de metahemoglobinemia.

 

USOS CLÍNICOS

DAPSONA Y LEPRA:

Durante más de cuatro décadas, la dapsona ha sido una de las más importantes drogas para el tratamiento de la lepra, y se le sigue considerando la primera opción terapéutica gracias a su bajo costo, poca toxicidad y la sensibilidad del Mycobacterium leprae. Al comienzo del 2000, el número de casos de pacientes con lepra en el mundo era de 640 000 en 91 países, es más, casi 680 000 nuevos casos se detectaron durante 1999 (22). La dosis diaria del fármaco es de 50 a 100 mg, a pesar que en otras dermatopatías se pueden llegar a 400 mg. La dapsona es bacterioestática, pero no bactericida contra Mycobacterium leprae y se ha calculado que la sensibilidad al fármaco es de 1 a 10 mg/mL en microorganismos recuperados de pacientes no tratados.
Cuando se la usa como monoterapia se detecta, luego de años, la resistencia del bacilo leproso, lo que se debe al uso de bajas dosis, al uso irregular del medicamento, pero cuando se usó la DDS combinada con otros antibióticos, este efecto disminuyó en forma notable en el mundo.
Existe una forma de presentación intramuscular de la DDS (diacetilsulfona) 225 mg, activa por dos meses. Algunos emplean esta forma una inyección IM cada 8?10 semanas. Cuando se usa la DDS en lepra, la mejoría clínica se da a partir del 3° al 6° mes.
Actualmente, la DDS más la RFP y la clofazimida en los pacientes con lepra multibacilar (LL, BL, BB) se usa hasta dos años en promedio y sólo algunos la usan por más años. Hoy en día no se recomienda el uso de por vida de la dapsona. En cambio en los pacientes paucibacilares (TT, BT) la dapsona con la rifampicina se usa seis meses.

DAPSONA Y LOXOSCELISMO

El Loxoseclismo se presenta en el Perú con bastante frecuencia, siendo la arañas Loxosceles laeta y a L. rufipes las especies que causan este cuadro, generalmente de tipo cutáneo, con un grupo menor de pacientes con compromiso viscerohemolítico(5).
Clásicamente en el loxoscelismo cutáneo se ha usado diversos tratamientos, pero hasta hoy no hay un consenso general sobre el manejo de las lesiones cutáneas ocurridas por la mordedura de Loxosceles sp. Se ha utilizado múltiples medidas inespecíficas como: corticoides, antihistamínicos, antibióticos, gluconato de calcio, pentoxifilina, inyección perifocal de permanganato de potasio, aplicación de amoníaco y de tintura de yodo, además de medidas quirúrgicas(4), siendo los más usados los antihistamínicos y corticoides, hasta que en 1984 el
Dr. Rees, en USA, estudió un caso humano de loxoscelismo producido por la especie Brown recluse, tratado con éxito usando DDS vía oral; Iuego nosotros hemos realizado diversos estudios prospectivos en más de 400 casos de loxoscelismo producido por Loxosceles laeta(23).
Así, desde 1984, venimos ensayando el uso de la dapsona en el loxoscelismo cutáneo; en un primer estudio de 16 pacientes, demostramos la utilidad de la DDS en disminuir las lesiones necróticas severas(1) y en un segundo estudio comparativo con DDS frente a un antihistamínico, demostramos que la dapsona es útil, y mejor que los antihistamínicos, en controlar la evolución de las lesiones cutáneas, aunque se producían úlceras de menor tamaño. También observamos que cuando usamos la dosis máxima de 100 mg, vía oral, no tuvimos efectos adversos severos, pero cuando los pacientes usan 200 o 300 mg, se presentan diversos grados de metahemoglobinemia con disnea, cianosis, etc., que nos obligó a usar el azul de metileno o el ácido ascórbico como antídotos, de ahí que no recomendamos pasar de los 100 mg de dapsona por día.
En conclusión, hemos visto que el uso de dapsona usado en los primeros cinco días del accidente cutáneo evita la progresión de la necrosis, y la evolución postratamiento lleva a la formación de costras que luego se esfacelan sin dejar úlcera o secuela tardía importante. Algunos pacientes tratados con dapsona desarrollan úlceras más superficiales y pequeñas, que Iuego requieren la adición de azúcar tópica en la úlcera u otras medidas (cirugía plástica).
EI tratamiento conservador en los Estados Unidos de Norteamérica es, a base de reposo, compresas de hielo y elevación de la pierna, antibióticos antiinflamatorios no esteroideos y ácido acetilsalicílico(24). Y algunos autores consideran el uso de la dapsona sólo para las lesiones moderadas a severas; sin embargo, por sus efectos adversos y la condición del paciente, recomiendan realizar un monitoreo cuidadoso(21).
EI uso de la dapsona en pacientes con cuadro viscerohemolítico está contraindicado por la existencia de hemólisis y daño hepático, que podría ser agravado. En nuestra experiencia con pacientes con cuadro viserohemolítico, pasado las 72 horas del cuadro, y no existiendo cuadro hemolítico, ni gravedad del paciente, hemos usado la dapsona sin tener ninguna complicación.


VIH, PNEUMOCYSTIS CARINII Y DAPSONA

La neumonía por Pneumocystis carinii, es una complicación frecuente que compromete la vida y disminuye la sobrevida de los pacientes infectados por VIH. La droga de primera elección es TMP?SMX (cotrimoxazol) que se administra por vía oral o, en caso que no se pueda, se da por vía intravenosa (25). Se destaca la importancia de la quimioprofilaxis con el mismo agente que es más eficaz que la pentamidina, la que se reserva para los casos con intolerancia a las sulfas. La dapsona tiene similar eficacia que TMP/SMX, sin embargo los efectos adversos de este tratamiento hacen necesario, como en otros casos, un monitoreo exhaustivo. Sin embargo, se tienen mejores resultados con el uso de dapsona asociada a TMP (26).

Esquemas recomendados 2001 (27):

1- Para neumonía por Neumocystis carinii no aguda con pa02 > 70 mmHg, el tratamiento de elección es de 100 mg de DDS, vía oral, + trimetropín 5 mg/kg, vía oral, tres veces por día, o usar Crotimoxazol forte, 2 tabletas cada 8 horas, vía oral, durante 21 días.
2- Para profilaxis primaria postratamiento de neumonía PCP se recomienda usar DDS 100 mg por día, cuando el CD4 es > 200 por tres meses.
En pacientes con toxoplasmosis y VIH (Cd4 < 100) se la considera como alternativa, para lo cual debe combinarse la dapsona con la pirimetamina por 3?6 semanas.
3-    Como profiláctico para toxoplamosis en VIH, se usa 50 mg de DDS + 50 mg de pirimetamina 50 mg/día + ácido folínico.

OTROS USOS A NIVEL CUTÁNEO

4-    DERMATOSIS BULOSAS: Dermatitis herpetiforme: dermatosis bular lgA lineal, dermatitis pustular subcorneal, enfermedad bulosa crónica infantil (de rápida respuesta en pocos días a la DDS), penfigoide cicatricial, penfigoide buloso, pénfigo foliáceo, pénfigo eritematoso, pénfigo ampollar del anciano (la dosis puede disminuirse a 50 mg/día por la disminución de la depuración de creatinina), enfermedad de Hailey-Hailey.
En muchas de ellas la dapsona se emplea como droga de elección. En la dermatitis herpetiforme, aunque se desconoce cómo ayuda al tratamiento, la dosis usual es de 100 mg/día (en niños 1 mg/kg/día), la terapia se inicia con 50 a 100 mg/día, y luego de ver efecto favorable se disminuye la dosis a 25 mg/día; el tratamiento se prolongará durante meses o años. De fracasar esta terapia se usará sulfapiridina y sulfametoxipiridazina (28).
La úlcera de Buruli, causada por el Mycobacterium ulcerans, es una enfermedad ulecrativa de difícil tratamiento y el esquema usualmente recomendado es a base de rifampicina + amikacina o etambutol + cotrimoxazol por 4 a 6 semanas y según la evolución se usará cirugía; en algunos pacientes se ha ensayado la dapsona a dosis de 200 mg/día, vía oral por 8 meses, pero esta terapia tuvo éxito en sólo uno de cuatro pacientes (29).
5- En acné y rosácea, su eficacia ha sido útil en algunos
    casos, por lo que se la considera una de las alternativas.
6- Policondritis recurrente.
7- Paniculitis asociada con deficiencia de alfa-antitripsina,
8- Granuloma anular generalizado.
9- Vasculitis (granuloma     facial, vasculitis leucocitoclásica, vasculitis urticarial)
10- Alteraciones del neutrófilo: pioderma gangrenosa,    síndrome Sweets, enfermedad de Behcet.
11- Mycetoma actinomicótico (30).
12- Leishmaniasis cutánea (31).


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