DERMATOLOGÍA PERUANA - EDICIÓN ESPECIAL - SETIEMBRE 2000

 

Enfermedades autoinmunes o por autoagresión

Gadwyn Sánchez Félix

Trabajos realizados recientemente por Bianchi y col (1996) centra la atención en el hecho de que células mononucleares fetales, específicamente CD34 (cel Stam) y CD38 se encuentran en la sangre de mujeres que han gestado hasta 27 años después de su primera gestación, lo que significa un "microquimerismo biológico" creado por la gestación y una tolerancia inmunológica tanto de la mujer que han gestado como parte de las células fetales que se encuentran en ella. Los autores señalan la hipótesis que la pérdida de la tolerancia de las célula inmunes trasplantadas llevarían a un estado de "autoagresión" al que propiamente deberíamos llamar de "alloagresión". Es una situación similar a la denominada "reacción de injerto contra huésped" que se puede observar en pacientes que reciben trasplante de médula ósea. cuya forma "crónica" es similar a la esclerodermia sistémica progresiva. En estos pacientes las células inmunocompetentes trasplantadas puede iniciar un ataque contra los tejidos del huésped en forma inmediata (aguda) o tardía (crónica).

Artiett y col (1998) encuentran secuencias específicas del cromosoma "Y" tanto en células sanguíneas periféricas como en biopsia de piel de mujeres con esclerodermia, la mayoría había gestado hijos varones. pero en un grupo no se encontró datos de gestación. No se encontraron secuencias de cromosoma "Y" en mujeres normales. Nelson y col (1998) hacen análogos hallazgos.

Un aporte de notable importancia para explicar las enfermedades por autoagresión es el de Jeffrey J. Stewart que aparece en Inmunology Today (352. Vol 18. N.° 8) con el título "The female X inactivation mosaic in systemic lupus erythematosus". En este, hace notar que la inactivación al azahar del eromosoma "X" en la mujeres no consiste en la inactivación del cromosoma "X" paterno o materno de la mujer que se este gestando sino que esta inactivación biológica "Y" ­necesaria para la vida de la mujer se hace por células específicamente en las etapas avanzadas de la blástula y que cada línea celular que se origina de cada una de ellas va a tener cromosoma "X" paterno o cromosoma"X" materno. Las células inmunocompetentes no escapan a este fenómeno y, en la piel. los sectores cutáneos dependientes de las células primitivas "x" ­masculino o "X" femenino activo seguirán la distribución de las líneas de Blaschko. Inmunológicamente se crea un estado de tolerancia que puede ser alterado por diferentes agentes y tendremos autoagresión.

En los últimos años el parvovirus B19, causante del "eritema infeccioso", ha sido asociado a diferentes enfermedades como cuadros neurológicos (encefalitis y neuropatía periférica), neumopatías. anemia crónica y otros trastornos hematológicos. Por lo que ha adquirido gran importancia en patología humana. Se ha encontrado en médula ósea de pacientes con esclerodermia en una proporción significativa, hallazgo que demanda investigaciones ulteriores.

Después de esta nota de introducción haremos en forma ordenada una revisión de los argumentos que colocan a la esclerodermia dentro del grupo de patogenia inmunológica, específicamente autoinmune y de acuerdo a los últimos aportes "aloinmune" o mosaica.

Consideraremos: datos experimentales. asociación a otras enfermedades autoinmunes. presencia de autoanticuerpos específicos, teorías autoinmunitarias y escierodermia e interpretación inmunológica.

Datos experimentales

Son escasos los modelos sin embargo señalaremos algunos que considerarnos de importancia:

Ratas que reciben inyecciones de linfocitos de cepas no relacionadas desarrollan un cuadro de esclerodermia.

En ratones se pudo inhibir los cambios esclerodermiformes de una reacción de injerto contra huésped utilizando anticuerpos contra TGF-beta.

Extractos de piel esclerodérmica pueden causar liberación del factor inhibitorio de migración de macrófagos por linfocitos de pacientes y no de sujetos normales.

Un significativo número de linfocitos T gamma-delta infiltran la piel escierodérmica. Estos linfocitos in vitro muestran gran afinidad y efectos citotóxicos sobre células endoteliales y liberan cantidades apreciables de TGF-beta.

Presencia de autoanticuerpos específicos.

Son los anticuerpos antinucleares que frecuentemente tienen el patrón de inmunofluorescencia, de los cuales son específicos: anticentrómero (ACA). antiSCL-70 y nucleolares.

Ellos exhiben diferentes patrones de inmunofluorescencia y están relacionados mayormente con una u otra clínica de enfermedad. Así tenemos los anticuerpos ACA con las formas limitadas o síndrome de Crest y tienen un patrón moteado fino. Los anticuerpos Scl-70 con la forma difusa y tienen un patrón moteado difuso. Los anticuerpos antinucleolares están vinculados a un espectro limitado de pacientes pero son de gran valor diagnóstico y pronóstico, su patrón de inmunofluorescencia es variado. Por ejemplo el PM-scl es un importante marcador serológico para el síndrome de sobreposición esclerodermia y dermatomiosits tienen un patrón de fluorescencia homogéneo y su presencia indica un buen pronóstico del proceso en estudio. Se encuentra también en casos de esclerodermia sistémica lirnitada.

Observaciones clínicas y asociadas a otras enfermedades autoinmunes

Es digno señalar lo siguiente:

Los cambios articulares tempranos son similares a los de la artritis reumatoidea.

Las alteraciones musculares a las de la polimiositis.

• Signos de esclerodermia se encuentran en la enfermedad mixta de tejido conectivo.

• Síndrome de sobreposición (esclerodermia miositis)

• Asociación a tiroiditis de Hashimoto.

• Reacción cronónica de injerto contra huésped en pacientes que reciben trasplante de médula ósea es similar a la esclerodermia.

Teorías autoinmunes y esclerodermia: Todas las teorías vigentes que supongan la formación de linfocitos autosensibles o la aparición de autoanticuerpos pueden explicar la patogenia de la esclerodermia. Exposición de antígenos o desnaturalización de marcas de superficie celulares por ejemplo: causarían estos fenómenos. Por ejemplo un déficit inmunológico podría alterar la supervigilancia inmurrológica podría favorecer la reactivación de clonas prohibidas, desnaturalización de antígenos de superficie celulares que ya no serían conocidos por las células inmunes las que al sensibilizarse reaccionarían contra ellas dañándolas o formando inmunocomplejos. Ambos fenómeno pueden darse.

Agregaremos las observaciones de estos últimos años relacionadas al microquimerísmo y mosaicismo que ya hemos comentado. Una base hereditaria es muy alejada por la existencia de escasos pacientes con antecedentes familiares y por la nula relación con los marcadores tradicionales de disrreación que son los antígenos de histocompatibilidad características que se ven con carácter significativo en enfermedades por autoagresión como el lupus eritematoso sistémico, psoriasis. etc. Pero ello no descarta una predisposición, por alteración material genético que favorezca el desarrollo de cambios en el tejido conjuntivo que lleven a la escierodermia (enzimas y coenzimas) al interreaccionar con factores ambientales. Conocemos la tendencia a vincular las enfermedades autoinmunes a infecciones sobre todo virales, pero esta posición ha variado y tenemos cuadros autoinmunitarios ligados o desencadenados por fármacos, agentes químicos y físicos. Síndromes esclerodermiformes se observan en trabajadores de sílice, minas de carbón y de oro como también en pacientes que se medican con bleomicina y tamoxifeno, esclerodermia circunscrita en pacientes infectados por Borrelia burgdorferi: por consiguiente el factor predisponente existe y puede ser puesto en juego incluso por pequeños traumas. El cuadro esclerodermiforme que sigue a la acción de estos agentes es similar a la llamada esclerosis sistémica progresiva incluso en su componente inmunológico. Se ha podido comprobar que en la esclerodermia inducida por sílice existen las mismas alteraciones inmunológicas incluso la presencia de Fas ligante que es un inductor de apoptosis.

La escierodermia desde el punto de vista etiológico obedecería a diferentes factores que actuarían sobre un terreno predispuesto. Es importante la persistencia de la acción del agente causal y en este sentido infecciones como las virales que pueden persistir indefinidamente tendrían un papel preponderante.

Interpretación inmunopatogénica

Una alteración primaria de las células endoteliales de las arterias de mediano y pequeño calibre como también de las capilares de los órganos afectados (principalmente de piel) provocaría una respuesta inmunológica a base de linfocitos sensibilizados dentro de los cuales se encontrarían en significativas proporciones linfocitos T gamma-delta. Estos linfocitos serían atraídos hacia los vasos y ejercerían efectos citotóxicos sobre ellos provocando alteraciones estructurales significativas con disminución y falta de aporte sanguíneo a las áreas afectadas, al mismo tiempo en el caso de la piel haciéndolos extremadamente sensibles a las bajas temperatura (piel fría en miembros, fenómeno de Raynaud). Además los linfocitos T garnma-delta liberarían cantidades significativas de TGF-beta que induciría a los fibroblastos a producir colágeno. A esta etapa evolutiva de variable duración y que continúa con carácter decreciente en las fases siguientes llamaremos periodo inflamatorio. La continúa una etapa en que se forma colágeno excesivo pero es un colágeno de mala calidad porque en el no se produciría adecuadamente la remoción de los péptidos de extensión que lleva a la molécula al estado de colágeno maduro que es una glicoproteína de 285 000 kg Lógicamente este colágeno neoformado se va acumulando por su continua formación y por la dificultad para su remoción. Paralelamente los vasos prosiguen su deterioro y el flujo sanguíneo es cada vez menor. Es el periodo indurativo. Su duración también es variable y es continuado por un periodo de extrema induración que en la piel lo hemos denominado de escleratrofia. En este momento de la evolución la piel está extraordinariamente adelgazada, el colágeno ha perdido en gran parte su parte soluble y la epidermis se muestra adherida marcadamente a los planos adyacentes. Hay trastornos tróficos distales y formación de lesiones ulcerativas. Histológicamente aparte del adelgazamiento de la epidermis y del borramiento de las crestas interpapilares prácticamente no existen capilares y los que se conservan se muestran dilatados y sinuosos. Los vasos de mayor calibre con marcada disminución de su luz por alteración de la íntima y de sus paredes. No se ven anexos. El déficit sanguíneo es intenso (flujo sanguíneo). Los fibroblastos son escasos o ausentes. Lo que ha pasado es que ya no existe o es muy limitado el estímulo formador de colágeno porque las células inflamatorias no están presentes o son muy escasas y ellas a través de la liberación de TGF-beta llevan al fibroblasto a liberar colágeno. Además hay pocos fibroblastos. Por consiguiente, nos encontramos con un colágeno que va a degenerar porque no puede ser removido.

Hemos tratado de explicar la base inmunológica de la esclerodermia tomando como modelo a la esclerosis sistémica progresiva, frente a ella tenemos la forma circunscrita que semeja en el aspecto indurativo de la piel y en su histología, pero que tiene notables diferencias porque en ella no se detectan anticuerpos antinucleares específicos. no se asocia a otras enfermedades autoinmunes ni se da como en otras, como el lupus eritematoso el pasaje con relativa frecuencia de la forma discoide a la forma sistémica. Incluso algunas pueden ser reversibles como las provocadas por Borreha burgdorferi. Es de mi parecer que la esclerodermia circunscrita es un hermano menor de la forma sistémica en que la inflamación e induración de la piel obedecen a estímulos similares y transitorios de la formación de colágeno y de cambios vasculares limitados desarrollados in situ que alterarían antígenos frente a los que se produciría una respuesta inmune celular. Quizá en este caso podría aplicarse la teoría de las líneas de Blaschko para explicarle, Las investigaciones en el campo de la inmunología continúa y es posible que a corto o mediano plazo contemos con medidas terapéuticas basadas en hallazgos inmunes las que aplicadas oportunamente nos permite controlar este grave trastorno. Sabemos que anticuerpos contra el TGF-beta controlan la formación de colágeno y que una serie de citoquinas están involucradas en el daño vascular. Investigaciones clínicas basadas en estos conocimientos puedan ofrecernos resultados alentadores.

 


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