Evaluación del cambio de formulación y mejora del procedimiento de fabricación de tabletas de Hioscina -N- Butil Bromuro de 10 mg. Alva Bazalar, Norma Fabiola


 

ASPECTOS FUNDAMENTALES

 


3.1.- COMPOSICIÓN DE LAS ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS. (1,2)

Las tabletas o comprimidos contienen una cantidad de materiales conocidos como excipientes, los cuales tienen que cumplir con una serie de propiedades como: porosidad, densidad de partículas, propiedad de flujo, compactación, y otros. 

Este grupo de características juega un papel importante dentro de la formulación de comprimidos y en especial en la compresión directa donde los excipientes cumplen funciones básicas como compactación, fluidez, lubricación, desintegración y disolución.

Entre estos excipientes tenemos el grupo de los diluyentes, desintegrantes, deslizantes y lubricantes.

3.1.1.- DILUYENTES. (3,4)

Con frecuencia, la dosis única del componente activo es pequeña y la sustancia inerte se agrega para aumentar el volumen, con el propósito de que la tableta tenga un tamaño práctico para la compresión. 

Es fundamental, por consiguiente, que el diluyente presente unas adecuadas características de compresión, las cuales van a depender de numerosos factores, tales como cristalinidad, agua de cristalización y estructura macro y microscópica. 

Muchos de los diluyentes clásicos para tabletas han sido modificados actualmente para proveer fluidez y compresibilidad, lo cual permite tener una deformación plástica en muchos casos como el tamaño de gránulos formados durante la tradicional granulación húmeda. 

3.1.2.- DESINTEGRANTES. (3,5,6)

Son sustancias o mezclas de ellas, que promueven en un comprimido su disgregación en un medio acuoso, incrementando su superficie y permitiendo la rápida liberación de la sustancia activa. 

Los sustancias activas deben liberarse de la matriz del comprimido, tan efectivamente como sea posible, rompiéndose las uniones formadas durante la compresión como las fuerzas de Van der Waals, uniones capilares, puentes de hidrógeno, uniones de fusión o disolución parcial de superficies con recristalización. 

Dentro del mecanismo de acción de un desintegrante, existen las siguientes hipótesis: intercambio de calor producido durante el proceso de hidratación, hinchamiento, porosidad, deformación y rotura de uniones físico químicas.

3.1.3.- DESLIZANTES. (3)

Son sustancias que mejoran las características de flujo de una mezcla de polvos, donde es importante optimizar el orden de la adición y el proceso de mezclado de estos materiales con el objeto de maximizar su efecto.

Los deslizantes se diferencian según sus propiedades como: reguladores de flujo o deslizantes, antiadherentes y lubrificantes.

Con respecto al caso específico de los reguladores de flujo, su uso se hace casi imprescindible en la compresión directa. Suelen presentar un tamaño de partícula pequeño y de forma esférica, siendo clasificados según su mecanismo de acción, en dos tipos: los que hacen las superficies de las partículas del polvo más regulares y aquellos que forman una capa protectora sobre las partículas, oponiéndose a la fricción durante el flujo.

3.1.4.- LUBRICANTES. (2,7)

Los lubricantes cumplen varias funciones, donde la principal es evitar el pegado de las tabletas en la superficie de los punzones y reducir la fricción entre las partículas; donde el método de agregado es muy importante para que un lubricante cumpla su función.

Los problemas que puede producir una lubricación son: una adecuada selección del lubricante, la optimización de la concentración, la aparición de posibles efectos colaterales de la lubricación y así también es importante el tiempo de mezcla, el tipo de mezclador y la velocidad empleada.

3.2.- CARACTERÍSTICAS FÍSICO QUÍMICAS DEL PRINCIPIO ACTIVO Y EXCIPIENTES.(8)

Los principios activos y excipientes deben cumplir ciertas propiedades físicas (fluidez, punto de fusión, contenido de agua y otros) y químicas que actualmente son analizadas con equipos como el HPLC (Cromatógrafo líquido) y el DSC (Calorimetría explorativa diferencial) 

3.2.1.- PRINCIPIO ACTIVO. (9,10)
La hiosciona - n - butil bromuro es un polvo cristalino blanco o casi blanco e inodoro. 

Fórmula molecular : C21H30BrNO4
Peso molecular : 440.38
Representación porcentual :




C  57.28 %
H  6.87 %
Br 18.14 %
N  3.18 %
O  14.53 %
Solubilidad :

1 en 1 de agua
1 en 50 de alcohol
1 en 5 de cloroformo
pH : Una solución al 10%
en agua tiene un pH
de 5,5 - 6,5.
Almacenamiento : Debe conservarse en contenedores herméticos, 
protegidos de la luz.

 

Fig. N° 1. Estructura molecular.



3.2.2.- EXCIPIENTES.

A ) LACTOSA.
(2,11)
La lactosa es utilizada como diluyente en las formulaciones y existe en dos formas isométricas: alfa lactosa y beta lactosa. Especialmente para compresión directa se han diseñado diferentes tipos de lactosa, entre ellos tenemos:

La Lactosa Spray Dried monohidrato que facilita la compresión de principios activos problemáticos y es usado entre un 65 a 85 % en la formulación.
La lactosa son partículas cristalinas o pulvurolentas de color blanco, es inodora y tiene un sabor ligeramente dulce. 

La Lactosa Spray Dried monohidrato contiene aproximadamente 10 % a 20 % de lactosa amorfa que mejora la fuerza de compresión y dureza, y aproximadamente 80 % a 90 % de alfa lactosa monohidrato que le da buena fluidez a la mezcla, este producto no es afectado por la humedad y es poco afectado por los lubricantes.

B ) CELULOSA MICROCRISTALINA. (2,11)
La celulosa microcristalina es una sustancia de color blanquecina, inodora e insípida muy utilizada en las tabletas como diluyente, desintegrante, deslizante y aglutinante en compresión directa. Esta produce tabletas con buena dureza a pesar de utilizar baja fuerza de compresión, tiene baja sensibilidad al lubricante, produce poca friabilidad de los comprimidos y una fluidez consistente y reproducible. Sus fuertes propiedades de aglutinación se deben a su capacidad de deformación plástica.

Existen diferentes grados de celulosa microcristalina, las cuales tienen diferentes tamaños de partícula y contenido de humedad que son disponibles para diferentes aplicaciones.

A continuación tenemos los diferentes grados de celulosa microcristalina:

Tipo Tamaño de Partícula Promedio (u) Densidad del Bulk g/cc Perdida por Secado (%)
PH 101 50 0,29 4
PH 102 90 0,30 4
PH 103 50 0,28 2
PH 105 20 0,25 4
PH 112 90 0,30 1
PH 113 50 0,30 1
PH 200 180 0,32 4
PH 301 50 0,42 4
PH 302 90 0,44 4



La celulosa microcristalina es estable, aunque es un material higroscópico. 


C ) CROSCARMELOSA SODICA.
(2,11)
La croscarmelosa sódica es una goma de celulosa modificada que ayuda a la desintegración y disolución de comprimidos, el cual es eficaz en baja dosis de uso y con altos niveles de dureza.

La naturaleza fibrosa de la croscarmelosa sódica le proporciona excelentes posibilidades de absorción de agua y su estructura química reticulada crea un producto hidrofílico insoluble y altas propiedades de hinchamiento. 

La croscarmelosa sódica es efectiva cuando es utilizada en concentraciones de 0,5% a 5,0 %, produciendo tabletas con excelente propiedades de desintegración.

La eficacia de la croscarmelosa sódica puede ser reducida si en la formulación de una tableta esta presente un excipiente higroscópico.

D ) SODIO ALMIDÓN GLICOLATO. (2,7)
El sodio almidón glicolato es utilizado como desintegrante en la formulación de tabletas. Este es una sal de sodio de una carboximetil éter de almidón, que con la adición de grupos carboximetil incrementa la hidrofilicidad, pero no hace que el material sea completamente soluble. 

Este es un desintegrante muy veloz, el cual no es influenciado por la dureza de la tableta, y aunque la efectividad de muchos desintegrantes se ve afectada por la presencia de excipientes hidrofóbicos, el sodio almidón glicolato no es afectado.

Como desintegrante tiene su mayor efectividad cuando se agrega en una concentración de 2 % a 8 %.

E ) SILICIO DIÓXIDO COLOIDAL. (2,11)
El silicio dióxido coloidal es utilizado para mejorar el flujo a una pequeña concentración, debido al pequeño tamaño y gran área superficial de sus partículas.

Este debe ser mezclado al final del proceso en una concentración de 0,1 % a 0,5 %. 

El silicio dióxido coloidal debe ser almacenado en un recipiente bien cerrado.

F ) MAGNESIO ESTEARATO. (2,11)
El magnesio estearato es un polvo fino y blanco, de baja densidad, de olor y color característico; el polvo es grasoso y se adhiere a la piel.

Es el más común y efectivo de los lubricantes utilizados en la formulación de productos farmacéuticos.

El magnesio estearato es generalmente efectivo a niveles de 0,25 % a 5 %, esto es mezclado con el resto del producto por un lapso de tiempo pequeño (no más de 5 minutos) debido a los efectos adversos producidos en la compactación y los problemas que puede causar en la disolución.

El magnesio estearato es incompatible con ácidos fuertes, álcalis y sales de hierro, se debe evitar la mezcla con materiales antioxidantes.

 

Tabla 2  
Principales características de los excipientes utilizados en compresión Directa



G ) LUDIPRESS.
(2,12)
Existe una cantidad de mezclas de productos creados para usarse directamente en compresión directa, como son los coprocesados como el ludipress, que esta formado por el 93,4 % de alfa lactosa monohidrato como diluyente; 3 % de povidona como aglutinante y 3,4 % de crospovidona como desintegrante. 

Ludipress tiene una excelente fluidez porque el material consiste en partículas esféricas hechas de un gran número de pequeños cristales, también permite obtener un excelente perfil de presión y de dureza. A pesar de darle al comprimido una alta dureza, Ludipress posee un desintegrante muy eficaz que provoca la rápida liberación del principio activo.


3.3.- MÉTODO DE FABRICACIÓN DE TABLETAS.

3.3.1.- GRANULACIÓN HÚMEDA. (2,3)
La granulación húmeda es el método clásico de elaboración de comprimidos que tiene por objeto aumentar el tamaño de partícula y mejorar las propiedades de flujo.

En la forma más compleja esta consiste de 7 pasos:

A ) Mezcla.
B ) Amasado.
C ) Granulado
D ) Secado
E ) Rectificado
F ) Mezcla final.

Faces del Procedimiento de Granulación Humeda



G ) Compactación

El proceso de granulación húmeda pretende transformar partículas irregulares, de tamaño muy variado, a veces pequeño y de composición heterogénea, en partículas de tamaño más grande y bastante parecido y de igual composición, llamados gránulos; estos gránulos son de forma esférica y fluyen libremente, facilitando la compresión del producto.

3.3.2.- GRANULACIÓN SECA. (2,3)
Este proceso consiste en crear unos aglomerados llamados lingotes, que luego serán desmoronados obteniendo un granulado de mejor uniformidad que el inicial y se podrá comprimir con mayor facilidad.
Este proceso requiere de 6 pasos:

A ) Mezcla.
B ) Pre-compresión.
C ) Molienda.
D )Tamizado.
E ) Mezcla final. 
F ) Compresión. 

Este proceso es continuo y el calor o la humedad no son utilizados, pero el tamaño de las partículas si son incrementados.


3.3.3.- COMPRESIÓN DIRECTA. (2,3)
Es el proceso por el cual los comprimidos son obtenidos directamente por compresión de mezclas de polvos de la sustancia activa y excipientes apropiados, los cuales fluyen uniformemente en la cavidad de la matriz formando un compacto firme, no siendo necesario el pretratamiento de las mezclas de los polvos por granulación húmeda y seca. 

Este es el proceso ideal para el ahorro de operaciones y costos; esta comprendido de 3 pasos:

   A ) Tamizado o molienda.
   B ) Mezcla final.
   C ) Compresión. 

Lógicamente los beneficios de este proceso son obvios, desde un punto de vista económico, ya que la compresión directa sobre otros medios de producción de comprimidos resulta tener un menor número de operaciones que corresponden a un menor costo.


3.4.- CONTROLES FÍSICO QUÍMICOS. 

Los controles físico químicos se llevan a cabo para poder realizar los ajustes necesarios del producto al inicio y durante el proceso de fabricación, detectando a tiempo cualquier parámetro que no se encuentre dentro de las especificaciones establecidas.

Dentro de los controles físico químicos tenemos:

Fases de Procedimiento de Compresión Directa 



3.4.1.- PESO.
(13)
Es el llenado volumétrico de la cavidad de la matriz, el cual se controla de manera periódica en forma manual o electrónica para asegurar que este se mantiene adecuado durante el proceso. 

3.4.2.- DIMENSIÓN.
(13)
Las dimensiones, en el caso de los comprimidos, no sólo son importantes para reproducir tabletas de aspecto idéntico, sino también para asegurar que en cada lote de producción se podrá emplear determinados componentes de envasado.

3.4.3.- DESINTEGRACIÓN. (13)
La prueba de desintegración es sólo una medida del tiempo necesario, bajo un conjunto de condiciones, para que un grupo de comprimidos se desintegre en partículas. 

3.4.4.- DUREZA. (13)
Esta prueba evalúa la fuerza requerida para romper una tableta, al aplicar sobre esta una fuerza diametral.
Las unidades más utilizadas para expresar este parámetro son:

  • Kilogramos fuerza.

  • Strong-Cobb.( 1,6 veces 1 kilogramo fuerza )

La resistencia del comprimido al quebrantamiento, al desgaste por roce y a la ruptura bajo condiciones de almacenamiento, transporte y manipulación antes de su utilización depende de su dureza.
 
3.4.5.- FRIABILIDAD. (13)

Esta prueba evalúa la capacidad de las tabletas a resistir el desgaste, abrasión o rotura por rozamiento durante el envase, en condiciones de almacenamiento, transporte o manipulación antes de su uso. 

3.4.6.- DISOLUCIÓN. (13)
Es una prueba in vitro, que evalúa el porcentaje del fármaco que tarda en entrar en solución, a una temperatura adecuada, en un medio pre-establecido bajo condiciones controladas.

3.4.7.- UNIFORMIDAD DE CONTENIDO. (13)

Esta prueba se realiza con el objeto de asegurar que cada unidad posea la cantidad de droga determinada, con poca variación dentro de un lote. 


3.5.- ESTABILIDAD. (14,15) 

La estabilidad es la capacidad de un producto farmacéutico para conservar sus propiedades químicas, físicas, microbiológicas y biofarmacéuticas dentro de límites especificados, a lo largo de su tiempo de conservación.

La estabilidad de los productos farmacéuticos acabados depende por una parte de factores ambientales, tales como la temperatura, la humedad y la luz ambiental, y por otra parte, de factores relacionados con el producto, por ejemplo, las propiedades químicas y físicas de la sustancia activa y de los excipientes farmacéuticos, la forma farmacéutica y su composición, el proceso de fabricación, la naturaleza del sistema de cierre del envase y las propiedades de los materiales de envase.
Objetivos.

- Seleccionar formulaciones adecuadas (respecto a la estabilidad) y sistemas de cierre del recipiente adecuado.

- Determinar el tiempo de conservación y las condiciones de almacenamiento.

- Comprobar el tiempo de conservación declarado. 

- Verificar que no se han producido cambios en la formulación o el proceso de fabricación que puedan perjudicar la estabilidad del producto.

Para los fines de las pruebas de estabilidad en todo el mundo se distinguen las cuatro zonas climáticas siguientes:

  • Zona I: templada.

  • Zona II: subtropical, posiblemente con humedad elevada.

  • Zona III: cálida/seca.

  • Zona IV: cálida/húmeda.

Condiciones climáticas medias de las cuatro zonas a nivel mundial: 

Zona

Temperatura Media Cinetica (°C) Procedimiento Anual de la Humedad Relativa (%)
Zona I

Zona II

Zona III

Zona IV
21

25

30

30
45

60

35

70


Los estudios de estabilidad pueden ser realizados de dos formas:

3.5.1.- ESTUDIOS DE ESTABILIDAD EN TIEMPO REAL. (14,15)
Experimentos relacionados con las características físicas, químicas, biológicas, biofarmacéuticas y microbiológicas de un medicamento, durante y más allá del tiempo de conservación y el período de almacenamiento previstos. 

Condiciones de prueba de los estudios a tiempo real.

Las condiciones experimentales de almacenamiento serían tan parecidas a las condiciones reales de almacenamiento previstas en el sistema de distribución como sea factible. Los estudios de tiempo real tendrán que continuar hasta el final del tiempo de conservación. 

3.5.2.- ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACELERADA. (14,15)
Estudios ideados para aumentar la tasa de degradación química y de alteración física de un medicamento sometiéndolo a condiciones de almacenamiento excesivas como parte del programa estructurado de pruebas de estabilidad. 

Condiciones de prueba de los estudios acelerados:

 

Tipo de Estudio

Condiciones Período Mínimo de Tiempo
Prueba a largo plazo

Prueba acelerada
25 °C +/- 2° / 60% +/- 5% HR

40 °C +/- 2° / 75% +/- 5% HR
12 meses

6 meses



Para principios activos relativamente estables se recomienda para la zona II ( climas templados y subtropicales) una temperatura de 40° C + 2 °C y una humedad relativa de 75 % + 5 % durante 3 meses y para la zona IV (climas cálidos o el mercado mundial) una temperatura de 40° C + 2 °C y una humedad relativa de 75 % + 5 % durante 6 meses.

En el caso de productos con sustancias activas menos estables y de aquellos de los cuales hay datos limitados de estabilidad, se recomienda aumentar a 6 meses la duración de los estudios acelerados para la zona climática II y un aumento de la temperatura a 45 °C - 50 °C y 75 % de humedad relativa durante 6 meses para la zona IV.

Los estudios acelerados son menos idóneos para las formulaciones semisólidas y heterogéneas, como las emulsiones.

Condiciones de estabilidad a tiempo real y acelerado:

Cuando en el curso de los estudios acelerados se producen alteraciones considerables, se deben efectuar otras pruebas en condiciones intermedias, por ejemplo: 30° C + 2° C de temperatura y 60 % + 5% de humedad relativa. 

Se considera que ha ocurrido un cambio significativo:

- Si el resultado de la valoración revela una disminución del 5% en comparación con el resultado inicial de la valoración de un lote.

- Si cualquier producto de degradación especificado se halla presente en cantidades superiores al límite de la especificación.

- Si el pH del producto se halla por fuera de los límites fijados.

- Si ya no se cumplen los límites especificados para la disolución de 12 cápsulas o comprimidos.

- Si ya no se cumplen las especificaciones en cuanto al aspecto y las propiedades físicas, por ejemplo, color, separación de fases, aglutinación y dureza.


3.6.- DIFERENCIAS Y VENTAJAS ENTRE GRANULACIÓN HÚMEDA Y COMPRESIÓN DIRECTA.

3.6.1.- VENTAJAS DE LA GRANULACIÓN HÚMEDA. (2)

- Las características físicas de la droga usualmente no son importantes.

- Una gran variedad de materiales pueden ser mezclados.

- Una óptima densidad puede ser lograda adecuando el proceso y creando un adecuado tamaño de partícula.

- La compresibilidad puede ser mejorada escogiendo un adecuado diluyente y un contenido de humedad apropiado para los gránulos.

- La disolución puede ser modificada mejorando la humectación o insolubilidad del diluyente y obtener un producto de disolución retardada.
- Las tendencias de segregación son reducidas. 

3.6.2.- DESVENTAJAS DE LA GRANULACION HUMEDA. (2)

- Esta conformado por largos pasos en su proceso, cada paso requiere de calificación, 
limpieza y validación de los procesos.

- Se utiliza un largo período de tiempo, particularmente en el secado.

- Alto costo de manufactura.

- Parte de algunos materiales son perdidos durante el proceso.

- Existen problemas asociados a las sustancias activas sensitivas, como el calor y los solventes.

- La disolución de los gránulos puede ser lenta después del tableteado.

- Se pueden presentar problemas en los análisis de disolución, ya que el principio activo puede formar un complejo con los aglutinantes o ser absorbidos por otros excipientes. 

3.6.3.- VENTAJAS DE LA COMPRESIÓN DIRECTA. (2,3)

- Es económico ya que permite el ahorro de:

  • Trabajo

  • El tiempo necesario para cada ciclo de elaboración.

  • Equipos y personal.

  • Energía operacional.

  • Espacio operativo necesario, que el día de hoy representa un costo en continuo aumento.

  • Al disminuir la cantidad de materias primas, disminuye la cantidad de análisis físico químicos y microbiológicos que se realizan.

- Se eliminan los problemas de elevadas temperaturas y humedad que pueden afectar a los principios activos termolábiles e higroscópicos que no son capaces de soportar los tratamientos normales seguidos con los otros métodos de producción..

- La cuantificación de la droga no es afectada durante el dosaje debido a los polímeros que se utilizan como aglutinantes.

- Reducción de la documentación exigida por las normas de Buenas Prácticas de Manufactura.

- Presenta una gran ventaja respecto a los otros métodos en cuanto a la reproductibilidad del proceso, debido a que la simplicidad de las operaciones presenta un menor margen de error.

- Desde el punto de vista de la calidad microbiológica la compresión directa presenta una ventaja en cuanto a que el número de operaciones y manipulaciones necesarias es menor.

- Otra ventaja que se ha señalado para la compresión directa está relacionado con la mayor biodisponibilidad del principio activo, ya que si se requiere un menor tiempo de disolución, es presumible también una mayor biodisponibilidad. 


3.6.4.- DESVENTAJAS DE LA COMPRESIÓN DIRECTA.
(2,3)

- La crítica naturaleza de las materias primas, crea la necesidad de un específico control de calidad que debe asegurar la uniformidad de lote a lote.

- Es difícil obtener una dureza apropiada en las tabletas cuando el dosaje de éstas es muy alta.

- Cuando el principio activo está presente en la formulación en pequeñas dosis puede existir el riesgo de una distribución no homogénea, produciéndose una segregación después de la mezcla y la tableta finalmente no cumplirá con la prueba de uniformidad de contenido.

- Las mezclas de compresión directa son sensibles a la sobrelubricación.

- Se necesita un adecuado tamaño y distribución de partícula entre la droga y los excipientes. 

- La escasa propiedad de flujo del polvo a comprimir es otro de los factores limitantes que influirá en la calidad del producto, en la uniformidad de peso del comprimido, en la regularidad de la dosificación del principio activo y en el número de comprimidos elaborados por unidad de tiempo.
 

 

Contenido Relación por área Relación por autor