ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE
ANGIOTENSINA II DR. MIGUEL SÁNCHEZ- PALACIOS R.*
Desde 1940 en que simultáneamente Braun- Menéndez en Argentina y Page en Estados Unidos descubrieron la Angiotensina como principio derivado de la Renina, el avance del conocimiento del Sistema Renina -Angiotensina -Aldosterona (SRAA) ha sido rápido e incontenible. La demostración de la existencia de muchos SRAA no solo a nivel sanguíneo sino a nivel de los tejidos corporales (SRAA tisular) explica el papel importante que tiene la Angiotensina II (A II) como resultante de la activación de este sistema, en el proceso de mantenimiento de la presión arterial. Ahora sabemos que la activación fisiológica y temporal del receptor de AII (llamado AT1) genera aumento, de los niveles de Calcio en el interior de la célula aumentado la contractilidad de las fibras musculares, lisas (EML) de los vasos arteriales y de las fibras musculares (FM) del corazón, produciendo vasocontricción y aumento de la contractilidad miocárdica. Pero si ésta estimulación es continua, se activan mecanismos tróficos vía la Proteína Kinasa que aumenta factores de Transcripción, y vía la Proteín Tirosino Kinasa que aumenta la Translación. De esta forma se aumenta el número de ribosomas dentro de la célula, y se aumenta también la cantidad de proteína que ellas producen. Entonces, la consecuencia de la estimulación permanente de la AII es un crecimiento anormal de las FML en los vasos, y de los miocitos en el compartimiento cardíaco llamado Miocítico, por aumento de proteínas celulares. Pero además esta sobreestimulación de formación de proteína también ocurre en el compartimiento cardíaco No Miocítico aumentando la formación del Colágeno tipo I y III, y de esta forma generando fibrosis. Un paciente hipertenso con estimulación permanente por AII de los receptores AT1 a nivel de los vasos arteriales, presenta vasoconstricción continua y engrosamiento de la pared vascular. En el corazón se produce hipertrofia ventricular con un mayor aumento del colágeno que de la FML. Este corazón por lo tanto va a tener rigidez y dificultad para distenderse en diástole (disfunción diastólica) y posteriormente incapacidad para contraerse adecuadamente (disfunción sistólica), sobre todo cuando por efecto de la Hipertensión Arterial (HTA) se agrega enfermedad coronaria. El colágeno se acumula en la adventicia de las arterias coronarias intramiocárdicas y en el intersticio miocárdico, lo que es típico del proceso de remodelación por hipertrofia ventricular izquierda (HVI). Este engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo (VI) representa una adaptación necesaria para normalizar el exceso de stress (tensión) sobre la pared ventricular. La HTA provoca sobrecarga mecánica causando la adición en paralelo de sarcomeras ya existentes a lo largo de la miofibrilla. A esto se agrega la sobreproducción proteica de origen humoral generada por la AII. Muchas drogas antihipertensivas al disminuir la presión arterial disminuyen la sobrecarga mecánica y logran algún grado de regresión de la hipertrofia miocítica, pero al no actuar sobre la sobrestimulación de AII, no reducen el exceso de colágeno y no logran la regresión total de la HVI. Este mismo fenómeno de sobreactivación de factores de crecimiento incluyendo la AII también ha sido descrito en la formación de la placa aterosclerótica y en la reestenosis post angioplastia. Es importante recalcar que los fibroblastos cardíacos también tienen la capacidad de producir AII y así regular el crecimiento de los miocitos. Estos fibroblastos son parte formativa de la Matriz Extracelular (ME), que es una malla de fibras de colágeno I y III, que dan apoyo estructural a los miocitos y a los vasos sanguíneos. Otras proteínas de la ME son la Fibronectina, colagenasa y estromelisina. También se ha descrito un segundo receptor en donde actúa la AII. Este es el receptor AT2. que sería responsable de modular la activación del AT1. Existen abundantes receptores AT2 en el cerebro, tejidos reproductores, el corazón, la médula suprarrenal y el endotelio vascular. En los vasos sanguíneos el 80% de los receptores de AII son AT1.
También es importante mencionar que otro efecto de una estimulación constante de AT1 es la formación de vasos sanguíneos nuevos (angiogénesis). La activación de AT2 sería antiangiogénica. Esto tendría gran valor en el tratamiento de enfermedades muy angiogénicas, con neovascularización exagerada como la Diabetes Mellitus. El desarrollo de drogas capaces de inhibir a la enzima Convertidora de la Angiotensina (ECA), que es la que actúa sobre el decapéptido Angiotensina I (AI), inactiva, para convertirla en el octapéptido activo AII; pareció ser la forma mas eficiente de impedir su formación con todos sus efectos nocivos en pacientes hipertensos. Adicionalmente esta inhibición prolonga la vida del poderoso vasodilatador Bradikinina, lo que agrega otro factor beneficioso. Sin embargo en el tiempo se demostró que a pesar de la inhibición ECA, después de iniciarse el tratamiento, nuevamente se elevaban los niveles de AII y Aldosterona. Además se describió el desarrollo de tos muy frecuentemente, y ocasionalmente edema angioneurótico en estos pacientes, inducido por la presencia excesiva de Bradikinina. La demostración de vías alternas no ECA capaces de convertir AI en AII, e incluso capaces de formar AII a partir de Angiotensinógeno abrió nuevas puertas de investigación. De estas vías, la más importante es la vía de la Quimasa que es responsable del 75% de la conversión de AI a AII a nivel tisular. Esta conversión se realiza en el subendotelio y permite el acceso inmediato de AII a los receptores de las FML.
Evidentemente había que buscar otra forma de bloquear las múltiples vías de formación de AII, ó mas racionalmente antagonizar el efecto de AII sobre su receptor (AT1). Al momento actual se han desarrollado ó están proceso de desarrollo alrededor de veinte antagonistas selectivos de los receptores AT1. Ya están disponibles el Losartán, Valsartán y el Irbesartan. Próximamente tendremos, Candesartan, Eprosartán, Talmisartán y Tasosartán. Losartán es considerado el prototipo de este grupo por ser el primero y el mas estudiado. Losartán es una substancia no péptida oralmente activa y con excelente absorción, la que no es modificada con alimentos. Su metabolito principal es el EXP-3174, 41 veces mas potente sobre el receptor AT1. La vida media del metabolito es mayor que la del Losartan, llegando hasta las 5 horas, dándole el efecto clínico prolongado. Igualmente su área bajo la curva es 2- 8 veces mas alta. La farmacokinesia no cambia con los días de tratamiento y su relación de concentración valle / pico es excelente, de 72 %. El metabolito es excretado por orina y bilis y no hay necesidad de reajustar la dosis en presencia de enfermedad renal. Su uso aumenta los niveles de Renina y AII plasmática a todas las dosis, y disminuye ligeramente la concentración de Aldosterona. Interesanternente aumenta la excreción urinaria de Acido Urico en las primeras cuatro horas . Este efecto es dependiente de dosis y solo se ha descrito con Losartán. Valsartán es un antagonista oralmente activo y altamente selectivo de los receptores AT1. Es rápidamente absorbido, con concentraciones plasmáticas en pico a las dos horas con posterior declinación bioexponencial. Tiene mínimo metabolismo y su principal mecanismo de depuración es biliar como compuesto activo. El 30% restante es excretado por la vía renal. La disfunción renal no altera la farmacokinesia de este producto. Factores que impiden la excreción biliar pueden reducir su depuración plasmática. La administráción repetida no produce acumulación. Análisis de la relación valle/pico demuestran que por lo menos estaba presente el 50% de su efecto antihipertensivo en el valle. Irbesartan es oralmente activo con una biodisponibilidad muy alta, de 60 - 80%. La concentración en pico se alcanza en 1.5 a 2 horas y se logra concentraciones sanguíneas estables antes del tercer día. Su vida media es de 11 - 15 horas con 90 % de fijación proteica. Es glucuronizado en el hígado y su eliminación es 75% hepática y 20% renal. Tabla 1. Los estudios preclínicos con estas drogas han demostrado bloqueo completo de los efectos de la Angiotensina II, con control de la Presión Arterial (PA) en ratas hipertensas, mejor sobrevida en animales con tendencia a los Accidentes Cerebro Vasculares (ACV), mejor sobrevida post Infarto Agudo del Miocardio (IAM), mejoría de la función vascular coronaria, beneficio hemodinámico en la Insuficiencia Cardíaca Congestiva (ICC), prevención y regresión de la HVI de la HTA, y efecto beneficioso sobre la función renal con o sin Diabetes Mellitus (DBM). En el paciente hipertenso se obtiene un control suave y progresivo de la PA con efectos máximos logrados a las cuatro semanas de tratamiento. (Figura 1) . La relación valle/pico está por encima del 50%, lo que permite niveles casi constantes de PA en las 24 horas con una sola dosis diaria. Los estudios con Monitoreo Ambulatorio de la Presión Arterial (MAPA) han demostrado excelente control en todo el día incluyendo los valores nocturnos. Estudios en pacientes hipertensos sin disminución nocturna de la PA (non dippers) han encontrado normalización de estos niveles, En una enfermedad No sintomática como la HTA, es absolutamente fundamental mantener la calidad de vida con el tratamiento. La mayor parte de medicamentos antihipertensivos tienen efectos secundarios significativos alterando la vida del hipertenso. Edema, cefalea, bochornos, palpitaciones, tos y otros, son producidos por muchos de estos agentes. Durante mucho tiempo se ha buscado desarrollar drogas sin efectos secundarios. Los estudios clínicos con los Antagonistas de los Receptores del AII han demostrado tener los mismos efectos secundarios que el Placebo que se usó como control (Figura 2). Tampoco producen modificaciones en parámetros sanguíneos importantes: no se modifican los electrolitos ni los niveles de lípidos. Estudios comparativos con Inhibidores de la ECA, Antagonistas del Calcio. Betabloquedores y otros, han establecido que la eficacia antihipertensiva es semejante, obteniéndose control de la PA entre 70 y 80% de hipertensos (Figura 3). La adición de pequeñas dosis de Hidroclorotiazida (HCTZ) aumentan su efectividad en un 50%, obteniendose control en casi 90% de ellos (Figura 4).
Diferentes estudios han
cuantificado una reducción significativa de la HVI, sin alteración de la función
ventricular, y evaluaciones renales han demostrado efecto favorable sobre la hemodinámica
glomerular preservando la filtración glomerular y produciendo reducción de la
proteinuria. Otros estudios de seguimiento en Insuficiencia Cardíaca comparando Losartan
con Captopril, encontraron una reducción importante de la mortalidad por menor
progresión de la ICC é interesantemente por disminución de muerte súbita en el grupo
de Losartán. Se propugna un efecto antiarritmico de esta droga. En conclusión, se trata
de un nuevo grupo terapéutico que ofrece excelente control de la PA con una única dosis
diaria, con abolición de los efectos nocivos de la activación permanente del SRAA y
ausencia de efectos secundarios. Su potencial benéfico en otras áreas es enorme y está
en proceso de investigación. |
