USO DE LA LIGNINA DE BAGAZO CON
FINES MEDICINALES
Cruz Rolando1, Dopico Daisy1
Figueredo José2,
Rodríguez Maira3, Martínez Gregorio4
Resumen.-
Diversas instituciones de la República de Cuba trabajan en el desarrollo de fármacos a
partir de preparados de lignina de bagazo. El presente reporte describe los resultados
obtenidos en la evaluación de un preparado medicinal (derivado químico de la lignina
alcalina de bagazo), registrado bajo el nombre de LIGMED-A; antidiarreico para uso
veterinario y primero de una serie de productos en estudio, el cual tiene propiedades
enterosorbentes, resultando ser efectivo en el tratamiento de trastornos del estómago y
el intestino de distintas especies animales, además ha demostrado su capacidad germicida
y su poder atrapador de radicales libres.
Palabras clave: Lignina, antidiarreico
Abstract.-
Various Cuban institutions are working in the development of drugs from bagasse lignin.
The present paper describes the results obtained in the evaluation of a medical
preparation (chemical derivative of alkaline lingnin), registered as LIGMED-A, an
antidiarrheal drug for veterinary use. It is the first of a series of products under
study, which has enterosorbent properties and has proved to be effective in the treatment
of stomach and intestinal disorders in the different animals. Also, it has demonstrated
germicidal power and capacity of trap free radicals.
Key word: Lignin, anti-diarrheal |
Introducción.-
La lignina es un polímero natural heterogéneo, de carácter aromático, constituyente
característico de las plantas, el cual está formado por unidades de tipo fenilpropano
sustituidas y usualmente asociado a la celulosa y a las hemicelulosas. La
multifuncionalidad química de la lignina imparte a ésta propiedades muy variadas y
permiten un apreciable número de transformaciones químicas.
La primera aplicación medicinal de la lignina que se tiene referencia fue la utilización
de la lignina hidrolítica en la producción de un preparado para el tratamiento de
trastornos agudos del estómago y el intestino basado en su gran poder de adsorción [28].
Un procedimiento similar fue posteriormente usado en la producción de un preparado de
lignina medicinal nombrado Polifepan, el cual se usó para el tratamiento de trastorno
digestivos [14].
Posteriormente, se han reportado múltiples actividades biológicas de la lignina [23,24].
Así por ejemplo, se conoce que inhibe el crecimiento del mosaico del tabaco [33], suprime
la proliferación del hepatoma AH414 y su hepatocarcinogénesis [15], así como un efecto
protector de las células del hígado contra las lesiones producidas por los antibióticos
[17]. Se ha demostrado que fracciones solubles de lignina [32,8,13,3] presentan actividad
antiviral sobre el virus del Herpes simplex 1 y 2, la encefalitis equina y el HIV;
destacándose los estudios de Nagata y Harada [21,9] donde se plantea el uso de la lignina
extraída de diferentes plantas como inactivante del virus de la Hepatitis B.
Los extractos de lignina obtenidos del Pino Parviflora Sieb et Zucc, no solamente inducen
la actividad antitumoral [27], antimicrobiana [10] y antiparasitaria1 en monos, sino que
también muestran un amplio espectro antiviral frente al virus de la inmunodeficiencia HIV
[13,14] el virus de la Influenza A y el virus del Herpes simple [20].
Los polímeros de deshidrogenación del ácido cafeico (DHP-CA), ácido ferúlico (DHP-FA)
y del ácido coumárico (DHP-pCA), también llamados ligninas sintéticas, muestran
actividad antiviral frente al virus de la Influenza comparable con la de las ligninas
naturales [10]. Las ligninas sintéticas (DHP-FA) y (DHP-pCA) inhiben la citopatogenicidad
de la infección de los virus HIV-1 y HIV-2. Estos resultados sugieren que la estructura
polifenólica de las ligninas es la responsable de la actividad antiviral [30].
Una importante propiedad de la lignina es su poder antibiótico, lo que ha sido objeto de
estudio por varios investigadores, Akhemedov y colaboradores [2] prepararon un
antibiótico basado en diacetato de eugenol, el cual inhibe el crecimiento de las
salmonelas, estafilococos y numerosos actinomicetos. Otros autores [18,35] estudiaron el
efecto de extractos alcalinos del material lignocelulósico en ratas infestadas con E.
coli y encontraron un gran poder antimicrobiano de estos preparados al curarse los
animales después del tratamiento.
Otro aspecto extensamente tratado en la literatura especializada es el poder antitumoral
de la lignina y sus derivados. Se ha logrado demostrar que produce un potencial efecto
anticancerígeno en el cólon de ratones [29], inhibe el crecimiento de sarcomas en
células de ratón (FRUKTO) [31] y la promoción de tumores cancerígenos en la piel [12],
sugiriendo estos resultados que la lignina y sus derivados pudieran ser usados como
quimioterapéuticos para ciertos tipos de tumores [19].
También, se han aplicado derivados de la lignina en el tratamiento de heridas supurantes
de diferentes etiologías [11]; en el tratamiento de infecciones cutáneas [25] y la
Hipercolestiremia [26] con buenos resultados. Recientemente, se ha reportado la
utilización de un enterosorbente con base lignina, denominado "Lignosorb", en
el tratamiento de la peritonitis [16] y otras patologías.
En Cuba, se ha probado que el LIGMED-A, derivado químico de la lignina de bagazo, muestra
actividad antidiarreica frente a diferentes especies animales [6,7] comparable con la de
los principales fármacos que se usan en el país en el tratamiento de esta patología.
El presente trabajo pretende resumir algunos de los resultados obtenidos hasta el presente
en la evaluación de dicho fármaco.
Desarrollo de LIGMED-A.-
El LIGMED-A es un derivado químico de la lignina alcalina de bagazo de la caña de
azúcar obtenido de los licores residuales de la producción de pulpa química, este
producto ha sido objeto de una evaluación completa que incluye: caracterización
química, estudios preclínicos, test de tolerancia en cerdos, ovinos y bovinos, test de
toxicidad, medición de posibles efectos mutagénicos y ensayos de estabilidad en anaquel,
ensayos clínicos como antidiarreico en cerdos crías, capacidad germicida y poder de
atrapar radicales libres. Toda la evaluación fue realizada teniendo en cuenta lo
establecido en las normas cubanas que establecen las Buenas Prácticas de Producción de
Productos Farmacéuticos y las Buenas Prácticas de Laboratorio [4,5].
Los estudios se complementan en la actualidad sobre la base de lograr la optimización de
las dosis, la diversificación de los usos, la aplicación preventiva del producto y el
escalado de la tecnología de producción.
Estudios pre-clínicos.-
IDENTIFICACIÓN Y CARACTERIZACIÓN
La sustancia activa en el LIGMED-A presenta la siguiente composición elemental media:
C
(%)......................................9.74%
H (%)......................................5.84%
O (%)....................................34.15%
N (%)......................................0.31%
S (%)......................................0.00%
El LIGMED-A se caracteriza por presentar
máximos de absorción en el UV a 205, 285, 330 mm y da bandas características en el IR
en:
3430 - 3440 cm-1
2940 - 2950
1700 - 1710
1600 - 1605
1510
1460
1430 - 1440
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
El almacenaje en condiciones de anaquel de muestras de tres lotes diferentes de LIGMED-A,
a las que se les determinó el contenido del componente activo (lignina ácido insoluble),
así como sus características organolépticas, mostró que en ninguno de los tres lotes
sujetos a estudio se apreciaron variaciones significativas en el contenido del componente
activo durante el período analizado, o sea, que no pierde su funcionalidad en las
condiciones de almacenamiento en anaquel. Adicionalmente, las características
organolépticas del producto se mantuvieron sin variación durante el período de prueba.
En la Figura 1 se muestra los resultados obtenidos en la evaluación de los tres lotes
mencionados.
 |
Fig. 1:
ESTABILIDAD EN ANAQUEL
(Temperatura ambiente) |
Teniendo en cuenta estos resultados,
sugerimos un período de vida útil probado hasta el presente de 2 años.
ENSAYOS DE TOXICIDAD
La toxicidad de LIGMED-A se evaluó de acuerdo a las normas establecidas en el Registro
veterinario de la República de Cuba, mostrando los resultados obtenidos de la baja
toxicidad de este producto.
Los estudios de toxicidad aguda por vía oral realizados en ratones (OF1), ratas Sprague
Dowley y Conejos F1 (semigigante blanco/Nueva Zelandia) de ambos sexos y los de dosis
repetidas durante 90 días en ratas no reportan mortalidades, signos clínicos y lesiones
anatomopatológicas de toxicidad.
Los ensayos para evaluar posibles efectos mutagénicos (aberraciones cromosómicas y
micronúcleos) realizados en ratas Sprague Dowley, no reportaron daños sobre el material
genético.
La tolerancia general se evaluó oralmente en la especie de destino (cerdos crías de
20±5 días de edad), administrando, dosis hasta 20 veces la terapéutica (200 mg/kg m.c)
y en terneros y ovinos (200 mg/kg m.c). No se evidenciaron mortalidad, signos clínicos,
lesiones anatomopatológicas y no se alteran los índices hematológicos y bioquímicos
estudiados. Estos resultados han sido objeto de publicaciones anteriores [7,22].
TABLA N° 1
Actividad germicida del LIGMED-A frente a ocho microorganismos. |
| Microorganismo |
CMI |
CBM/CFM |
E. coli
S. aureus
P. aeruginosa
C. albicans
M. canis
T. rubrum
E. flocusum
T. mentagrophytes |
2500
1250
2500
2500
5000
5000
1250
5000 |
2500
2500
EB
EF
5000
5000
EF
5000 |
CMI: Concentración mínima inhibitoria.
CBM/CFM: Concentración bacteriana o fungicida víctima.
EB: Efecto bacteriostático.
EF: Rfecto fungistático. |
CAPACIDAD GERMICIDA
Partiendo de estas propiedades se han formulado pomadas antifúngicas a base LIGMED-A, las
cuales se prueban in vitro para verificar su acción germicida.
También conociendo que el microorganismo T. mentagrophytes es el responsable de
la tiña de las masas vacunas se formularon diferentes lociones hidroalcohólicas con base
de lignina para tratar esta enfermedad, las que se encuentran en fase de estudio.
EFECTIVIDAD TERAPÉUTICA
Posterior a los ensayos clínicos preliminares, donde se demostró la actividad
terapéutica del LIGMED-A frente al síndrome diarreico en el cerdo cría y en terneros
lactantes, así como un estudio de dosis, se realizó la evaluación clínica. En la tabla
2 se reporta la efectividad terapéutica del LIGMED-A en el tratamiento de la diarrea del
cerdo cría y se compara con seis de los productos más comúnmente usados en Cuba con
este propósito.
TABLA N° 2
Efectividad terapeútica de 7 fármacos en el tratamiento de diarrea del cerdo cría. |
| Fármaco |
Efectividad (%) |
Dosis de reto*
c/24h, 3 días |
Eritromicina
Diarrex
Polvo antidiarreico
Kenamicina
Tetracan
LIGMED-A
Cloranfenicol |
73.3
76.6
79.0
79.0
85.0
88.7
90.4 |
1 mg/kg m.c
200 mg/kg m.c
300 mg/kg m.c
228 mg/kg m.c
20 mg/kg m.c
200 mg/kg m.c
400 mg/kg m.c |
Puede observase en las tablas que el
LIGMED-A muestra efectividad comparable con el resto de los productos evaluados en los
ensayos. En el curso de los últimos tres años, el LIGMED-A ha sido usado en el
tratamiento de más de 20,000 cerdos crías con diarrea. Los veterinarios han evaluado la
eficiencia del tratamiento en la mayoría de los casos como satisfactoria considerando la
evaluación del cuadro clínico, el número y el tiempo de los tratamientos necesarios y
la necesidad de terapias adicionales. Tampoco se ha observado efectos secundarios.
Como se aprecia en la tabla 3, la recuperación de los animales es elevada ya desde las
primeras 24 horas de ser aplicado el producto, lo cual disminuye considerablemente las
afectaciones en los animales enfermos. Una de las ventajas de este producto es su origen
natural y su uso evita las terapias con antibióticos que usualmente provocan resistencia
antibiótica.
TABLA N° 3
Recuperación de los cerdos crías en el curso del tratamiento con LIGMED-A |
| Tratamiento |
Recuperación (%) |
24 horas
48 horas
72 horas |
61.4
81.6
88.7 |
Actividad secuestradora de
radicales superóxido del LIGMED-A.-
La actividad secuestradora se probó sobre los sistemas de generación Xantina-Xantina
oxidasa (X-XO) y Pirogalol-Pirogalol oxidado (P-PO)y los resultados se encuentran en la
tabla 4.
Este estudio pone en evidencia la capacidad del LIGMED-A como secuestrador de los aniones
superóxido y descarta la posibilidad de que el efecto observado sea el resultado de la
inhibición inespecífica sobre la Xantina oxidasa, lo cual ocurre con agentes semejantes,
debido a que en el sistema Pirogalol-Pirogalol oxidado son similares y en este caso no hay
enzimas involucradas. Estos resultados sugieren la posibilidad de utilizar el LIGMED-A en
patologías asociadas a la generación de radicales superóxido como la psoriasis, el
acné y las úlceras cutáneas.
TABLA N° 4
Actividad secuetsradora de superóxidos del LIGMED-A |
Tratamiento |
Sistema |
X.XO
IFC |
P-PO
IAP% |
Blanco
SOD 20 IU/L
PG 1%
PG 0.1%
Ligmed-A 68 mg/L
Ligmed-A 6.8 mg/L |
0 ± 0
42.3 ± 4.5*
3.7 ± 0.3
0 ± 0.2
2.98 ± 6.2
18.0 ± 0.5* |
0 ± 0
50.5 ± 3.64*
1.3 ± 0.2
0.0 ± 0.0
49.5 ± 1.5*
18.0 ± 0.1* |
Efectos Netosa |
| Ligmed-A 68 mg/L |
26.1 ± 5.9*
18.0 ± 0.3* |
48.2 ± 1.3
188.0 ± 0.1 |
IFC: Inhibición de la formación de
cromógeno.
IAP: Inhibición de la oxidación del pirogatol.
* : Diferencias significativas (p<0.01) con respecto al blanco.
a: Eliminando la influencia del blanco.
PG 1%: Propilenglicol solvente del Ligmed-A 68 mg/L.
PG 0.1%: Propilenglicol solvente del Ligmed-A 6.8 mg/L. |
Consideraciones finales.-
La utilización de la lignina en el tratamiento de diferentes patologías es una tendencia
mundial que se ha consolidado en la última década. En Cuba se ha desarrollado un
derivado de la lignina de bagazo el LIGMED-A registrado para el tratamiento de las
diarreas en el cerdo cría y otras especies animales. El LIGMED-A no es tóxico, presenta
una efectividad terapéutica comparable con la de otros fármacos usados en el tratamiento
anti-diarreico, no se requieren condiciones para su conservación, presenta actividad
germicida frente a un número de microorganismos y capacidad atrapadora de radicales
superóxido. Actualmente se complementan los estudios con vistas a la introducción en el
tratamiento del síndrome diarreico en humanos y se diversifican los usos de este.
Bibliografía
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1. UIP de la celuslosa del Bagazzo, Cuba-9.
2. Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria (CENSA), Cuba.
3. Centro de Investigaciones y desarrollo de Medicamentos (CIDEM), Cuba.
4. Centro de Investigaciones y Evaluaciones Biológicas (CIEB), Universidad de la Habana,
Cuba.
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