Se realiza un estudio caso control con 100 pacientes, para determinar la importancia de la hipoestrogenemia como condicionante de un Evento Coronario Agudo (ECA). Se estudiaron 50 pacientes con ECA que ingresaron a la Unidad de Cuidados Coronarios (UCC) del HNERM* y 50 pacientes que estuvieron hospitalizados por otros motivos. A todos ellos se les registró una historia clínica, se llenó una ficha estructurada, se les registró un electrocardiograma de reposo (EKG) y finalmente se les extrajo muestras sanguíneas para el dosaje de estradiol y lípidos. En los dos grupos estudiados no se encontró diferencias en el número de diabéticos, alcohol, estrés, y tabaco. Si hubo diferencia en el número de hipertensos, siendo mayor en el grupo de casos (p< 0,001) determinando un ODDS Ratio de 4,4. Se encontró que los pacientes con ECA, tuvieron un menor nivel estrogénico que los controles (p<0,001); no se encontró diferencia en el perfil lipídico. Se concluye que los niveles de estradiol y el tiempo de deprivación hormonal son condicionantes de la Enfermedad Coronaria (EC).
INTRODUCCIÓN Se sabe que la incidencia de enfermedad coronaria aumenta progresivamente tras la menopausia, llegando a convertirse en la principal causa de muerte, como lo manifiesta Glendy et al.6; en todo caso es responsable de alta tasa de morbilidad grave e incapacidad4,7. En los EE.UU. con 33% de todas las defunciones en mujeres mayores de 50 años, se ha convertido en el asesino número uno, de este sexo8. En EE.UU. la expectativa de vida de la mujer es de 83 años, además una mujer espera emplear un tercio de su vida en el periodo postmenopáusico o lo que es lo mismo 20 años de este período. Esto invita a reflexionar sobre la necesidad de TRH, con el objetivo de mejorar su calidad de vida. Se dice también que en EE.UU. de cada 2,000 mujeres sanas mayores de 50 años, 20 desarrollarán EC por año y 12 morirán por esta condición9. Como se sabe la mujer sufre un retraso de 10 años respecto al hombre, para desarrollar EC, pero sufre un retraso de 20 años para hacer IM o muerte súbita10. Existen otras cifras que se manejan en las mujeres norteamericanas de 45 a 64 años referentes a la prevalencia de EC, presentándose 1 en 7 mujeres, mientras que las mayores de 65 tienen una prevalencia de 1 en 3; Por otro lado la mujer de Europa del Este mayor de 50 años tiene riesgo de coronariopatía de 46% y un riesgo de morir11 de 31%. Estos hallazgos, han hecho que en los últimos cinco años se halla centrado en el interés de profundizar estos problemas y las controversias han aumentado respecto del tratamiento sustitutivo hormonal, como prevención de la enfermedad coronaria(EC). Los cambios en el perfil lipídico que inducen a la enfermedad coronaria se ven revertidos con la administración de estrógenos, aumentando hasta un 20% el colesterol unido a lipoproteína de alta densidad (C-HDL) y más bien disminuyen el colesterol unido a lipoproteína de baja densidad (C-LDL)8. Además de disminuir los niveles de lípidos séricos, los estrógenos demuestran propiedades antioxidantes36, inhibiendo la oxidación de C-LDL y reduciendo la formación de ésteres de colesterol. In Vitro se ha observado tras la administración de estrógenos, un incremento en la resistencia celular frente a los efectos citotóxicos de la C-LDL oxidada37. Respecto a los efectos de la progesterona en el Ap. cardiovascular se sabe poco, pero parece ser que los menos androgénicos no alteran los efectos beneficiosos estrogénicos en las postmenopáusicas jóvenes8. Este tema podrá ser precisado quizás en la próxima década, gracias a los resultados que se obtengan del estudio en curso, Womens Health Initiative38(WHI). Luego de haber realizado una revisión muy general, de lo que hasta la actualidad se conoce de los estrógenos y el aparato cardiovascular, pasaremos a revisar muy someramente lo que se conoce de Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH). Lo que se conoce es que los beneficios de la TRH, son diferentes a corto y largo plazo, pero se puede decir todavía no categóricamente, han contribuido a reducir el riesgo de hacer EC. Es necesaria la evaluación individual antes del inicio de la terapia; considerando riesgos y beneficios, mediante ensayos aleatorios a gran escala. Es necesaria la evaluación de las dosis y combinaciones más idóneas entre estrógenos y progestágenos. El propósito del trabajo de Investigación que se ha desarrollado, es el de hallar el real valor de la hipoestrogenemia, como factor de riesgo independiente de EC y su impacto en los eventos coronarios agudos, que finalmente como hemos revisado son causa de alta tasa de morbimortalidad. Como principal objetivo se plantea el demostrar que existe una menor concentración de estrógenos en postmenopáusicas con eventos coronarios agudos, además se busca alcanzar objetivos secundarios como establecer el tiempo existente entre la deprivación estrogénica y la presentación de coronariopatía aguda, correlacionar los niveles estrogénicos y la concentración plasmática de lípidos en el episodio agudo, comparar niveles de estradiol con el perfil lípídico durante el evento agudo.
MATERIAL Y MÉTODOS
Es un estudio tipo caso-control, que comprende una población de 100 mujeres post-menopáusicas mayores de 30 años con deprivación hormonal o quirúrgica, del Hospital Edgardo Rebagliati Martins (HERM). El grupo de estudio o de casos estuvo constituido de 50 pacientes con Enfermedad Coronaria Aguda (ECA), que llegaron en forma consecutiva a la Unidad de Cuidados Coronarios (UCC) del hospital, entre Octubre de 1996 y Marzo de 1997. Como control aleatoriamente, se estudió a igual número de pacientes de la población descrita, que no tuvieran enfermedad coronaria manifiesta y hospitalizados en otros Servicios del hospital. Los datos fueron confirmados clínicamente, electrocardiográficamente y enzimáticamente. Fueron excluídos pacientes sin historia clínica completa, aquellas que recibieron corticoterapia, aquellas con colagenopatías y anemia. A todas las pacientes seleccionadas se les realizó una historia clínica, se midió peso, talla y se practicó extracción de muestras para el dosaje de estradiol y perfil lipídico. El método que se utilizó para el dosaje
del perfil lipídico fue el de Trinder para colesterol total y triglicéridos; para el
dosaje de C-HDl- se usaron el ácido fosfotúngstico, cloruro de magnesio y el sistema
enzimático colesterol COD.ANA (CAT-60) y finalmente la obtención del C-LDL por la
ecuación de Friedwald.
RECOLECCIÓN DE DATOS Se realizó de manera directa a través de un cuestionario estructurado y en forma indirecta a través de la historia clínica, al momento del ingreso a los servicios consignados. A cada uno de los pacientes se les registró un EKG, para descartar o confirmar Enfermedad Coronaria (EC) o ECA, además a los 50 coronarios que ingresaron a la UCC, se consignaron los valores enzimáticos específicos. Se extrajeron a los dos grupos muestras sanguíneas para el dosaje de estradiol y perfil lipídico en ayunas y dentro de las 48 horas del ingreso y adicionalmente al grupo de estudio se le extrajo muestras sanguíneas entre los 10 a 15 días del episodio agudo. Se utilizaron los métodos del Chi cuadrado y la T de student, con una significancia de p< 0,05.
RESULTADOS POBLACIÓN ESTUDIADA Fueron 50 las mujeres postmenopáusicas que tuvieron insuficiencia coronaria aguda a su ingreso hospitalario y el otro grupo de 50 comprendió las postmenopáusicas sin enfermedad coronaria manifiesta. El promedio de edades fue de 72.90 ± 10.23 años para el grupo de casos y 61.64 ± 10.97 años para el grupo control, encontrándose diferencia significativa en los grupos de edad. Las características antropométricas fueron similares, sin diferencia estadística significativa, con excepción del IMC como se muestra en la tabla 1. Respecto al IMC se hace la clasificación
de la población en normales, sobrepeso, obesidad grado I, II y III, según las
recomendaciones del ILIB para el diagnóstico de dislipidemias en Latinoamérica37.
De los pacientes coronarios 23/50, eran normales, mientras que 30/ 50 lo eran en el grupo
control. Del grupo de casos 14/50 tenían IMC > 27.5 mientras que 11/50 tenían IMC
< 27.5. No se halló diferencia significativa entre los 2 grupos (Chi2 3,44
y p < 0,487).
Acerca de los factores de riesgo coronario fue mayor el número de casos con Hipertensión Arterial (HTA) en el grupo de casos fue de 43/50 vs. 15/50 de los controles; p<0,001) y se determinó el riesgo relativo (RR) de 4,4 con un intervalo de confianza de 95%2-9; en el grupo control la DM tuvo supremacía sobre el grupo de casos 20/50 vs. 13/50, pero sin significancia estadística. De igual forma el tabaquismo fué algo mayor en el grupo control 6/50 vs. 3/50, sin significancia estadística. El alcohol y el estrés tuvieron igual proporción. No se registró ningún caso de drogas. De los 50 pacientes coronarias 28 (56%), tuvieron como antecedente un Infarto de Miocardio (MI) y angina. De los 9 pacientes con antecedente de IM, 4 (42%) habían presentado el cuadro clínico dentro del año del ECA. De la misma manera de los 19 pacientes con antecedente de angina, 8 (42%) también presentaron dentro del año previo. Además presentaron IM 3 pacientes (33%) entre 2 y 10 años y 2 (22%) lo presentaron en 10 años a más. En el subgrupo que presentó angina, 4 (26%) lo tuvieron entre 2 y 10 años y 6 pacientes (32%) en 10 años a más. Al momento del ingreso a la UCC, 14/50 pacientes desarrollaron Infarto del Miocardio Agudo Transmural (IMA Q), mientras que 7/50 desarrollaron IMA no Transmural (no Q) y 29/50 restante cursó con Angina Inestable (AI), tabla (5.3). Además se averiguó la extensión del infarto y la probable arteria comprometida, por datos disponibles del EKG y cateterismo coronario; determinándose que el 16/27 tuvieron compromiso de 2 a 3 segmentos en el EKG. En el cateterismo coronario de 9 pacientes programadas, 2/9 tuvieron lesión de 4 vasos, 2/9 de 3 vasos, 1/9 de 2 vasos y finalmente 2/9 de 1 solo vaso. La arteria coronaria más frecuentemente comprometida, del total de coronarias enfermas visualizadas (n=24) en la cineangiocoronariografía, fue la arteria descendente anterior (DA) con 38% (n=9) sobre el total de arterias, seguido de la arteria circunfleja con 21% (n=5), coronaria derecha y primera diagonal cada una con 17% (n=4) (tabla 3). Los niveles de estradiol mostraron en el
grupo de casos (6.45 pg/ml ± 3.66), respecto a los controles (17.34 pg/ml ± 22.34) con
significancia, p=0,001. Tabla(4). Así mismo el tiempo de deprivación estrogénica se
consideró como uno de los principales factores que influyeron en la aparición de EC e
incluyen Fecha de Ultima Regla (FUR) e Histerosalpingooforectomía bilateral (HSOB). En el
grupo de casos el tiempo de deprivación estrogénica fue significativamente mayor (p <
0.001), (24.22 años ± 9.34) que en el grupo control (17.30 años ± 10.68). En el grupo
con enfermedad coronaria, hubieron 8/50 que fueron sometidos a HSOB, mientras que en el
otro subgrupo hubo 7/50. Se promedió el número de años transcurridos teniendo por
resultado 26 años para el grupo de casos y 13 años para el grupo control.
Los valores del perfil lipídico de la población observados en la tabla 9, son anormalmente elevados y comparativamente entre los dos grupos de estudio, no se encuentra diferencia significaliva.
DISCUSIÓN En lo referente a las características de
la población, la edad fue significativamente mayor en el grupo coronario, lo que puede
interpretarse como que, hubo un mayor tiempo transcurrido desde el inicio de la
menopausia, siendo más probable que se desarrolle y manifieste clínicamente la EC. A
pesar de lo observado, cabe mencionar que en los dos grupos transcurrieron más de quince
años, tiempo suficiente como para desarrollar la enfermedad.
Entonces uno de los factores de riesgo más importantes que se están considerando en la mujer es la edad42. A medida que la mujer aumenta en edad, está más propensa a desarrollar no solamente EC, sino además DM, HTA y dislipidemias. La mujer mayor de 50 años pierde el papel protector estrogénico, aumentando la tasa de EC en ella, siendo mucho mayor en casos de menopausia precoz43. En nuestros subgrupos estudiados se ha encontrado similitud en las medidas antropométricas lo cual se considera de valor para homogeneizar la población. El promedio peso-talla está en límites ideales, sin embargo el IMC (peso/talla2) es muy variable; el 46% de enfermas coronarias se encuentra en el rango normal, pero el 26% tienen sobrepeso y el 28% obesidad. El IMC >27 predispone a la enfermedad coronaria44, esto fue comprobado por Murillo-Uribe-A et al44 en un estudio de 797 postmenopáusicas sanas que tenían un IMC >27, en este grupo se encontró predisposición a HTA sistólica y diastólica, hipertrigliceridemia, mayor índice aterogénico (colest. total / C-HDL) e hiperglicemia. Esto mismo ha sido corroborado por otros investigadores, si el IMC ³29 el riesgo de EC es tres veces más45. La interrogante que surge es la razón por la que un grupo presenta la EC y el otro no, siendo ambos grupos homogéneos. En este trabajo no se estudió al IMC como factor de riesgo, pero es importante tener en cuenta que existe el tipo de obesidad central, androide o abdominal; éste último considerado factor de riesgo independiente para enfermedad coronaria y a su vez independiente del grado de obesidad45, ya que existe íntima relación con hipertensión, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia e hiperlipidemia46. Por otra parte según datos extraídos del estudio Framinghan47 las mujeres con peso ideal tienen un menor riesgo para IM que las obesas, en un 35% a 60%. En relación a los factores de riesgo coronarios no hubieron diferencias entre los grupos estudiados, lo que permite homogeneizar a la población. Sin embargo se encontró que la HTA fue el único con diferencia estadísticamente significativa (p<0,001), con un RR de 4,4; por lo que se infiere que este factor puede haber sido determinante para el desarrollo de EC en el grupo coronario. Se sabe que la presión arterial sistólica y diastólica aumenta con la edad y alcanza niveles mayores en la mujer que en el varón40, además que es el factor de riesgo coronario más común en la mujer. En este estudio se corrobora esto con un 86% de hipertensas en el grupo de casos; en general los investigadores estiman que el 70% de mujeres mayores a 65 años son hipertensas48; si bien no se ha esclarecido la relación existente entre estrógenos e hipertensión, se reconoce que existe un efecto de los estrógenos reduciendo la resistencia sistémica, por efectos múltiples descritos y en experimentación tanto en humanos como en animales, sobre el endotelio vascular y la musculatura lisa vascular. Por otro lado existen investigadores49 que han publicado acerca de los efectos calcio antagonistas del estrógeno y su efecto potenciador a los fármacos antihipertensivos. Quizás se pueda encontrar el eslabón entre hipertensión y estrógenos, ya que se hablan de efectos de la hipoestrogenemia sobre la alteración de la insulina, (hiperinsulinemia y aumento de la resistencia a la insulina) condición para que produzca hipertensión arterial. Otro factor de riesgo coronario encontrado fue la Diabetes Mellitus (DM), predominantemente en el grupo control, pero sin diferencia estadística significativa. La explicación al mayor número de diabéticas del grupo control se da porque la tercera parte del grupo fue tomada del Servicio de Endocrinología. Las postmenopáusicas con DM tienen dos veces más riesgo de hacer cardiopatía coronaria que los varones y mayor mortalidad en el contexto de IM e ICC40. La DM aumenta considerablemente su incidencia en la menopausia, contrarrestando los efectos protectores de los estrógenos endógenos en decadencia por diferentes mecanismos. El tercer factor de riesgo es el tabaquismo y llama la atención que el porcentaje de mujeres fumadoras de nuestra población no sea tan alto, todo lo contrario a lo que se viene publicando, que es mayor el número de mujeres fumadoras jóvenes, en relación a los hombres45 en la mayor parte de los países de Europa del Este y representa un problema de salud. El tabaquismo altera el metabolismo
estrogénico en la premenopáusica y en la postmenopáusica derivando en niveles más
bajos de estradiol, pudiendo además producir una menopausia precoz50,51. Se
describe también alteración lipídica y un aumento de la EC en las mujeres de edad media52.
Las fumadoras "ligeras" (1-4 cigarrillos/d) tienen el doble de riesgo que las no
fumadoras, y es mucho mayor en las fumadoras pesadas ( 20 cigarrillos/d)53,54.
Debido a la alta prevalencia de tabaquismo en las mujeres, probablemente el dejar de fumar
sea la medida más efectiva de evitar la EC51,53.
La tercera parte de la población estuvo bajo una situación de estrés, previas a la hospitalización. El estrés se considera un factor más para desarrollar EC55. Es importante acotar lo siguiente, que hubieron datos difíciles de obtener de las pacientes, como es el caso del tabaquismo, alcohol, drogas y anticonceptivos; quizás esto por la avanzada edad de éstas y la distinta época que les tocó vivir. Puede ser que ésta sea una de las razones de la escasez de datos al respecto. Ningún otro factor de riesgo coronario, que no sea la HTA tuvo RR significativo, y ésto tiene valor para el grupo que desarrolló la enfermedad. Debido a que el 50% del diagnóstico de enfermedad cardiovascular será predecible debido a factores de riesgo conocidos43, es de suma importancia hacer la evaluación correcta de los factores de riesgo coronarios en la mujer postmenopáusica, evitando así la aparición del ECA, en donde la mortalidad es mayor que la del hombre. En lo que se refiere a antecedentes de EC, en el grupo de estudio hubieron 28 pacientes (56%) con dicho antecedente, 19 de ellas (38%) con historia clínica de angina y 9 pacientes (18%) con IM previo; ambos se presentaron dentro del período postmenopáusico. Es interesante saber que en el grupo de estudio, 32 (44%) debutaron con un ECA, el cual motivó su ingreso al hospital y su inclusión al estudio. La edad promedio fue de 72 ± 10,23 años, es decir transcurrieron casi 20 años del inicio de la deprivación estrogénica. Podemos pensar que las pacientes que debutan la EC con un ECA, no tuvieron un pre acondicionamiento anginoso, o sea un periodo suficiente para desarrollar colaterales, lo que hace ésta más tórpida la evolución del cuadro agudo y da una mayor mortalidad. La literatura disponible confirma que las mujeres que debutan con IMA, tiene colaterales menos desarrolladas y tienden a ser de edad más avanzada respecto a los hombres o de tener una evolución de aproximadamente 20 años42. El estudio SAVE (Survival and Ventricular Enlargment Study)56 demuestra la mayor frecuencia de angina en la mujer (2:1 respecto a los hombres); mientras el IM o la muerte súbita son menos frecuentes. En el cuadro (5.2) que muestra el tiempo de inicio del IM o Angina, se observó que un mayor porcentaje de pacientes "debutaron" durante el primer año de diagnosticada la EC. Este cuadro muestra que a través del tiempo hay "picos" de recurrencia importantes. La literatura menciona que la mayor recurrencia de episodios coronarios, es en el varón. De las 50 pacientes que ingresaron a la UCC, 29 de ellos (58%) presentaron Angina Inestable (AI) y 21 de ellos (42%) IMA. De los pacientes con IMA, 7 de ellos (14%), que equivale a la tercera parte, desarrollaron IMA no Q; al respecto se postula que la frecuencia de IMA no Q es mayor en la mujer que en el varón45. Todo lo contrario se dice de la AI, la que es más frecuente en el varón con 43% vs. 20% de la mujer y esto se debe al tipo de placa de ateroma menos densa57, por ésta razón la angina permanece estable en la mujer en un 80% comparado con 57% del varón. Se evaluó el número de pacientes con compromiso de necrosis en el EKG y el número de vasos enfermos y así indirectamente se pudo conocer la extensión del IM. Lo que muestran los resultados es que el 60% tuvo 2-3 segmentos tomados, 38% tuvieron compromiso de la cara anteroseptal, 33% de la cara lateral y 22% de la cara de inferior. Del cateterismo se tiene que el 66% de las pacientes tuvo entre 3 y 4 vasos comprometidos, 381% de los vasos afectados fue de la DA, 21% la Cx y 17% CD, guardando cierta correlación con el EKG. El tercio de las pacientes presentó colaterales de la Arteria Descendente Posterior (DP) a la DA. Solamente 9 fueron las pacientes cateterizadas, algo similar se refiere en la literatura de un menor número de mujeres que son llevadas a sala de hemodinámica58, pero los resultados son interesantes. Después del IMA frecuentemente se encuentra angiogramas coronarios "más normales" que en el hombre y con menos colaterales desarrolladas59; más del 50% de mujeres con angina, sometidas a coronariografía tienen arterias normales comparadas con un 16% de los varones60. Además se ha reportado que en una revisión de coronariografía de 5000 mujeres con angina atípica, muy pocas tuvieron EC61. El perfil lipídico fue anormal37,62 para los dos grupos, pero sin diferencia significativamente estadística, quedando demostrada la relación anormal de los bajos niveles estrogénicos y el perfil lipídico. No hubieron variaciones significativas entre la fase aguda y la fase de estabilización. La interrogante que se plantea es respecto a la ausencia de EC en el grupo control; creemos pueda explicarse por el alto número de diabéticas de este grupo y surge la posibilidad de la presencia de un cuadro subclínico y la imposibilidad de prejuzgar cuántas desarrollarán EC en un futuro. El objetivo principal del trabajo fue alcanzado, ya que se pudo demostrar que la hipoestrogenemia durante la menopausia, fue más marcada en el grupo con insuficiencia coronaria manifiesta; además induce a sospechar que sea un factor de riesgo coronario directo e independiente; así mismo el tiempo de deprivación hormonal fisiológico o quirúrgico fue determinante y con diferencia estadística significativa entre los dos subgrupos, siendo mayor en el grupo de casos. La menopausia se puede definir como el cese permanente de la menstruación, seguida de la pérdida de actividad ovárica y siendo más prevalente en la cuarta década de la vida. Otros consideran que se manifiesta clínicamente a los 55 años40. En la parte Oeste de Europa, la menopausia se presenta en una edad promedio de 51 años. Por otro lado la EC y osteoporosis como manifestaciones tardías se presentan en un tiempo más prolongado. Se está considerando a la menopausia como un factor de riesgo coronario per sé, siendo mayor el riesgo, en el caso de una menopausia precoz y a su vez con un mayor riesgo para IM38,45. La hipoestrogenemia promueve un riesgo directo e indirecto, por aumento de LDL en forma natural y única en la mujer, además por obesidad, tipo de distribución grasa, función plaquetaria alterada, alteración del fibrinógeno, empeoramiento de DM y HTA preexistentes y un efecto negativo en la reacción al estrés39,63. Los niveles estrogénicos de la mujer durante la menopausia son de 15-30 pg/ml. Hay quienes opinan que al no dar TRH en éste periodo se está adicionando un factor de riesgo independiente64. En nuestra población, no se pudo determinar exactamente el factor predominante para producir coronariopatía aguda, pero se observa por los resultados que los niveles de estradiol y la HTA fueron los más significativos. El tiempo de deprivación hormonal fue mucho más prolongado en el grupo coronario, aún así en promedio los dos grupos sobrepasan los 10 a 15 años. Se observó que ha mayor tiempo de evolución mayor número de eventos y a su vez está relacionado a una disminución del factor protector hormonal. Podemos plantear que el tiempo de deprivación estrogénica es un parámetro importante e indica el grupo de postmenopáusicas de mayor riesgo a sufrir un ECA. Los resultados obtenidos respecto a terapia hormonal y contraceptivos orales, no fueron estadísticamente significativas como para comparar los grupos, ni obtener conclusiones. Queda una gran interrogante en el trabajo acerca del grupo control, de si realmente fueron no coronarios si tenían la enfermedad subclínica o si en realidad el tener niveles estrogénicos del rango postmenopáusico, pero en el rango superior, menor tiempo de evolución y menor edad fueron suficientes para proteger a este grupo. Hubiese sido importante comprobar las hipótesis planteadas respecto a la protección de la TRH en esta población y el daño potencial de los contraceptivos orales sumado a los efectos de otros factores de riesgo coronario. Se deja la inquietud para seguir investigando e intentar responder a las interrogantes que surgen de este tema. Será importante tomar una actitud más agresiva respecto al diagnóstico y tratamiento de la mujer postmenopáusica, tratando de mejorar su calidad de vida, una vida que parece ser más prolongada tras el término de su edad reproductiva.
CONCLUSIONES
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