Folia Dermatológica Peruana
- Vol. 10 • Nº. 1 Marzo de 1999

 

Sobre los Retrovirus: Una revisión del tema con especial referencia al Perú

Dr. J. M. Cuba(1)


Folia. Dermatol. (Perú) 1999; 10 (1): 33-8


INTRODUCCIÓN

Muy pocos temas en la Medicina han avanzado tanto en la Investigación como el que nos ocupa. Entre otros conocimientos sobre las infecciones por retrovirus, la consecuencia de la relación directa entre los genomas del virus y el del huésped, es importante en lo que concierne al Sistema Nervioso (SN) por el rol de la glía y las citoquinas en la organización y desorganización de las funciones superiores del cerebro en el hombre. Por ello nos parece de interés esta breve revisión del tema, para insistir a nuestro modo de ver en lo que aún no se ha hecho y debe hacerse en nuestro país y para intentar una síntesis del tema.

Lo primero que es importante recordar es que los transposones han sido muy estudiados desde la década del cuarenta y ello dispuso al conocimiento de los retrovirus, pues en la estructura genética de los primeros estaban los genes fundamentales de los segundos.

En relación a la infección por retrovirus, Payton Rous en 1911 fue el primero en postular la asociación entre el Sarcoma Rous (que infecta a aves de corral) y su transmisión por un agente independiente de las células tumorígenas (1). La retrotranscripción fue descubierta en 1970 por Baltimore (2) y por Temin y Mizutani (3), lo que permitió comprender la replicación de los retrovirus. Así, se conocieron en los moluscos, en los anélidos como la tenia, en los insectos como en la mosca y en los vertebrados como en el caballo, el perro y en el gato (en éste determinan un síndrome semejante al que afecta al hombre) en fin, sobre todo en los monos de donde habrían procedido los retrovirus humanos (38). Morgan et al.(4) en 1976 descubren el factor de crecimiento en el linfocito T que permite el crecimiento en largo tiempo de las células linfáticas normales y malignas, así como la detección de la infección a retrovirus. Estos conocimientos permitieron aislar el virus HTLV-1 (Human T-cel Leukemia Virus) en 1980, primer retrovirus humano identificado, por Poiesz et al. en un paciente con Linfoma a Células T cutáneo (5). En 1982 Kalyanaraman et al. describen un nuevo tipo de HTLV asociado con una variante de la Leucemia a Células Tricoides que se denominó HTLV-II(6), mal llamado así porque en la actualidad esta relación etiológica ha sido negada (7). En 1983 Montaigner, Barré-Sinoussi, et al. (9,10) describen un nuevo retrovirus en un paciente con linfadenopatía generalizada persistente al que se denominó LAV (Lymphoadenopathy Associated Virus), al que posteriormente Gallo et al. denominaron HTLV-III, que finalmente se denominó HIV. Desde entonces se le estudió desde el punto de vista de su biología molecular y de sus manifestaciones clínicas.

Todos los retrovirus neurotropos patógenos humanos hasta ahora conocidos poseen los siguientes genes principales: "tag" que codifica las proteínas del cápside; "pol" que codifica proteína endonucleasa, la transcriptasa reversa y "env" que codifica las proteínas de envoltura; y a ello se agrega secuencias genómicas especiales, como en el HTLV-I que en un extremo de su genoma se encuentra el gen "onc", por lo que estos retrovirus originan los linfomas; por eso el HTLV-I es un retrovirus oncogénico, gen que no posee el VIH, por ello no es oncogénico sino un lentivirus (11). Los turmores que se observan en el SIDA, principalmente el de Kaposi, se debe a una variedad de virus herpéticos o como en el caso de la leucoencefalitis multifocal progresiva se debe a la inmunodeficiencia que permite la acción de virus oncógenos.


"HUMAN T LYMPHOTROPIC VIRUS TYPE I" (HTLV-I)

Cuando en 1980, en el laboratorio de Gallo, Poiesz estudiaba un linfoma cutáneo a células T, en un paciente con leucemia, en el cultivo de linfocitos encontró las partículas de un retrovirus y por eso le llamó "Virus Linfotrópico a Células T Humanas"(5). La importancia de este trabajo reside en que a diferencia de los japoneses que tres años atrás, en 1977, habían relacionado la leucernia a células T solamente en el adulto y por eso denominaron al proceso "Leucemia a Cé1ulas T en el Adulto" (10). Posteriormente en 1985 Gessain et al. (13) correlacionaron la presencia del HTLV-I como agente causal de la Paraparesia Espástica Tropical (PET), forma de paraparesia espástica degenerativa.

Otro punto a señalar, es que desde el comienzo de su estudio los autores pronto señalaron que había una distribución geográfica para la PET. Así, las regiones que presentan una mayor prevalencia de PET son el sudoeste del Japón (14,15), El Caribe (15,18), África Subsahariana (17,25), Islas Seychelles (10) y América del Sur (20,21,18,19), Melanesia (22,23) y Sudáfrica (24) ; estas áreas mencionadas son endémicas para infección por HTLV--I. Se piensa hoy en día, que la presente distribución es el resultado de eventos independientes: la transmisión interespecies del Virus Linfotrópico a células T Simiano (STLV-1) al humano (como es el caso de los chimpancés en el África Central), la evaluación independiente de virus en áreas remotas como en la Melanesia, y la migración de personas infectadas. Así como también se debería a razones genéticas del huésped fundamentalmente (26).

El misterio consiste en saber cómo pequeñas cantidades de virus, que no se alojan ni en las neuronas ni en las células productoras de mielina, pueden originar una patología tan acentuada en la médula espinal. Aquí, como para el VIH (28), se piensa que probablemente infectarían la microglias, los astrocitos, y/o los oligodendrocitos, células en las que inducirían la secreción de citoquinas proinflamatorias: TNF(IL1), IL6 (27,28).

Los investigadores del laboratorio de Gallo han encontrado que al lado del HTLV-I, oncovirus que origina los linfomas y la paraparesia espástica tropical, había otro retrovirus muy semejante, que determinaba una sensibilidad cruzada con el primero y al que se denominó HTLV-II(32). Los estudios clínicos han demostrado que éste se disemina como el primero en el ser humano, sin embargo hasta ahora no se ha podido precisar su patología (33,36). Gessain lo incluye entre los espurnavirus, es decir un virus no patógeno.

En nuestro país consideramos que referente a este tema debe consignarse en primer lugar la Tesis de Magno Rodríguez(12) , después en las décadas del 60 y 80, se han publicado numerosos trabajos sobre la "Paraparesia Espástica Tropical" después de conocer su relación con HTLV-I y a nuestro conocimiento, sólo una publicación existe sobre la relación entre estos virus y los linfomas.

Consideramos que, si bien la Paraparesia Espástica Tropical está disminuyendo en esta última década debido sobretodo al comportarniento humano espontáneo o encaminado por la prevención, parecería indicar la extinción progresiva de esta enfermedad (31), debe extenderse la búsqueda del HTLV-I en otros procesos como en Poliartropatías(36), Dermatitis infecciosas(37) , Neumonitis Intersticial (38), Uveitis (39), Polimiositis(40), Micosis fungoides, entre otros. A este respecto hemos encontrado que sólo en un caso se buscó tal asociación.

Asimismo, se debe insistir en que en los laboratorios se realice por separado los exámenes del HTLV-I y del HTLV-II, pues si usando los métodos diagnósticos no detecta este último, no es posible asegurar que en el portador se presentará la enfermedad y caemos en una falsa interpretación de los seropositivos. La diferenciación entre HTLV-I y HTLV-II es importante para el consejo de las personas infectadas sobre su potencialidad de desarrollar una enfermedad relacionada al HTLV(30).


VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA

El Síndrome de Inmunodeficiencia Humana Adquirida (SIDA) apareció en los años 50 mediante casos esporádicos, en África Central, casos que pasaron desapercibidos. El virus del SIDA estuvo presente en Kinshasa desde 1959 (44), entonces llamado Leopoldville, en el Congo Belga. Se trataba de un paciente con VIH1, introducido a la especie humana en los años 1950. De este modo una zoonosis focalizada al chimpancé se transformó en una patología humana que pronto se difundiría. El SIV (Virus de la Inmunodeficiencia Simiana) de los monos del África Occidental está relacionado genéticamente al HIV2(42,43).

La epidemia de SIDA se volvió manifiesta como una enfermedad aparentemente nueva en los Estados Unidos en 1981. Estudios retrospectivos demostraron que casos de enfermedades relacionadas a SIDA habían ocurrido en África hacia fines de los años 70 con casos aislados que databan desde los 60. Estudios serológicos en muestras de sangre almacenada revelaron que la diseminación del HIV-1 en áreas urbanas del África Central había ocurrido a fines de los '70. La más temprana reactividad serológica para HIV-1 fue detectada en una muestra recolectada en el año 1959. Aunque la seroepidemiología del HIV-2 ha sido menos documentada, existen casos de infección que parecen haberse presentado en el Oeste de África desde fines de 1966. El primero, el VIH-1, que es patógeno virulento y el VIH-2, menos virulento y menos patógeno.

Esta diferencia es muy importante porque si una población tiene el VIH-1, esa población está expuesta a una enfermedad, definitivamente irreversible y que pasa de cualquier intento terapéutico y va incómodamente a la muerte seguida la infección de la enfermedad lenta a virus. Pero si la persona es portadora del VIH-2, será solamente portador toda su vida y es probable que nunca haga la enfermedad y si aparece el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida, esta será benigna. En casi todo el mundo especialmente en África, Estados Unidos y en Europa se han realizado estudios masivos para conocer la frecuencia del uno o del dos, los que figuran en sendos mapas.

Los VIH 1 y 2 pueden ser clasificados, como los otros retrovirus, dentro de los virus de simetría helicoidal por la estructura de su cápside. Del interior hacia el exterior se distingue: dos moléculas de ARN idénticas, de polaridad positiva, estabilizadas por las nucleoproteínas (p7 y p9 para el VIH-1); a este complejo están asociadas alrededor una centena de cada una de las enzimas siguientes: la transcriptasa reversa, la integrasa (endonucleasa) y la proteasa. Las transcriptasas reversas del VIH-1 (p66-51 y p31) y del VIH-2 (p66 y p43) son diferentes; las moléculas de la cápside p24/25 para el VIH-l y p26 para el VIH-2 presentan una homología fuerte. Estas moléculas forman un cono en el origen de la simetría helicoidal del virus. Esta cápside es algunas veces llamada core interno.

El cuerpo interno está recubierto por la proteína del core externo. Esta proteína llamada p24/25 en el VIH-1 y p16 en el VIH-2 tapiza la cara interna de la envoltura. La p17/18 y la p16 presentan fuertes homologías de estructura.

El virus es encapsulado. En la bicapa fosfolipídica está enclavada una glicoproteína precursora de 161 kDa para el VIH-1 y el VIH-2, la gp161, de la cual la parte transmembrana, la gp4l para el VIH-1 y la gp36 para el VIH-2, está constituída de aminoácidos hidrófobos, y la parte extramembrana está formada por la gp120 en el VIH-1 y la gp125 en el VIH-2, estas proteínas juegan un rol en el reconocimiento de la célula blanco(11).

Por sus consecuencias, los exámenes paraclínicos o de laboratorio para los retrovirus, especialmente para el VIH, es indispensable verificar el primer resultado positivo, con la realización de una segunda prueba, particularmente el Western Blot. El dosaje de la cantidad de VIH, circulante en el plasma merced a la ampliación de los ácidos nucléicos (PCR), no es totalmente válido pues cierto número de pacientes tienen consecuencias particulares, que dan una respuesta negativa. Asimismo, otras pruebas hematológicas, que cuantifican la población linfocitaria, con anticuerpos monoclonales, dirigidos a las moléculas CD3 y CD4 ó CD8 de los linfocitos o de los macrófagos, ofrecen el problema de notables variaciones en las respuestas sean los laboratorios o las personas, médicos o técnicos que realizan el examen y en fin porque la concentración de la población linfocitaria varía durante el día, por ello, debemos insistir en la importancia y severidad de los métodos, particularmente para los periodos clínicos y los periodos biológicos de los retrovirus.

En los países de Europa (Francia) deben seguir un proceso bien definido. En una primera muestra de sangre el laboratorio debe obligatoriamente hacer un ELISA mixta (VIH-1 ó VIH-2) y otra ELISA o prueba rápidamente; en caso de discordancia o positividad en ambos se debe efectuar un Western Blot. El grupo de trabajo de Retrovirus de la Sociedad Francesa de Transfusión Sanguínea Seromid, postula que el Western Blot no sólo debe ser para gp 120 y gp 160, sino además otra prueba para "gag" o "pol".

En nuestro país, como aún se tiene los reactivos en los que la respuesta es la misma tanto para el VIH-1, como para el VIH-2, es importante que los estamentos responsables pertinentes invirtieran en este estudio, que es fundamental, para el pronóstico del paciente y el verdadero conocimiento de la enfermedad, en nuestro país.


II. INFECCIÓN Y CONTAGIO

Lo primero que debemos insistir es que estos retrovirus neurotropos como el HTLV-1 y los de la familia VIH, se transmiten fundamentalmente por vía sexual anal.

Los principales sitios de replicación y de almacenamiento de los retrovirus son el semen, el tejido linfoide y LCR. Los Retrovirus HTLV-I, HTLV-II y los VIH se reconstruyen, en las vesículas seminales, que les sirven de reservorio y es la única región del organismo en donde se encuentran en muy alta cantidad, lo que es condición indispensable para originar la infección; en estas áreas, como los linfocitos y los macrófagos en poca cantidad permite que una cierta cantidad de semen que deba pasar directamente al torrente circulatorio del recipiendario para que se produzca la infección.

Por eso, el principal y único elemento de infección es el semen. Pero es necesario saber que estos Retrovirus, por su complicada arquitectura y organización, son a la vez muy débiles, de allí que la inmediata limpieza con agua y jabón de las mucosas en relación con el semen son el seguro consejo para la otra persona.

La mucosa, por excelencia y la avenida por donde se filtra los retrovirus son por la mucosa anal; pues esta es la única que tiene las células de Langerhans, que son las primera entrada de los retrovirus al recipiendario. A ello se agrega que es una mucosa que fácilmente se lacera sobre todo por el contacto del pene erecto, condición fundamental para la relación anal, lo que hace aún más probable la infección. Si bien esto se sabía para el HTLV-I sin embargo, el SIDA ha mostrado, desde el inicio la supremacía de la relación anal para esta enfermedad y es lo que persiste. En cuanto al sexo femenino es la sodomización en la mujer lo que determina la enfermedad, y en menor número de casos, cuando ellas tienen una enfermedad vaginal, como en Estados Unidos sobre todo, el Herpes Vaginal.

La infección del virus resulta en tres etapas sucesivas: situación de peligro, explosión efectiva del virus y penetración del virus en las células finales: linfocitos, monocitos, microglia.

La infección se produce sólo si las relaciones sexuales se practican en los siguientes modos:

-Relación anal, sin preservativo: 8 - 32%
-Relación vaginal sin preservativo: 0, 1 - 3 %

Por ello, es indispensable, paulatinamente ilustrar a la juventud sobre la gravedad de la relación anal o sodómica para estas enfermedades.

La transmisión del VIH de la madre al niño ocurre principalmente en el curso del embarazo o en el parto y en mucho menor grado durante la lactancia, pues la presencia del VIH-1 ha sido demostrada en la leche materna, junto con deficiencia de Vitamina A. La infección, a través de la lactancia comienza de cero, en los primeros meses hasta el 9% después de 36 meses de lactancia; así, se ha encontrado 0.7% después de 4 meses de lactancia; 0.95% después de 9 meses; 2.5% después de 1 año y 7.4% después de 4 meses de lactancia materna en los pacientes con retrovirus.


III. SIDA ENFERMEDAD NEUROLÓGICA

Las pruebas de infección del SNC por el VIH se limitan a las líneas de células microgliales y macrófagos. Estas células tienen receptores CD4 y B quimoquinas, cuya acción asociada permite la entrada del VIH; sin embargo, también se ha identificado la infección de los astrocitos. Ello determinó lesión de la sustancia blanca, que va desde infiltrados inflamatorios linfocitarios, microgliales y macrófagos, hasta lesiones degenerativas expresadas por la pérdida de la mielina y lesiones axonales. En fin, las células gigantes multinucleadas, patogénicas del SIDA y que son las células de la línea mesangial, degenerada; asociada, al final del proceso de pérdida neuronal, como fenómeno de apoptosis.

Un hecho importante a señalar es que los sujetos seropositivos al VIH que aún no presentan signos ni síntomas de encefalitis, linfornas o infección activa del SN, la anatomía patológica, sin embargo, muestra la infiltración linfocitaria, alrededor de los vasos tanto de la leptomeninge como del parénquima. Esta infiltración linfocitaria muestra la invasión precoz del VIH al SNC.

De este modo,(29) en la infección del SNC por el VIH intervienen tres actores esenciales: el retrovirus, el sistema inmunitario y el sistema nervioso central, constituyendo los dos últimos el punto final de ataque del virus, siendo en última instancia el sistema nervioso central el punto final de ataque como las alteraciones por la acción de los retrovirus y por las reacciones inmunopatológicas. En fin, los azares de la transcripción reversa determina una incierta mutación del virus, lo que a su vez termina con la incapacidad de reconocimiento del sistema inmunitario y la agravación del proceso. Así, el compromiso del SNC, ocurre por las tres propiedades de los retrovirus patógenos: la neuropenetrancia, el neurotropismo y la neurovirulencia.

Ello determina (26) la sintomatología neuropsicológica en la esfera neurocognitiva de tipo subcortical, de intensidad variable, la cual puede llegar hasta la demencia.

Aquí diremos también que en el niño como en el adulto el retrovirus penetra muy pronto en el SNC, apareciendo las manifestaciones clínicas en los primeros años del niño.

El VIH es por consiguiente inmunotrópico y neurotropo y muy precozmente infecta el SNC, mismo que constituye un reservorio del virus, por eso la Resonancia Magnética Cerebral de protones y la determinación de la carga viral en el LCR permite seguir la evolución viral en el SNC.


IV. LOS RETROVIRUS Y ENFERMEDADES RACIALES

La primera observación de la distribución geográfica de las enfermedades causadas por el HTLV-I nos permite comprender que debe ser una cierta disposición genética lo que determina que ciertos grupos humanos sean menos resistentes a esta patología. En fin, como lo han mostrado Vidal, Gessain y otros, los marcadores muestran migraciones humanas muy antiguas y asimismo el virus ha sufrido notables mutaciones, no siempre patógenas, lo que explicaria la relación entre la seropositividad y los linfomas y paraplejías de una parte, pero también su presencia en otras enfermedades como la Paraparesia Espástica Tropical (PET), en la alveolitis linfocitaria, el síndrome de Secs, vasculitis y procesos neurológicos; lo importante a señalar aquí es la seropositividad en estos pacientes, en ausencia de PET.

Pero en lo concerniente al VIH, después de la primera observación, de esta enfermedad, llama la atención que no todos los seropositivos realizaban la enfermedad, y lo más importante fue que en cierta población ni el VIH-1, ni el VIH-2 originaban el síndrome de inmunodeficiencia humana(45) . Desde hace una década fue un tema fundamental, tanto de epidemiología como de la biología de detención si además de CD4 y la proteína de la neurona celular, puerta de entrada del virus a la célula de estirpe linfocitaria eran las únicas. La respuesta fue que no había, por lo menos, otra a la que los investigadores llamaron la otra llave de entrada. En efecto en 1997, un grupo de investigadores descubre la proteína CCR5, era la segunda puerta de entrada.


SOBRE LA MOLÉCULA CCR5

Es una anómala llamada delta 32 que consiste en la delección o pérdida de un minúsculo pigmento, constituido por 32 pares de bases del cromosoma que determina ausencia de síntesis de una molécula que juega un papel importante en la penetrancia del VIH, en ciertas células del sistema inmunitario humano; es una familia de las Kimoquinas llamadas CCR5(46,47).

La forma de la proteína gp 120 presente en la superficie del VIH, se liga al receptor CD4 de los linfocitos, ello permite la penetrancia del retrovirus en la célula huésped (S.I. y S.N.) y se ha encontrado también el lugar de fijación del otro correceptor el CCR5.

Pero lo trascendente es que cuando esta proteína, por razones genéticas, adquiera una variación en su forma, por su evaluación singular, entonces el virus no penetra en la misma y la enfermedad no se produce ni con en VIH-1 ni con el VIH-2.

No existen razones de valor para sostener que es muy posible que a predominio de ciertas razas en una población determine esta inmunidad al SIDA, tal como lo hemos comprobado en nuestras visitas a cierta población en el trabajo sobre el tema con el Fondo de Contravalor Perú-Francia.

Aquí, nos parece de especial interés para nuestra patria, reactivar con el Instituto Pasteur de París una relación científica de este orden. En este sentido estamos trabajando con los señores estudiantes de medicina de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos.


V. RETROVIRUS Y TERAPÉUTICA

Además de la aplicación general de los retrovirus en la transferencia génica, estos agentes han sido los principales responsables de la introducción de los conceptos de terapia génica humana y han sido usados en muchas de las aplicaciones clínicas preliminares de la terapia génica a pacientes. Uno de los objetivos fundamentales de la tecnología de los vectores retrovirales es el diseño de vectores y líneas celulares empaquetadoras para la terapia génica (48).

Las células tumorales son células mitóticas típicas. Una limitación de los vectores retrovirales en la terapia génica es que ellos no pueden infectar más que células en división rápida. Es por lo tanto posible tomar ventaja de esta propiedad para limitar la infección retroviral a una población celular de división particularmente activa como las células tumorales. El procedimiento parece eficaz sobre los tumores celulares no operables quirúrgicamente. Los retrovirus infectan específicamente las células cancerosas mientras que las diferentes células cerebrales sanas (neuronas, astrocitos, oligodendrocitos) que no se dividen, o que se dividen poco son protegidas de la infección retroviral(13).


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