FISIOPATOLOGÍA, GENÉTICA, MEDIO AMBIENTE E HISTORIA NATURAL DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL
En condiciones normales existe un estado de equilibrio entre los sistemas que regulan la presión arterial normal, y se encuentran tan integrados que si por alguna razón la presión se incrementa, inmediatamente aparece un mecanismo para corregirla. Cuando la presión arterial se mantiene alta es porque existe una disfunción o hay una falla en la interacción de mecanismos vasculares, cardiogénicos renales o endocrinos, por lo que hace algún tiempo se denominó "Enfermedad de la regulación". El gran avance de los últimos años en la biología molecular y la genética nos permite conocer menor a los mecanismos mediadores del control de la presión arterial, lo que redundará en una terapéutica más objetiva, es así que ha habido un gran desarrollo en el conocimiento del sistema renina-angiotensina-aldosterona y del rol del endotelio vascular que está considerado un órgano complejo y dinámico que interactúa con elementos estructurales del vaso y mediadores que son producidos por el mismo endotelio como la endotelina, el óxido nítrico e influirán en la remodelación vascular que es el factor fisiopatológíco crucial en la patogenia de las enfermedades vasculares. Los estudios epidemiológicos han mostrado que el mantenimiento de los niveles elevados de la presión arterial están determinados por la predisposición genética, y a influencia del medio ambiente, la evolución de la historia natural de la hipertensión arterial por efecto de las alteraciones estructurales y hemodinámicas, el daño arterial y la enfermedad vascular se manifiesta finalmente por eventos clínicos vasculares (Infarto miocárdico, accidente cerebral vascular, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, etc.). Existe mucha información reciente que trata de explicar la fisiopatología compleja de esta enfermedad de gran impacto en salud pública, el conocer más acerca de estos aspectos nos permitirá enfocar la terapéutica de una manera menos empírica, e influir en la historia natural de la enfermedad mejorando el pronóstico, la calidad y expectativa de vida de nuestros pacientes.
FISIOPATOLOGÍA La presión arterial se produce por
el mantenimiento de la circulación de la sangre que provee el corazón a todos los lechos
vasculares, está influenciado por los hemodinámicos básicos. El gasto cardíaco y la
resistencia vascular periférica, que son determinantes directos, pero estos a su vez
están influenciados por una variedad de determinantes indirectos: como la actividad del
sistema nervioso central y autonómico periférico, el sistema renina angiotensina, el
volumen del líquido extracelular y el manejo del sodio. El hallazgo hemodinámico típico
en la hipertensión establécida es una resistencia periférica elevada con un gasto
cardíaco normal, sin embargo puede encontrarse un gasto cardíaco incrementado en la
hipertensión precoz o limítrofe, en el incremento del volumen fluido (precarga) o en el
aumento de contractilidad debida a estimulación neurógena del corazón por aumento del
tono simpático o disminución del parasimpático.
MECANISMOS NEUROGÉNICOS El sistema nervioso autonómico juega un rol importante en el control de la presión arterial, produciéndose rápidos ajustes frente a una variedad de estímulos como los cambios de posición, la presión intratoráxica y temperatura, el sistema nervioso controla la presión a través de reflejos neurogénicos y por el mantenimiento del tono simpático vasomotor. El control reflejo se aprecia cuando al adoptar la posición pie, disminuye inicialmente el retorno venoso, baja el volumen sanguíneo, consecuentemente el gasto cardíaco y la presión sistólica, ésta disminución de la presión es detectada por mecanorreceptores del arco aórtico y del seno carotídeo, cesando el envío de impulsos inhibitorios a las áreas de control simpático en el cerebro, resultando en aumento del flujo vasomotor simpático al sistema venoso y arterial provocando venoconstricción que estabiliza el retorno venoso, el gasto cardíaco y la presión sistólica. La constricción arteriolar incrementará la presión diastólica, Shepherd en 1990 postuló que una disminución de la inhibición del centro vasomotor resultante del desajuste de los mecanoreceptores pueden ser responsables del incremento del flujo simpático y en la perpetuación de la hipertensión. El control simpático de la circulación
tanto reflejo como del tono vascular, se ejerce a través del sistema noradrenérgico
neuroefector, los nervios producen y almacenan norepinefrina que es liberada de las
terminaciones nerviosas por impulsos nerviosos. Los hipertensos jóvenes tienden a tener
un incremento de los niveles circulantes de catecolaminas. aumentando la carga simpática
en los músculos, la frecuencia cardíaca y elevando la reactividad vascular a
norepinefrina y la presión; las catecolaminas estimulan también la liberación de renina
que es otro factor determinante de hipertensión por efecto final de constricción
arteriolar y venosa, mayor gasto cardíaco y alterando la relación normal
presión/volumen.
Prueba de la relación de la actividad del sistema nervioso autónomo en la patogénesis de la hipertensión es el del incremento de la morbi-mortalidad, observado en el ritmo circadiano con un incremento de eventos vasculares en las primeras horas de la mañana, donde existe un incremento del tono simpático, durante la noche baja la carga simpática a su vez la presión arterial, el no presentar éste descenso normal de la presión está más relacionado a complicaciones, asimismo en los corazones transplantados denervados tanto el pulso como la presión no disminuyen durante la noche y es frecuente la hipertensión arterial. El stress repetitivo o una respuesta o una respuesta exagerada al stress activa el sistema nervioso simpático, se incrementa la actividad de la renina plasmática, influyendo a su vez en la captación de sal elevando la presión en forma persistente.
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA El sistema renina-angiotensina (SRA)
cumple un rol fundamental en la homeostasis cardiovascular y en la fisiopatología de la
hipertensión, su conocimiento se remonta a 1898 cuando Tiegersted y Bergman demostraron
que un extracto purificado de corteza renal de conejo al que denominaron Renina, podía
elevar la presión arterial. En 1934 Golciblatt y colaboradores indujeron hipertensión
arterial en perros que le extirpaban un riñón y estenosaban la arteria renal
contralateral y también la comprobación de placas de ateroma en las arterias renales en
necropsias de pacientes hipertensos. En 1956 Skéggs y colaboradores presentaron la
primera descripción del SRA, refiriendo que la angiotensina se formaba como una reacción
de la renina con el angiotensinógeno, este péptido inactivo. Angiotensina I (ATI) se
convertía en Angiotensina II (ATII) activa por intermedio de la enzima convertidora de
angiotensina (ECA). Un año más tarde fue sintetizada y se sugirió que el SRA regulaba
la secreción de Aldosterona.
Cuando se ha valorado una gran población de pacientes hipertensos el 30% tiene renina plasmática baja, el 50% tiene renina normal en plasma y sólo el 20% tiene renina alta, en los pacientes en los que no hay una supresión apropiada de renina por hipertensión, existen varios grados de anormalidad de actividad de renina que causa y mantiene la hipertensión, de acuerdo a ésto su hipertensión puede ser corregida con drogas que reducen la actividad del sistema renina (beta bloqueadores, inhibidores de ECA, de renina, antagonistas de ATII), asimismo en estos pacientes la terapia con diuréticos es inefectiva porque inducen aun mayores niveles de renina por la depleción de volumen, sólo en aquellos pacientes con baja renina que muestran una respuesta renal fisiológica a su hipertensión, la terapia con diuréticos controlará su hipertensión y aumentará su nivel de renina a lo normal. De esta manera la hipertensión tiene un espectro de anormalidad de vasoconstricción-volumen en relación al nivel de renina y el volumen de sodio, así hay renina y "secos" por estar intensamente vasocontraídos. En formas hipovolémicas (p.e. hipertensión renovascular maligna) están a un extremo del espectro los que tienen exceso de volumen con formas de renina baja (p.e hiperaldosteronismo primario, la hipertensión escencial con renina baja). Esta variedad de presentación es causada por la llamada "heterogenicidad del nefrón" por una mixtura en el nivel de isquemia causado por el estrechamiento de la arteriola aferente. Los pacientes con alta renina se caracterizan por presentar enfermedad severa isquémica, cerebral y daño renal con presentación precoz, mientras los que tienen renina baja tienen mejor perfusión tisular, un pronóstico más benigno respecto a la patología cardiovascular. Además en una larga fracción (casi la mitad) de los pacientes que desarrollan infarto miocárdico que no presentan los factores de riesgo tradicionales (colesterol elevado, diabetes, uso de tabaco) el nivel basal de renina es el más potente predictor del evento clínico. Laragh describe a la prorenina plasmática no sólo como un precursor de la renina sino que es una hormona con un efecto vasodilatador activo, tiene una concentración 10 veces mayor que la renina, es producida por órganos reproductivos como las adrenales, la pituitaria, la retina así como en los riñones, donde se produce en mayor cantidad y sólo los riñones pueden convertir la prorenina en renina. Altos niveles de prorenina se encuentran en la hipertensión arterial sal resistente, tumores secretores de renina, gestación y en diabéticos con enfermedad vascular. Los agonistas de prorenina pueden ser útiles para oponer el efecto vasoconstrictor de la ATII, mientras que los antagonistas pueden ayudar a prevenir la enfermedad vascular diabética ya que su acción vasodilatadora puede ser patogénica en la hiperperfución cardiovascular y el daño renal característica de la microangiopatía diabética. La angiotensina II se encuentra en la circulación, y también es producida a nivel local en el endotelio vascular, juega un rol primordial como vasoconstrictor potente, pero también tiene un efecto promitogénico, estimulando la liberación de sustancias que promueven la migración celular en la formación de la matriz de colágeno, estimula la producción de sustancias vasoconstrictoras. La angiotensina II además estimula la secreción de aldosterona, tiene un efecto modulador de la actividad simpática local, promueve el crecimiento de células musculares lisas vasculares mediante la producción de Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas PDGF (Platelet Derived Growth Factor) y el factor de crecimiento transformador beta TG-b (b-Transforming Growth Factor). La angíotensina II y la aldosterona condicionan además aumento de la síntesis de colágeno miocárdico lo cual se relaciona con la presencia de complicaciones. La síntesis y liberación de renina se produce en las células yuxtaglomerulares renales, localizadas en las arteriolas aferentes, justo antes de la entrada del glomérulo, pero también puede expresarse ARNm específico para renina en el SNC, fibra muscular lisa vascular, médula adrenal, útero, testículo, glándulas salivales, corazón. La liberación de renina por las células yustaglomerulares se regula por: a) Baroreceptores de la arteriola aferente (hipovolemia, hemorragia, uso excesivo de diuréticos o estenosis de la arteria renal). b) Quimioreceptores sensibles a sodio y cloro en la mácula densa, un incremento de estos iones en el líquido tubular reduce la secreción de renina y viceversa. c) Por el tono simpático, la estimulación beta-1 aumenta la secreción, los betabloqueadores beta-adrenérgicos y simpaticolíticos centrales la disminuyen. d) Factores humorales, la angiotensina II, vasopresina y el ión potasio reducen la liberación de renina. La renina tiene alta afinidad por el angiotensinógeno, el cual se sintetiza fundamentalmente en el hígado pero también en el riñón, tejido adiposo y SNC. Típicamente existe una expresión genética para el angiotensinógeno que se asocia a más hipertensión. La renina rompe el enlace Leucina-Valina del angiotensinógeno y libera el decapéptido inactivo: Angiotensina I (ATI), por acción de la ECA se convierte en el octapéptido activo la Angiotensina II (ATII). La ECA humana contiene 1278 aminoácidos, alcanza máximas concentraciones en el pulmón, endotelio, células tubulares proximales renales, útero y testículo. Puede formarse ATIII a partir de ATII, es un heptapéptido que actúa también sobre receptores ATII produciendo vasoconstricción y liberación de aldosterona. La ATII sólo tiene una vida media de 15 a 60 segundos por lo que existen otras vías metabólicas que convierten angiotensinógeno en ATI por proteasas independientes de renina o directamente en ATII, por catepsina G, tonina, activador del plasminógeno tisular y a través de enzimas independientes de ECA que convierten ATI en ATII (catepsina G, cimasa cardíaca, quimostatina). Las acciones de ATII se efectúan por la interacción con receptores específicos, localizados en la membrana de las células blanco, denominados receptores angiotensina 1 y 2 (AT1, AT2), además en el humano existen dos isoformas de AT1 (AT1-A y AT1-B). La diferenciación de los receptores de la ATII se produce en base a: a) Sensibilidad a la ATII, la afinidad a receptores AT1 es ATII = ATIII > ATI. La afinidad por receptores AT2 es semejante para ATII y ATIII. b) Por su estructura según tenga mayor o menor homología por el receptor, la homología a AT1 A y B es de 93% y a AT2 de un 34%. c) Por su distribución, los receptores AT1-A se localizan en vasos, riñón, corazón, cerebro, útero, adipocitos, ovarios, bazo, pulmón, los AT1-B en adrenales, hipófisis, riñón, útero e hígado. Los receptores AT2 se localizan en tejidos embrionarios disminuyendo su expresión en la etapa post-natal localizándose en adrenales, SNC y miometrio. d) Por la transclucción de la señal celular, datos recientes sugieren que la fosforilación por proteicinasas de diversas proteínas citoplasmáticas transcluctoras y activadoras de señales, mediarían los efectos de la ATII sobre la expresión de los genes de respuesta inmediata. e) Por la respuesta frente a bloqueadores selectivos, por el ejemplo el Losartán bloquea los receptores AT1, los receptores AT2 se bloquean por el ditiotreitol (DTT) y por el PD 123177. La mayoría de las acciones características de la ATII están mediados por la estimulación de receptores AT1, la estimulación AT2 reduce la reabsorción de sodio y agua, dilatación de la arteriola cerebral, inhibe la síntesis de colágeno por efecto antiproliferativo de colagenasas, resultando en reducción de la fibrosis.
FACTORES HUMORALES Varias sustancias han demostrado tener efecto vasoconstrictor o vasodilatador. Las catecolaminas circulantes se encuentran en cantidades sustanciales en la sangre, la epinefrina es predominantemente liberada por la médula adrenal y actúa como una hormona circulante y la norepinefrina es liberada a la circulación de las terminaciones noradrenérgicas y también de la médula adrenal. Las catecolaminas actúan en los receptores alfa 1 adrenérgicos de las células musculares lisas e inducen vasoconstricción, pero también pueden producir vasodilatación a través de los receptores adrenérgicos beta 2 en lechos vasculares de músculo esquelético e hígado. El resultado del incremento de niveles de catecolaminas en plasma es el aumento del tono vascular sistémico y elevación de la presión arterial. La respuesta neurohumoral activa el sistema renina-angiotensina circulante. La vasopresina es un péptido pequeño que es sintetizado en los núcleos supraópticos y paraventricular en el hipotálamo y sobretodo en las terminaciones nerviosas de la glándula pituitaria su secreción se encuentra estimulada ante el aumento de la presión osmótica del plasma y por disminución del volumen del líquido extracelular. La angiotensina II potencia su efecto en la hipovolemia, tiene efecto antidiurético y cuando es administrado en vivo incrementa la presión arterial pero el rol fisiopatológico en la hipertensión arterial aun no está bien establecido. Existe evidencia que sugiere que la vasopresina es parte de un sistema neurohumoral altamente integrado, donde las hormonas presoras y las neuronas autonómicas influyen una en la acción de la otra. De acuerdo a esto el mayor rol de la vasopresina es el de un factor hipertensivo que actúa como un neuromodulador a través de receptores del SNC en neuronas vasopresinérgicas y catecolaminérgicas que alteran la sensibilidad barorefleja y el flujo simpático. Los péptidos natriuréticos son la contraparte del sistema renina-angiotensina y participan en el control periférico y control del tono vascular. Además del péptido natriurético atrial también existe el PN cerebral, los dos pueden encontrarse en el corazón, el PN atrial es secretado por la aurícula, cuando hay estiramiento miocárdico inducido por la expansión de volumen. Su efecto natriurético lo hace a través de un incremento de la tasa de filtración gíomerular, puede inhibir la secreción de renina en las células yuxtaglomerulares y suprime la producción de aldosterona.
FACTORES DERIVADOS DEL ENDOTELIO Hace algunos años se reconoce
al endotelio vascular que más que servir como una capa pasiva del conducto vascular, como
a un órgano complejo que constantemente está produciendo mediadores que guardan
relación con las células musculares lisas subyacentes, estos mediadores son producidos
en respuesta a las flierzas de rozamiento (shear stress), la presión intravascular,
hormonas circulantes, factores plaquetarios, que influyen en la relajación, contracción
y en el crecimiento celular. Las alteraciones en la producción de estos mediadores
inducirá la persistencia de la hipertensión arterial, cabe señalar que el desarrollo de
la ateroesclerosis en relación a los lípidos plasmáticos también está vinculada a
estos factores. En 1980 Furchgott reporta que el endotelio intacto requería de
acetilcolina para inducir vasodilatación posteriormente Palmer en 1987 identifica el
factor relajante derivado del endotelio (EDRF) como el óxido nítrico desde allí se
atribuye a este gas el efecto vasodilatador que regula la presión arterial. La
inhibición de la síntesis de óxido nítrico con el inhibidor de ON sintetaza,
Nitro-L-arginina desarrolla hipertensión.
El endotelio produce una variedad de
sustancias vasoactivas que regulan el tono vascular sustancias vasodilatadoras y
vasoconstrictoras en un estado de equilibrio fisiológico, una alteración de este balance
contribuye a la patogenia de las enfermedades cardiovasculares incluyendo la hipertensión
arterial.
FACTORES RELAJANTES DERIVADOS DEL ENDOTELIO · Oxido Nítrico Existen numerosos factores que pueden
causar relajación dependiente del endotelio como la acetilcolina, bradicinina,
serotonina, histamina, ATP, shear stress, acortamiento del endotelio e hipoxia, el
mediador de este fenómeno es el Factor Relajante Derivado de Endotelio, identificado como
óxido nítrico, el cual es producido no sólo por endotelio sino también por células
musculares lisas, macrófagos, plaquetas y algunas neuronas. El ON influye además en la
inhibición de la agregación plaquetaria, inhibición de la proliferación de celdas
musculares lisas vasculares y modula la reacción inmunológica. En el cerebro el ON
cumple un rol importante en varias funciones neurológicas como la memoria y la
percepción. La producción de ON es competitivamente inhibida por algunos análogos de la
Larginina como la N-monometil-L-arginina (L-NMMA).
·Factor Hiperpolarizante Derivado del Endotelio (EDHF) Descrito por Flavahan en 1992, junto con la producción de ON varios agonistas como la acetilcolina, bradicinina e histamina causan hiperpolarización de las células musculares lisas, efecto que no es mediado por ON, se efectúa por la apertura de los canales de K+, el mediador es el EDHF pero aún no es identificada la sustancia exacta. En algunos vasos la EDHF media la relajación del endotelio que no es inhibida por los análogos de la L-arginina (L-NMMA). Los otros vasodilatadores son producidos por las células endoteliales a partir del ácido araquidónico, vía ciclooxigenasa, la prostaciclina también inhibe la agregación plaquetaria e induce vasodilatación, se une a su receptor en las células musculares lisas y conlleva a la activación de la adenilciclasa, el incremento de AMPc también causa relajación del músculo liso vascular.
FACTORES CONSTRICTORES DERIVADOS DE ENDOTELIO La Endotelina La endotelina (ET) es el más potente vasoconstrictor entre todas las sustancias vasoactivas. Descubierta por Yanagisawa en 1988, es un péptido de 21 amioácidos, existen 3 isopéptidos ET1, ET2 y ET3 y sólo la ET1 es producida principalmente por las células endoteliales, tiene efecto proliferativo estimulando la liberación de hormonas y modula la actividad del sistema nervioso central. Actúa de forma autocrina, estimulando la liberación de ON y prostaciclina. La producción de ET1 está principalmente regulada al nivel de la expresión genética que es inducida por varios factores como las células musculares lisas, ciertas sustancias derivadas de plaquetas. Así como la producción de ON la ET1 está interrelacionada y regulada en una manera complicada a través de mecanismos autocrinos y paracrinos. El compromiso de la ET1 en la hipertensión está sugerida por estudios de ET1 en plasma, la misma que se encuentra incrementada en pacientes hipertensos, como la demostración de hipertensión en un paciente con tumor secretor de endotelina, por Yokokawa en 1991. Sin embargo también pueden encontrarse valores normales en algunos pacientes, por lo que aún se requiere de mayor información para aclarar el rol de la regulación fisiológica de la presión arterial y en la fisiopatología de la hipertensión arterial esencial.
Otros Vasoconstrictores El tromboxano A2 producido principalmente
por las plaquetas, promueve la agregación plaquetaria y vasoconstricción, también tiene
efecto vasoconstrictor la Prostaglandina H2, el anión superóxido y el factor de
crecimiento derivado de plaquetas. Es importante a su vez considerar los efectos agudos de
la EDCF mediados por la vasoconstricción y los efectos crónicos sobre el remodelamiento
vascular y la regulación de la proliferación celular y la aceleración de la
ateroesclerosis. Se encuentra elevación de los factores de contracción derivados del
endotelio, además de la hipertensión arterial, en la insuficiencia renal crónica, en la
insuficiencia cardíaca congestiva, toxicidad por ciclosporina, infarto miocárdico.
ASOCIACIÓN DE HIPERINSULINEMIA EN HIPERTENSIÓN La hipertensión arterial primaria se vincula a numerosas alteraciones metabólicas, se asocia a resistencia a la insulina, consecuentemente a hiperinsulinemia, esta asociación ha sido reconocida por muchos años, especialmente con presencia de obesidad, pero también en no obesos en casi el 50%. Hace algunos años se planteó la "hipótesis de la insulina", atribuyendo el desarrollo de la hipertensión arterial a los efectos de la hiperinsulinemia (Reaven 1991). Ultimamente se propone una secuencia inversa, es decir el desarrollo de la hipertensión arterial conlleva a resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. Se cree que la hiperinsulinemia de la hipertensión arterial es causada por el aumento compensatorio de la secreción de células beta del páncreas en respuesta a la menor utilización periférica de la glucosa mediada por la insulina (Resistencia a la insulina). Se describe una menor actividad insulínica en los hipertensos, una explicación alternativa de la hiperinsulinemia es la disminución de la depuración de insulina que elevaría y prolongaría los niveles plasmáticos de insulina. Esto puede resultar en un defecto en el usual efecto vasodilatador de la insulina, mediado a través de la síntesis de óxido nítrico, el cual controla los múltiples efectos presores de la insulina, en adición a la activación simpática, incluye una acción trófica sobre hipertrofia vascular y un incremento de la reabsorción renal de sodio. El defecto de vasodilatación que antagoniza los múltiples efectos presores de la insulina condiciona un aumento de la presión arterial pudiendo ser una causa primaria o un potenciador secundario de hipertensión. Además la resistencia a la insulina
está asociada al síndrome plurimetabólico descrito por Reaven que incluye obesidad,
dislipidemia, hiperinsulinemia e hipertensión arterial, ésta asociación presenta un
riesgo incrementado de enfermedad coronaría prematura.
GENÉTICA En la mayoría de los casos en hipertensión no puede una alteración anatómica, metabólica o endocrina y la enfermedad está determinada genéticamente. Gracias a la biología molecular, a los grandes avances en la ingeniería genética, y con el advenimiento de la tecnología de la recombinación del ADN y su aplicación en los análisis moleculares se ha podido conocer algo más acerca de la etiopatogenia de la hipertensión arterial. La HTA no es una enfermedad u homogénea, es de tipo poligénica, porque interactuan varios genes, presentando fenotipos varriables. En idénticas alteraciones ambientales, alterando un gen en particular pueden haber efectos marcadamente diferentes, en distintos individuos, modulándose cualitativa y cuantitativamente. Estamos acostumbrados a afrontar una cifra arbitraria, para el diagnóstico de un desorden excesivamente complicado. La evidencia de heredabilidad de la hipertensión arterial en humanos resulta de los grandes estudios epidemiológicos que muestran un patrón familiar de agregación. Los estudios en gemelos, muestran mayor enfermedad en gemelos monocigotos que dicigotos. En algunas formas de hiperplasia adrenal congénita en un pequeño segmento de la población de hipertensos se encuentra una mutación simple con transmisión mendeliana autosómica dominante, en el síndrorne de aldosteronismo glucocorticoide-tratable, excepto en éstas raras formas niendelianas simples, la hipertension es multifactorial. Las herramientas analíticas sofisticadas han logrado determinar los marcadores genéticos, la principal ayuda en la investigación genética molecular son las etiquetas (Tags), basados en las características secuenciales del ADN, que identifica genes particulares o locus dentro del genoma, permitiendo la distinción de un individuo a otro. Es difícil dicernir un claro patrón de herencia cuando existen marcadores poligénicos, con los análisis de ligazón o asociación clásicamente usados en la investigación genética, sin embargo se puede conceptuar el fenotipo que representa la influencia aditiva o multiplicativa de varios genes. Para éste propósito la genética se ha valido de exámenes experimentales, creando modelos genéticos de hipertensión en varias especies: (ratas. perros, conejos, pavos, ratones) en éstos se permite un mejor control de los factores ambientales, produciendo cepas híbridas de una deteriminada constelación genética y llevar a cabo análisis en relativamente cortos tiempos generacionales. El paradigma de los modelos genéticos de hipertensión son las ratas espontáneamente hipertensas (SHR) ésta cepa ha sido desarrollada ya hace más de 30 años, se han realizado estudios de segregación detectando polimorfismos en una población intercruzada y se han podido codificar a genes para renina, péptido natriurético atrial, ECA, hidroxilasa, Kalicreína, fosfolipasa y el gen designado SA. De varios genes candidatos escogidos casi exclusivamente del sistema renina-angiotensina, sólo el gen que codifica para angiotensinógeno es el más importante en la patogenia de hipertensión en humanos, el cual también estará influido por el sexo. El gen para la ECA ha sido localizado en el genoma del brazo largo del cromosoma 17, unido a otro grupo de marcadores como hormona de crecimiento y el receptor para factor de crecimiento del nervio. El mapeo de cromosomas ha deteminado el locus genético asociado con la regulación de la presión en ratas SHR en el cromosoma X, el alelo WKY cursa con hipertensión y el alelo SHRSP confiere rangos de presión baja. El fenotipo de la presión resultará finalmente del efecto neto de un número de genes. Entre las formas monogénicas de hipertensión se encuentran: · El Aldosteronismo tratable con Glucocorticoides, alteración autosómica dominante con fenotipo de hipertensión arterial moderada a grave que aparece desde el nacimiento, está generada por un aldosteronismo constitucional, requilado por ACTH. El análisis genético ha determinado dos genes en el cromosoma 8 que intervienen en la biosíntesis esteroides adrenal. Los pacientes con copias normales no presentan la enfermedad. Los afectados presentan duplicados quiméricos que se generan por entrecruzamientos desiguales. ·El Síndrome de exceso aparente de Mineralocorticoide, es de tipo autosómico recesivo, se desarrolla hipertensión arterial en forma temprana, los portadores tienen una deficiencia de 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que metaboliza el cortisol a cortisona, la cual puede activar a los receptores de mineralocorticoides, el mecanismo de hipertensión es semejante al encontrado en el síndrome de Cushing. · El Síndrome Liddle, debutan con
hipertensión arterial grave, precoz con incremento de la reabsorción renal de sodio y
agua. Se encontró en un pequeño segmento del cromosoma 19, éste defecto intrínseco del
riñón provoca un marcado aumento de la corriente de, sodio e hipertensión arterial.
MEDIO AMBIENTE Los factores ambientales influyen en la aparición de niveles de presión arterial, basados principalmente por efectos de la dieta así también por los rasgos psicológicos y nivel de estrés los que han sido mencionados al referirnos a factores neurohumorales de la hipertensión, un factor ambiental que se relaciona con hipertensión arterial y se presenta precozmente es el bajo peso al nacer como consecuencia de una desnutrición fetal y correlaciona con mayor incidencia de hipertensión en el adulto. Brener y Chertow sugieren que existe una disminución del número de nefrones, la cual condicionaría un defecto permanente e irreparable, la hipertensión puede iniciarse por retención renal de sodio, inducida por una disminución del área de superficie de filtración. Además de las influencias genéticas el efecto de bajo peso al nacer comienza en el útero, particularmente en relación al tamaño incrementado de la placenta. Esta exposición temprana es también importante en el eventual desarrollo de enfermedades crónicas en la vida adulta con un incremento del riesgo para enfermedad cardiovascular como diabetes mellitus, EPOC, etc. Esta relación también ha sido encontrada en mujeres en el estudio de enfermeras de Estados Unidos (Nurses Health Study) en más de 160 000 participantes.
SAL E HIPERTENSIÓN Desde hace mucho tiempo, en forma empírica se recomienda disminuir la ingesta de sal para el tratamiento de la hipertensión arterial, sin embargo se conoce poco acerca de los mecanismos en los que está involucrada la sal para el aumento de la presión arterial. Existen evidencias epidemiológicas que explican esta relación y es que por ejemplo en poblaciones con poca ingesta de sal (Indios Yanomanos, esquimales) tienen poca prevalencia de hipertensión y si ellos consumen más sal, se incrementa la presión arterial. En múltiples poblaciones el incremento de la presión arterial con la edad está directamente correlacionada con mayores niveles del consumo de sal. Asimismo a los que se les da alta carga de sal si están genéticamente predispuestos desarrollan incremento de la resistencia periférica y de la presión arterial. El 60% de los hipertensos son sal sensibles y éstas variaciones se deben a la heterogenicidad. Existe incremento de las concentraciones de sodio, presente en el tejido vascular y células sanguíneas de la mayoría de los hipertensos. La restricción de sal a 60-90 mgr/día puede reducir la presión arterial en la mayoría de la gente. El incremento del calcio intracelular aumenta la contracción del músculo liso y también la proliferación celular. Se ha descrito la relación entre calcio intracelular y niveles de presión arterial, el aumento del calcio intracelular es secundario al aumento del sodio intracelular, el mecanismo por el cual el calcio intracelular aumenta acompañando al incremento del sodio, debido al intercambio sodio/calcio. La disminución de la actividad de la bomba Na/K ATPasa, disminuye la gradiente de sodio en el intra y extracelular que normalmente es 10/1 y el intercambiador de Na/Ca, trabaja más lentamente aumentando el calcio intracelular este efecto estaría regulado por una sustancia semejante a la Ouabaína a través de receptores de volumen y el aumento de receptores en el hipotálamo y glándulas suprarrenales. Los mecanismos patogénicos se encuentran aún en debate y no se conoce el origen exacto del problema.
Al evaluar la historia natural de la hipertensión arterial debemos evaluar el curso de enfermedad que no es tratada, lo cual ahora ya no es ético debido a que muchos ensayos clínicos ya describieron, la forma en que la hipertensión arterial conlleva al daño cardiovascular prematuro y como se expresa clínicamente este daño. En la hipertensión arterial no tratada, en la fase de prehipertensión los factores hereditarios y ambientales condicionarán una perturbación repetitiva de la homeostasis cardiovascular, en la fase de hipertensión precoz se inicia la cascada de presión elevada, si se adoptan cambios en el estilo de vida puede retornarse a la normotensión, sin embargo en la mayoría progresan a la fase de hipertensión sostenida o establecida, al persistir ésta puede inducir una variedad de complicaciones, las que se identifican como daño o enfermedad de órgano blanco. En algunos pacientes con presión arterial elevada, no tratados, no desarrollarán complicaciones, sin embargo la mayoría tendrá un curso acelerado, presentándose mayor morbimortalidad a mayor presión, durante más tiempo. No existe duda que la presión arterial se eleva de acuerdo a la edad, pero la tasa de elevación es diferente entre unos pacientes y otros, a cualquier edad la presión dependerá de su herencia poligénica, a mayor presión en la familia existe mayor presión a cualquier edad. La hipertensión arterial tiene mejor pronóstico en la mujer y con menor incidencia de enfermedad coronaría, lo que le confiere mayor expectativa de vida. Estudios como el cooperativo de la administración de veteranos (1967), Smith (1977), Oslo (1980) estudio terapéutico australiano, donde se evalúan poblaciones de hipertensos no tratados (placebo) cerca del 40% de pacientes que inicialmente no tenían daño de órgano blanco, con presiones diastólicas de más de 100 mm Hg, desarrollan complicaciones en menos de tres años. En los estadios tempranos la hipertensión arterial es asintomática, en el curso de la fase sostenida ocurren alteraciones cardiovasculares prematuras o muerte. La evolución de la historia natural de la hipertensión arterial condiciona cambios estructurales en las arteriolas de resistencia propiciando fenómenos de remodelación e hipertrofia y arteriosclerosis de los pequeños vasos, que es responsable del daño de órgano blanco, al mismo tiempo que se acelera la ateroesclerosis en los grandes vasos. La esclerosis arterial y arteriolar es atribuíble a la hipertensión sistólica y diastólica y es el mecanismo para la hipertensión sistólica en el anciano. La historia natural de la enfermedad hipertensiva y la ateroesclerosis son independientes cada una, pero las dos interactuán, facilitando o exacerbando la cardiopatía isquémica. Las placas ateroescleróticas aparecen comúnmente en arterias de mediano y gran calibre que se someten a gran presión como la aorta abdominal, cerca de las bifurcaciones, no así en las arterias de baja presión como la arteria pulmonar. Se plantean tres mecanismos para producir el daño arterial, el flujo pulsátil, los cambios endoteliales y el remodelamiento con crecimiento de células musculares lisas. El flujo pulsátil condiciona el stress cíclico en las paredes arteriales por el sostenido incremento de la post carga del ventrículo izquierdo que conllevan a cambios degenerativos tanto en el ventrículo como en los vasos que en la hipertensión establecida progresan más rápidamente. Los cambios endoteliales han sido descritos en la fisiopatología, fundamentalmente se produce cambios en el grosor de la íntima, disfunción del endotelio con una disminución de la liberación de óxido nítrico, factor primordial para mantener el tono de relajación del endotelio, predisponiéndose asimismo a la ateroesclerosis. En la remodelación y crecimiento de las células musculares lisas están comprometidos una serie de estímulos condicionantes de proliferación, pudiendo provenir de la circulación como las plaquetas, del endotelio, o de las mismas células musculares lisas. La hipertensión arterial no tratada
condiciona lesiones arteriales que pueden resultar en ruptura u oclusión e isquemia o
infarto de los tejidos que irrigan. En general cuando la hipertensión es más severa la
muerte puede deberse a un ataque cerebral, en caso de HTA moderada las muertes se producen
derivadas de complicaciones de la enfermedad cardíaca isquémica. El tratamiento de la
hipertensión modifica la historia natural de la enfermedad, fundamentalmente en la
insuficiencia cardíaca congestiva, lo cual no sucede necesariamente en igual forma en la
enfermedad coronaria, la que mantiene cierta prevalencia, quizás debido a una mayor
sobrevida de los pacientes hipertensos. En general las complicaciones de la HTA pueden ser
hipertensivas o ateroescleróticas pudiendo afectar al corazón, los grandes vasos y los
vasos cerebrales.
COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES Se reconoce a la HVI como un poderoso indicador de daño de órgano blanco y un factor de riesgo independiente para muerte súbita, enfermedad coronaria e insuficiencia cardíaca. El proceso patológico incluye hipertrofia muscular, fibrosis intersticial y remodelación, en respuesta al incremento de la post carga por aumento de la resistencia vascular periférica, que en un inicio es un mecanismo compensatorio o protector, la carga de volumen es un determinante independiente e importante de la HVI, asimismo participan el incremento de la masa corporal, de la viscocidad de la sangre, del tono simpático y de la actividad del sistema renina angiotensina. Los pacientes que logran reversión de la HVI presentan mejor pronóstico independientemente de la presión arterial alcanzada, una incompleta reversión de los cambios estructurales podría explicar los resultados subóptimos respecto a los eventos coronarios, observados en la terapia antihipertensiva común. Se desarrolla HVI hasta en el 50% de los hipertensos no tratados según estudios ecocardiográficos. El inicio y mantenimiento de la hipertrofia miocárdica incluye una serie de factores de crecimiento, existen evidencias experimentales que sostienen que bloquear el SRA sistémico y local promueve la regresión de la HVI, ya que el SRA es un poderoso promotor de crecimiento, su bloqueo revierte la fibrosis intersticial patológica, de gran impacto en la función diastólica/sistólica, el flujo coronario y la conducción del impulso miocárdico. Los efectos de los factores de crecimiento son transmitidos por la vía de un receptor alfa-1 adrenérgico que activa proteínas transductoras intracelulares y factores de transcripción ARN. La aldosterona también se asocia a fibrosis miocárdica. Mukhergee y colaboradores ha propuesto (1993) un factor soluble, identificado en corazones hipertróficos, llamado Miotrofina. La disfunción diastólica inducida por la HVI y la fibrosis, es causante del 40% de las insuficiencias cardiacas. La HTA es cuantitativamente un factor de riesgo mayor para la enfermedad coronaria, la mortalidad se incrementa progresivamente respecto a la presión arterial como ha sido demostrado en grandes estudios epidemiológicos como Framinghan o MR FIT. La HTA acelera el proceso ateroesclerótico estrechando las arterias coronarias, debido además a la HVI, el engrosamiento de las arterias y a la mayor presión intracavitaria, se incrementa la resistencia microvascular, limitando la reserva coronaría (capacidad de vasodilatación de las coronarías) condicionando la isquemia sintomática o silente. La HTA preexistente casi no es reconocida después del primer infarto miocárdico ya que al inicio del evento existe una pequeña elevación de la presión y posteriormente desciende no retornando al nivel inicial en la mayoría de los casos. Una vez que ocurre infarto miocárdico la mortalidad en el primer año es mayor en los que tuvieron HTA, existiendo asimismo una mayor tasa de reinfarto. Existe un incremento de la mortalidad en los pacientes en los que cae la presión como reflejo de una pobre función ventricular. La hipertensión arterial produce enfermedad renal por daño estructural y funcional, aun en elevaciones mínimas. Se produce hialinización y esclerosis de las paredes arteriolares aferentes nefroesclerosis arteriolar, el compromiso es casi siempre asintomático. La manifestación más temprana de hipertensión intraglomerular es la microalbuminuria, la elevación del ácido úrico también puede reflejar nefroesclerosis. La HTA también es un factor de riesgo para enfermedad vascular periférica y patología de grandes vasos como aneurisma aórtico abdominal. Alrededor del 9% de hipertensos mayores de 60 años tienen aneurisma aórtico por ecografía. La disección aórtica se asocia a HTA en el 80% de los casos, debido a la onda pulsátil y ateroesclerosis acelerada. La mortalidad por accidente cerebro vascular ha disminuido pero su incidencia se ha incrementado debido a mejores diagnósticos y mayor longevidad. La hipertensión es la mayor causa de ACV, esta relación se incrementa si se agregan otros factores de riesgo como diabetes mellitus, tabaco, fibrilación auricular, aumento de la viscosidad de la sangre y del hematocrito.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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