Enfermedades del Torax.     Vol. 44 •  Nº 2 •  2001



¿CUAL ES LA EVALUACION MAS 
APROPIADA PARA RECONOCER AL ASMATICO SEVERO?


Dr. José Portugal Vivanco (*)



El Asma es considerado como un fenómeno dinámico que puede ser influenciada por factores externos tales como la intensidad de la exposición a alérgenos o alteraciones en los regímenes de tratamiento.

La relación entre criterios clínicos y funcionales de la severidad de la enfermedad tales como síntomas, FEV1 (Flujo Espiratorio forzado en un segundo) basal, hiperreactividad bronquial y los varios componentes del proceso inflamatorio son complejos.

Un marcador más directo de la inflamación bronquial y el seguimiento de la enfermedad puede proveer una información adicional más evaluable. Varios marcadores de la inflamación no invasivos han sido propuestos: análisis del esputo inducido, NO (Oxido Nítrico) exhalado, y ECP (Proteína Catiónica de los Eosinófilos) sérico.

Asma severa


* Existen dos dificultades:

- La definición de Asma Bronquial.
- Definir ¿Cuándo el Asma comienza siendo severa?

Entre las características de este grupo de pacientes se incluye una inadecuada o pobre compliance al tratamiento, o pobre respuesta a los tratamientos de Asma. A menudo el diagnóstico de Asma es problemático en el paciente obstruido no mostrando el 15% de mejoría en la función pulmonar después uso del broncodilatador: ¿Es este paciente con Asma fija o tiene EPOC (Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica)? Una de las dificultades de una definición es difícil dado que representa una mezcla de diferentes tipos de asma; tal como está ilustrado por los diferentes términos que usan los clínicos: Refractario (refracteriedad al tratamiento), Frágil (labilidad de la obstrucción de la vía aérea), Irreversibilidad (no respuesta al tratamiento de la obstrucción de la vía aérea), Obstrucción fija (indica posible irreversibilidad debido a la enfermedad), Resistencia o dependencia a los esteroides.

Mientras algunos investigadores usan la medida del calibre de la vía aérea como índice de la severidad, otros usan la hiperreactividad; mientras otros toman la persistencia de síntomas y la necesidad constante de cuidados y atención médica a despecho del tratamiento.

Una definición de ASMA SEVERA es que usualmente no responde a un adecuado tratamiento a las dosis terapéuticas máximas de corticosteroides inhalados y beta agonistas adrenérgicos. (ATS - ERS). No hay consenso si el paciente que está bien controlado, pero en altas dosis de esteroides debe ser considerado como severo, debido a los efectos indeseables de los medicamentos. Un periodo de 6 meses es un razonable tiempo a considerar el asma como severa.

La historia natural del asma severa es incierta. ¿Estos pacientes pierden más su función pulmonar o tienen mayor riesgo de morir?. El asma severa es prevalente en las mujeres, principalmente, en el grupo etáreo de 18-30 años.

La disponibilidad de datos del paciente con asma severa no permite determinar si esta entidad es un distinto proceso del asma leve, o si los asmáticos severos representan los efectos de un proceso más grave.

Dos categorías vienen a la mente: los asmáticos leves que se caracterizan por tener súbitas crisis severas, o los asmáticos con un grado fijo de obstrucción de la vía aérea; pare confirmar esto se necesitaría tejido de la vía aérea.

El proceso inflamatorio es eosinofílico (eosinófilos activados), no eosinofílico, neutrofílico, con incremento de las células cebadas o células T. Puede haber una heterogeneidad del proceso inflamatorio. Esto puede extenderse al proceso inflamatorio a lo largo del árbol bronquial. Más inflamación invadiendo la vía aérea distal o un diferente tipo de inflamación en la vía aérea distal versus proximal.

Esto enfatiza la importancia de obtener tejido pulmonar y alguna limitación en la obtención mediante Broncofibroscopía. ¿Será justificable obtener muestras de tejido pulmonar de pacientes con severa asma?.

Limitada información de otros marcadores inflamatorios indicaría un amplio rango de tal expresión. Eosinofilia en esputo o NO exhalado. muestra amplia variaciones de bajo a altos niveles de expresión, con no directa correlación entre estas medidas. ¿Deberían ser consideradas como diferentes tipos de inflamación?. También existe amplia variación del FEV1 de normal a severo.


Un concepto unificador de severa asma es la reducida respuesta clínica a la terapia esteroidea


No hay medidas no invasivas disponibles, esto eleva la importancia de la obtención de muestras pulmonares periféricas (remodelamiento de la vía aérea pequeña es muy importante).


Evaluación del paciente con asma refractaria


1. Confirmación de la reversibilidad de la vía aérea y cuantificar su severidad:

- FEV1, peak flow, curva flujo-volumen antes y después del BD
- TLC (Capacidad Pulmonar Total) y Volumen residual
- Capacidad de Difusión (en adultos, usualmente no indicado en niños)

2. Considerar otros diagnósticos diferenciales con tos, sibilancias y disnea:

- EPOC
- Fibrosis quística
- Disfunción de cuerdas vocales u otras
- Obstrucción de vía aérea superior
- Síndrome de Apnea del sueño
- Síndrome de Churg-Strauss
- Insuficiencia cardiaca.
- ABPA (Aspergilosis Broncopulmonar alérgica)

3. Investigar la presencia o ausencia de desórdenes concomitantes que exacerban el asma:

- Test cutáneos de alergia (atopía o rinitis alergia)
- TAC de senos paranasales
- Monitoreo del pH esofágico 24 horas
- Rx.Tórax
- Eosinófilos en sangre periférica, Test de hipersensibilidad, nivel de IgE.


Medidas de la inflamación de la via aérea


El diagnóstico y monitoreo de asma incluye: El monitoreo del peak flow meter, Espirometría, y Test de Bronco Provocación. Estos exámenes, sin embargo solo investigan el calibre bronquial, y la reactividad muscular de manera indirecta; y no siempre reflejan los cambios inflamatorios de la vía aérea. El "gold Standard" para investigar la inflamación de la vía aérea son las muestras de la secreción de la vía aérea y el tejido pulmonar, usando broncoscopio o aún biopsias macroscópicas. La biopsia bronquial proporciona importante información acerca de la naturaleza de la inflamación celular y la estructura de la vía aérea, pero su valor es limitado a la vía central. Más recientemente, biopsias transbronquiales han revelado que el proceso inflamatorio afecta el parénquima pulmonar, con dinámico influjo de las células inflamatorias en la vía aérea periférica y el alveolo.

Un test para la inflamación de la vía aérea debe ser no invasivo, seguro, simple de realizar y repetir, y barato.


Análisis del esputo inducido


El esputo inducido, fue inicialmente, usado para investigar tracto respiratorio inferior para el diagnóstico de TBC y pneumocystis carinii. Luego el análisis de células y mediadores del esputo han sido estudiado y se ha extendido al monitoreo clínico de la inflamación de la vía aérea en asma y EPOC.

El esputo se piensa refleja el proceso inflamatorio de la vía central y es menos sensitivo de la vía aérea periférica?. Sin embargo, recientes trabajos de Gershman, han demostrado que la fracción del esputo obtenido durante los primeros 12 minutos del procedimiento de inducción pueden ser más de origen central, lo cual es demostrado por encontrar más eosinófilos y neutrófilos y pocos macrófagos; mientras la fracción obtenida luego de los 12 minutos de inducción contiene más macrófagos y proteínas surfactantes, sugiriendo ser de la región alveolar.

El esputo inducido tiene ventajas sobre el BAL (Lavado Bronquiolo Alveolar) debido a la alta densidad de células recuperadas y marcadores en su fase líquida. Entre estos se incluyen productos de los eosinófilos tal como la proteína catiónica (ECP) y tryptasa, fibrinógeno, y citoquinas como interleukina 8 (IL-8) y factor de necrosis tumoral alfa. Un incremento de porcentaje de eosinófilos en esputo fue visto en 92% de asmáticos, 36% de pacientes con EPOC y 28% de tosedores crónicos (bronquitis eosinofílica no asmática); pero no en pacientes con ICC. El grupo asmático muestra un alto porcentaje de eosinófilos en esputo y los más altos niveles de ECP en el esputo; que el grupo no asmático. La sensibilidad y especificidad de eosinófilos en esputo son 85.6% y 92.6% comparados con 68.3% y 55.5% respectivamente para la ECP. Los pacientes con asma moderada o severa persistente tienen el porcentaje más alto que el asma leve.

La proteína catiónica eosinofílica (ECP) no difiere significativamente entre los grupos leve, moderado y severo. Estos resultados sugieren que el recuento de eosinófilos en esputo y el nivel de ECP son de ayuda en el diagnóstico de asma; aunque esto no está restringido al paciente asmático.

Los pacientes con asma ocupacional tienen significativo incremento en la media de eosinófilos en esputo y ECP cuando trabaja que en reposo. Los eosinófilos en esputo pueden ser usados para encontrar la mínima dosis posible de esteroides. El retiro de terapia también resulta en una elevación de los marcadores de la inflamación en esputo.

El retiro de teofilinas también resulta en un incremento de eosinófilos en esputo, sugiriendo un efecto antiinflamatorio. La adherencia al tratamiento se podría seguir con eosinófilos en esputo. El esputo inducido también ha sido usado para examinar los efectos inflamatorios sobre la vía aérea de las infecciones virales en asmáticos y sus controles. Ambos grupos, pero en particular los asmáticos, demostraron incrementos de neutrófilos pero no eosinófilos, acompañado por incremento en el nivel IL-8. Esto se resuelve 21 días postinfección.

Estos estudios de esputo inducido pueden ser usados en el diagnóstico de asma monitoreo, y encontrar la dosis efectiva mínima de terapia antiinflamatoria e investigar causas agudas de infección (viral) versus exacerbación de asma.

En suma, parece haber una correlación entre eosinófilos en esputo y ambos FEV1 y Test de Metacolina PC20 (Concentración de Metacolina que provoca la caída del 20 % del FEV1 basal). Esto sugiere que el esputo inducido en la investigación de la inflamación de la vía aérea es un método válido.


Oxido nítrico (no) exhalado


Uno de los más excitantes desarrollos son la medida de mediadores volátiles exhalados durante la respiración, en especial NO como potencial de marcador no invasivo de la inflamación de la vía aérea.

Existen otras sustancias no volátiles tales como Etano, Pentano, y recientemente CO también han sido estudiado. Mediadores no volátiles como el peróxido de hidrógeno son detectables en la fase líquida de la respiración; lo cual es llamado respiración condensada. Enzimático endógeno formación NO fue descubierto recientemente, llevando al reconocimiento que muchos procesos Fisiológicos y Patológicos son mediados por NO, el cual tiene efectos locales y sistémicos.

La acción músculo liso relajante fue encontrado depender de la síntesis NO (Premio de Medicina en 1998).
El NO es producido por NO sintetiza (NOS) de ambas formas constitutiva e inducible.


Producción de no constitutivo


Las formas constitutivas son calcio dependiente. Estas pequeñas formas de NO difunden localmente y activan solubles guanycilato ciclasa en órganos blanco.

La unión de NO a la porción heme de los receptores resulta en la activación enzimática, resultando en la producción de monofosfato de guanosina cíclica; la cual tiene efectos fisiológicos (vaso relajación).
El movimiento ciliar es mediado por NO, y este estimula las secreciones de la vía aérea.


Inducible Oxido Nítrico sintetasa e inflamación


Inducible NOS (Oxido Nítrico Sintetasa) es calcio independiente y produce grandes cantidades de formas NO constitutivas.

Citoquinas inflamatorias tales como interferón gamma, factor alfa de necrosis tumoral y interleukinas-1beta pueden inducir la expresión de iNOS (Sintetasa de Oxido Nítrico Inducible) en otras células.
Inducible NOS es de gran importancia patogénica en muchas clases de inflamación y relevantes en la inflamación de la vía aérea del asmático.

La expresión de iNOS es también importante en los mecanismos de defensa contra las bacterias debido que el NO es tóxico a micro- organismos.
El NO exhalado es alto en Tuberculosis pulmonar.

Estudios con biopsias muestran que iNOS está incrementadamente expresada en las células epiteliales en asmáticos no tratados con esteroides; lo cual es significativamente reducida después de inhalar esteroides. La gran cantidad de iNOS-derivado de NO pueden tener ambas acciones pro y antiinflamatorias. El efecto pro-inflamatorio de NO incluye vasodilatación, quimioatracción de células inflamatorias, incremento de secreciones bronquiales, y de gran importancia, daño oxidativo de metabolitos tales como peroxynitrito, el cual es formado de la reacción entre NO y superóxido que está incrementado en asma.



Oxido nítrico exhalado en asma


La demostración de una elevación de FENO (Flujo Exhalado de Oxido Nítrico) en asma ha sido reportado por muchos investigadores en ambos adultos y niños. El FENO exhalado disminuye rápidamente después del tratamiento con corticoides inhalados u orales; y se eleva igualmente, rápidamente, luego del retiro de esteroides.

En otro estudio, existe una significativa relación dosis-respuesta de FENO y dosis de esteroides. Un reciente estudio mostró una significativa caída de FENO con antileucotrienos.

El reto con alérgenos ha sido reportado incrementar el FENO. En contraste, dos estudios no han mostrado algún incremento en FENO durante la noche en sujetos con conocido empeoramiento del calibre de la vía aérea y la inflamación alveolar.

Varios autores han reportado que FENO estaba alto en exacerbaciones agudas de asma y disminuye después de la terapia antiinflamatoria.

El NO exhalado está igual incrementado en niños atópicos no asmáticos. Reciente evidencia sugiere que la producción de NO de la vía aérea está incrementada en asmáticos comparada con sujetos normales, igual después de terapia esteroide.

La producción de NO de la vía aérea después de esteroides muestra una positiva correlación con la dosis de Metacolina que podría causar una caída de 20% del FEV1.

Existen fuentes exógenas de NO, las cuales pueden alcanzar niveles en exceso, las endógenas de NO, y los gases inspirados de NO (pared de los tanques de oxígeno). El NO gástrico formado de la acción del ácido gástrico sobre los nitritos de las comidas.

Existen fuentes endógenas de NO: del tracto respiratorio, fuentes sistémicas y son excretadas por el pulmón.

El tracto respiratorio superior y los senos paranasales contienen extremadamente altos niveles de NO (esterilidad). El NO que es sintetizado en diversas células presentes en conductor de la vía aérea produce NO que difunde en gas exhalado por gradiente (aquí se espera medir la inflamación).

La mayoría de estudios han mostrado que el NO alveolar es muy bajo; debido al íntimo contacto con la hemoglobina de los capilares pulmonares.

El método más usado para medir NO usa el principio de la quimioliminicencia. El flujo de conducción de la vía aérea afecta críticamente los niveles FENO inversamente. Broncoconstricción, espontánea o inducida resulta en caída en FENO; mientras broncodilatación la incrementa.

Varios autores han remarcado una correlación entre el FENO y el porcentaje de eosinófilos en esputo en pacientes asmáticos tratados sin esteroides. Varios estudios han demostrado que FENO muestra moderada correlación con reactividad bronquial. La espirometría afecta temporalmente la prueba (hasta una hora) con una disminución del FENO.

Mientras la medida del FENO ha mostrado ser una eficiente herramienta de trabajo en la investigación, que apoyaría su uso clínico en el manejo de asma. En primer lugar ha sido estandarizar la técnica en niños y adultos y las especificaciones del equipo.



Ver bibliografía

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(*) Jefe del Servicio de Neumología - Hospital Central FAP