Los péptidos de la familia de las endotelinas son vasoconstrictores endógenos potentes así como importantes agentes presores. De las 3 isoformas la endotelina-1 es la que rnás se produce en el endotelio vascular y por consiguiente el que mayor rol juega en la función vascular. Dos sub tipos de receptores de la endotelina han sido aislados en los mamíferos y el hombre: ETA y ETB. Ambos sub tipos de receptores se encuentran en las células musculares lisas y son mediadores de la acción presora y vasoconstrictora de la endotelina. Los receptores ETB son también hallados en las células endoteliales vasculares y juegan un rol importante mediando la acción relajante de las endotelinas a través de la liberación de óxido nítrico y prostaciclina.

Desde su descubrimiento en 1988, las endotelinas han sido objeto de profundas investigaciones sobre su función fisiológica y su potencial acción provocando lesiones vasculares y, por ende enfermedad cardiovascular. Existen nuevas y recientes evidencias que la endotelina regula el tono vascular y la presión arterial, además existe la posibilidad de la presencia de antagonistas de los receptores de la endotelina en condiciones asociadas con vasoconstricción crónica, tales como hipertensión arterial, insufieciencia cardíaca, desórdenes vasoespásticos y enfermedad de Haynaud. Existen ahora, sobre todo en vía experimental, un número determinado de antagonistas selectivos para los receptores ETA y ETB. Sin embargo aún no está probado cual de ellos produce un verdadero valor terapéutico. Los antagonistas de los receptores de la endotelina representan un valioso y nuevo reto terapéutico para el tratamiento de los mecanismos vasoconstrictores endógenos. Los resultados de los estudios y pruebas experimentales son esperados con creciente interés.

Las endotelinas (ETS), descubiertos por Yamagisawa y colaboradores en 1988¹ comprende una familia de tres péptidos relacionados (ET-1,ET-2 y ET-3), tienen 21 aminoácidos, con dos cadenas internas del tipo disulfuro y puentes de residuos de cisteina.

Sobre las bases de estudios moleculares el receptor ETA es relativamente selectivo para el ET-1 mientras que el receptor ETB es de igual afinidad para las tres isoforma^2,3. Resultados de estudios anteriores⁴ ,sugieren que los receptores ETA están circunscritos a las células musculares lisas y producen vasoconstricción, mientras que los receptores ETB están localizados en el endotelio y median la acción vasodilatadora^5,6. Sin embargo ésta puede ser solo una hipótesis no bien comprobada ya que los receptores ETB bien pueden expresarse en las células musculares lisas⁷ pudiendo entonces haber efecto vasoconstrictor desde los dos tipos de receptores⁸. Es importante anotar que una producción endógena de ET-1 contribuye a mantener el tono vascular y la presión sanguínea^9,10.

Existen varios antagonistas de los receptores de la endotelina muchos de ellos en vía experimental, pero que bien pronto pueden entrar al arsenal terapéutico para controlar la hipertensión arterial. (Tabla 1) Muchos, son péptidos en su conformación química y son solo para uso por tiempo limitado o su acción es muy corta y poco sostenida, otros, son activos por la vía oral y podrían tener una amplia aplicación en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Algunos son selectivos para los receptores ETA mientras otros son combinados como antagonistas para ambos receptores: ETA/ETB. Los receptores ETA y ETB, pueden, ambos mediar la vasoconstricción^11,12 existiendo entonces ventajas al bloquear los dos receptores. Sin embargo podrían haber algunas ventajas en no bloquear al receptor ETB ya que medía la vasodilatación. Indudablemente que existen evidencias farmacológicas¹² de tal manera que se puedan desarrollar antagonistas selectivos para los receptores ETB.

Los niveles de endotelina no se incrementan significativamente en animales de experimentación a menos que exista una hipertensión maligna o daño renal importante¹³. Sin embargo niveles de endotelina inmuno reactiva han sido reportados en arterias mesentéricas y aórticas en ratas hipertensas DOCA-SODIO dependientes, sugiriendo que una generación vascular aumentada de ET-1 puede estar presente en algunas formas o tipos de hipertensión arterial¹⁴.

Anticuerpos específicos para la endotelina y antagonistas selectivos para receptores ETA han sido desarrollados tales como el BQ-123¹³, y el FR-13931¹⁴.Estos han demostrado tener efecto hipotensor en animales hipertensos de experimentación. Administración prolongada de BQ-123 ha demostrado prevenir el desarrollo de accidentes cerebrovasculares así como previniendo desarrollo rápido de lesiones renales.

Un nuevo fármaco no péptido que inhibe a los receptores ETA y ETB por igual, ha sido desarrollado y se le denomina aún: SB-209670¹⁵, y el RO-462005¹⁶ , disminuyen la presión arterial en ratas espontáneamente hipertensas y en monos sodio depletados normotensos.

El antagonista del receptor ETA BQ-123 también produce vasodilatación arterial en personas sanas¹¹ y en pacientes moderadamente hipertensos.

También se ha desarrollado otro compuesto signado como el TAK-044 un antagonista mixto, es decir para los receptores ETA y ETB¹⁰.

La hipertensión arterial está asociada con el desarrollo de múltiples enfermedades cardiovasculares incluyendo angina pectoris infarto de miocardio, enfermedad vacular periférica y alteraciones vasculares cerebrales. Es posible que las propiedades vasoconstrictoras de la ET-1 podría contribuir a agravarlas por isquemia miocárdica, hipertrofia cardíaca y procesos ateroescleróticos. De hecho la endotelina plasmática está elevada en la ateroesclerosis¹⁷ con una expresión del ET-1 mRNA incrementada en las células musculares lisas de los vasos ateroescleróticos.

Con la multitud de drogas para el tratamiento de la hipertensión el estudio o aparición de otras nuevas, podría ser irrelevante, sin embargo los bloqueadores de los receptores de la endotelina pueden significar un importante avance en el tratamiento de la hipertensión sobre todo previniendo complicaciones que no son evidentes con otros fármacos.

Las potenciales ventajas de los inhibidores de la renina cuyos efectos serían más específicos, derivarían de la posibilidad de inhibir la renina tisular o inhibiendo la renina dentro del sistema nervioso central. Sin embargo no existe evidencias convincentes de que la renina sea sintetizada en otros tejidos que no sea el riñón. En esos tejidos puede actuar localmente, ejerciendo una función paracrina más que una endocrina.

Por otro lado, progresos en idear un inhibidor de la renina han sido considerables. En el momento actual hay un considerable interés y gran actividad de la industria farmacéutica así como en los laboratorios académicos de investigación.

Los más precoces inhibidores de la renina fueron los anticuerpos monoclonales^17-18, pero la necesidad de su uso parenteral y potencial inmunogenicidad han hecho que su uso para fines en la clínica sea muy restringido. Existen progresos basados en la sustitución de la estatina o sus variantes. Muchos potentes inhibidores han sido producidos sustituyendo residuos no hidrolizables de péptidos unidos de tal suerte que pueden desdoblarse en angiotensinógeno activo.

Gran cantidad de variantes de la estatina han sido creados, ellos incluyen los siguientes ácidos:

1. 3S, 4S-4-amino-3-hydroxy-5-fenil pentanoico (AHPPA)
2. 3S, 4S-4-amino 3-hydroxi-5-ciclohexilpentanoico (ACHPA)
3. Difluorostatine
4. Difluorostatone
5. 3-amino-deoxiestatina^17,16.

Un número de modificaciones han sido hechos en el puente peptídico para prevenir la hidrólisis por la renina y dar o crear factores de vasoconstricción potentes a partir del angiotensinógeno. Estos incluyen el hidroxietileno, tioéteres y derivados, los amino hydroxialcanos tales como el 2R, 3S que es el 3-amino-2-hidroxi metil hexanoico, llamado también norstatinal^19,20.

Otro esfuerzo para crear inhibidores específicos de la renina han sido la de tratar de modificar la estructura de la PRORENINA. Sin embargo aunque este esfuerzo es altamente innovativo en el presente no parece ser una área promisoria para su desarrollo²¹.

En el momento actual se hacen grandes esfuerzos por desarrollar un fármaco que pueda absorverse por vía oral manteniendo una buena acción inhibidora, sin embargo no se alcanza todavía la perfección como ha sido logrado con los otros fármacos que inhiben el sistema renina angiotensina.

Una potencial ventaja de algún nuevo inhibidor de la renina sería eliminar algunos factores adversos o efectos secundarios conocidos en los otros inhibidores del sistema renina-angiotensina.

También, la gran penetración de estos inhibidores aumentando su poder de penetración celular, bloqueando la renina de tejidos que la contienen así como la renina circulante o extracelular.

Los anticuerpos específicos para la renina han probado ser excelentes modelos para desarrollar otros inhibidores particularmente porque estos tienen una alta selectividad en la renina circulante.

Esperamos que en el curso de los años, este tipo de investigaciones lleven al desarrollo de un inhibidor de la renina que la hagan práctica, útil e inocua para el tratamiento de la hipertensión arterial.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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