Revista de Gastroenterología del Perú - Volumen 20, Nº3 2000


ARTÍCULO DE REVISIÓN

Colangite esclerosante primaria

.Waldomiro Dantas.

RESUMEN

Colangite esclerosante primária (CEP) é uma doenVa colestática crônica e progressiva, de etiologia desconhecida, caracterizada por inflamaVão e fibrose das vias biliares intra e extra-hepáticas. Dois terVos dos pacientes são portadores, também, de retocolite ulcerativa inespecífica (RCUI); por outro lado, CEP é a hepatopatia crônica mais comum entre os portadores de doenVa inflamatória intestinal (DII). Os pacientes com as duas entidades nosológicas concomitantes têm grande probabilidade de desenvolver carcinoma colorretal e colangiocarcinoma. A doenVa predomina nos homens jovens, pode ser assintomática ou manifestarse por ictericia flutuante, prurido e elevaVão dos marcadores bioquímicos de colestase, ou como cirrose biliar secundária. O padrão ouro para o diagnóstico são as alteraVões colangiográficas, manifestadas por dilataVões e estenoses multifocais das vias biliares intra e extrahepáticas. A biópsia hepática é útil apenas para estadiar a doenVa e para confirmar o diagnóstico, nos casos atípicos. Ácido ursodesoxicólico é uma droga promissora para otratamento, principalmente nos estágios iniciais da doenVa, embora as evidências de eficácia sejam controversas. Terapêutica combinada, com ursodiol, methotrexate e rodíz¡o mensal de antibióticos pode ser uma alternativa nos pacientes com CEP sem estenose dos ductos biliares. Transplante hepático é, na atualidade, o único procedimento capaz de melhorar significativamente a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes.
PALABRAS CLAVES: Colangitisesclerosante primaria, etiopatogenia, diagnóstico, tratamiento.

SUMMARY
Primary sclerosing cholangitis (PSC) is a chronic cholestatic and progressive disease, of unknown etiology, characterized by inflammation and fibrosis of intra-hepatic and extra-hepatic biliary tree. Two thirds of the patients have, simultaneously, ulcerative colitis (UC); on the other hand, PSC is the most common chronic hepatic disease in patients with inflammatory bowel disease (IBD). Patients who have both diseases simultaneously are prone to develop colorectal carcinoma and cholangiocarcinoma. The disease predominantly affects young men, may be asymptomatic or presented as fluctuating jaundice, pruritus and increased levels of the cholestasis biochemical markers, or as secondary billiary cirrhosis. The diagnostic gold standard are the cholangiographic abnormalities, consisting of multifocal stenosis and dilatations, involving both the intrahepatic and the extrahepatic biliary tree. Liver biopsy is useful only for staging the disease and to confirm the diagnosis, in the atypical forms. Ursodeoxycholic acid is a promising drug, nowadays, mainly in the first stages of the disease, in spite of doubtful efficacy. Combination therapy, using ursodeoxicolic acid, methotrexate and alternating antibiotics monthly may be sucessfull in PSC before bile strictures occur. Liver transplantation is the only life-saving therapeutic alternative, able to improve significantly the survival and the life quality of the patients.
KEY WORDS: Primary sclerosing cholangites, pathogenesis, diagnosis, treatment.


Rev. Gastroent. Perú 2000; 20(3): 270-84


INTRODU
ÇÃO
Colangite esclerosante primaria (CEP) é uma doen
Va colestática crônica e progressiva, de etiologia desconhecida, que se caracteriza por inflamaVão e fibrose das vias biliares intra e extra-hepáticas (1, 2). Foi descrita 42 pela primeira vez em 1887, e antes da década de 80 era considerada uma entidade nosológica rara, existindo menos de 100 casos bemdocumentados na literatura de lingua inglesa, o que justificou a publicaVão de casos isolados (2, 3). O advento da colangiografia endoscópica retrógrada e a difusão, da colangiografia transparietohepática com agulha fina permitiram o diagnóstico mais freqüente e um melhor entendimento da história natural da doenVa (4, 5).

Cerca de dois ter
Vos dos pacientes com CEP são concomitantemente portadores de retocolite ulcerativa inespecífica (RCUI); por outro lado, CEP é a hepatopatia crônica mais encontrada nas doenVas inflamatórias intestinais (DII), e aproximadamente 5 a 10% dos pacientes com RCUI desenvolverão CEP (4-10). A concomitáncia com Dll náo interfere com a evoluVão da CEP, mas os pacientes em que as duas entidades nosológicas coexistem apresentam risco maior de desenvolver câncer colorretal (6, 11-16, 18).

Característicamente a doe
nVa tem evoluVão lenta mas progressiva, terminando em cirrose, insuficiéncia hepática e hipertensão portal (1, 18-20). Predomina em homens jovens e pode ser diagnosticada a partir da elevaVão de marcadores bioquímicos de colestase em individuos assintomáticos, sobretudo se forem portadores de RCUI, ou apresentarse por icterícia flutuante, prurido, dor abdominal, astenia, emagrecimento e febre(1,2,5, 18, 21). O padrão ouro para o diagnóstico é a colangiografia, endoscópica, transparietohepática, peroperatória, por tubo em T, ou por ressonância magnética (4, 5, 22, 23, 24).

Biopsia hepática n
ão é indispensável para o diagnóstico de CEP, mas serve para estadiamento da doenVa nos casos atípicos, e para excluir outras causas de hepatopatia (2, 5, 10, 28). InspeVão, palpaVão digital e biópsia de ductos biliares espessados, durante cirurgia exploradora, foram métodos empregados no passado (5).

As dilata
Vões focais dos ductos biliares proximais ás áreas de estenose produzem a característica aparência radiográfica de contas de um rosario (4, 29). É importante distinguir CEP das colangites secundarias, como a colangiopatia da AIDS, a colangite cáustica, as estenoses isquêmicas e as causadas por trauma das vías biliares. e da secundária á administraVão intra-arterial de fluoxuridine. Não menos importante é diferencia-la de outras doenVas colestáticas, entre as quais a cirrose biliar primária (CBP). a ductopenia idiopática do adulto, a colestase por drogas e por sarcoidose, e a associada á hepatite auto-imune e áhepatopatia alcoólica (2, 24, 30-34).

N
ão existe, no momento atual, qualquer tratamento clínico eficaz, embora o ácido ursodesoxicólico sempre seja empregado e talvez possa ser útil nos casos iniciais. Apesar de ser muito menos comum do que a hepatopatia alcoólica, CEP constitui a quarta causa de doenVa hepática encaminhada para transplante (1). Atualmente, este é procedimento capaz de melhorar significativamente a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes (2).

ETIOPATOGENIA

A causa da CEP continua obscura, embora varios mecanismos relacionados a infe
cVão viral ou bacteriana, toxinas, predisposiVão genética e alteraVão da imunidade possam contribuir, não só para a patogênese, como para a evoluVão progressiva da doenVa (2, 5, 241 35-37).

O citomegalovírus (CMV) causa les
ões semelhantes ás da CEP, e o rotavírus e o reovírus tipo 3 produzem colangite e atresia biliar em camundongos e em primatas, mas não existem evidências conclusivas de participaVão desses vírus na patogénese de CEP (2, 5, 21, 38-41).

Em virtude da forte associa
Vão com a RCUI, sugeriu-se que bacteriemia portal e absorVão de toxinas bacterianas fossem os responsáveis pela lesão da vía biliarna CEP(37, 4144). Toxinas sintetizadas por bactérias dos cólons podem causar inflamaVão portal e colangite, semelhantes as lesões precoces da CEP, e ratos com supercrescimento bacteriano intestinal podem a presentar lesá o ductular hepática semelhante a observada na CEP (45, 46). Há varios argumentos, entretanto, contra a participaVão de toxinas ou infecVão bacteriana intestinal na génese de CEP: não existe correlaVão entre a gravidade da DII e a ocorrência de CEP (16, 24, 47); ao contrário, ela surge mais freqüentemente nos pacientes com RCUI silenciosa, pode anteceder a Dll por até alguns anos ou instalarse muito tempo depois da proctocolectomia, ou ocorrer em individuos sem qualquer evidência de RCUI, atual ou passada, (4, 16, 24, 28, 47). Além disso, a proctocolectomia nao traz qualquer efeito benéfico para a CEP, e pode mesmo agravala (24, 47, 49).

Les
ão tóxica por ácidos biliares é pouco provável como causa de CEP, uma vez que tanto os pacientes com CEP como os portadores de RCUI não apresentam anormalidades importantes do metabolismo dos ácidos biliares (50). O acúmulo de cobre nos hepátocitos é encontrado em todos os portadores de colestase crónica, independentemente da etiologia, refletindo uma deficiente excreVão pela bile (51). D-penicilamina, um eficaz quelante de cobre, não alterou a evoluVão de pacientes com CEP (52).

A heterogeneidade da CEP e o curso evolutivo, pior ou melhor, parecem depender da presen
Va ou da auséncia do haplótipo DR4, e a suscetibilidade á doenVa ou a proteVão contra o aparecimento da mesma podem ser conseqüentes a mutaVão nos genes DRB (53-56). Ocorréncia de CEP em membro de mesma familia lo¡ observada por Quigley e cols, que verificaram forte associaVão da doenVa com o haplótipo B8 (36). Outros autorestambém encontraram correlaVão entre CEP e os haplótipos A1, DR3, DQ2, DR B3 e DR B4, e Chapman e cols. demonstraram a expressão de antígenos de histocompatibilidade da classe II no epitélio dos ductos biliares, em pacientes com CEP (57-61).

Os pacientes com CEP apresentam numerosas anormalidades imunológicas: hipergamaglobulinemia, principalmente ás custas de IgM em adultos, e de IgG em crian
Vas (2, 5, 34, 57, 62, 63); títulos elevados de autoanticorpos (2, 57); ativaVão do complemento (64); cifras altas de imunocomplexos séricos e biliares, e clareamento deficiente dos imunocomplexos circulantes (35, 65); diminuiVão dos linfócitos T e aumento dos linfócitos B circulantes (17); e aumento da relaVão CD4/CD8 (17). Auto-anticorpos com reaVão cruzada foram encontrados na mucosa dos colons, na pele e no epitélio das vías biliares, e foram detectados na circulaVão em clois tercos dos pacientes com CEP (66, 67). Além disso, linfócitos CD4 e CDS, com proporVão aumentada de CDS, estão presentes em áreas de proliferaVão e infiltraVão de epitélio dos ductos biliares (24).

A doen
Va, pois, parece resultar de uma agressáo ambiental que conduz á destruiVão e fibrose dos ductos biliares, imunologicamente mediada, em individuos geneticamente suscetíveis, embora ainda não estejam bem esclarecidos os mecanimos genéticos e imunológicos responsáveis pelos eventos. E possível que o microquimerismo persistente, resultante da passagem transplacentária de células do organismo materno para o fetal e deste para a mãe, ou pela transferencia de linfócitos através de transfusão de sangue ou de transplante de órgãos, represente o início do processo de rnodificaVão imunológica nos individuos com doenVas auto-imunes (68-70).

QUADRO CLÍNICO

CEP é doen-a de jovens do sexo masculino, embora possa ocorrer em ambos os sexos e em qualquer idade (1,5). Costuma ser diagnosticada na 4° década, dois tercos são homens e 70% têm DII principalmente RCUI (18,34). Foi também descrita em criancas e em mulheres de meia idade, e é progressiva, mesmo nos pacientes assintomáticos (5, 7, 63, 71-73). A sobrevida media, após o diagnóstico, é de 9 a 11 anos (1, 5, 18, 74).

O quadro clínico varia, desde a ausência completa de síntomas até uma síndrome de hipertensão portal ou de insuficiência hepática grave (2, 18, 20, 34). A maioria dos pacientes são assintomáticos, mas tém grande chance de desenvolver síntomas nos anos subseqüentes. Os sintomáticos progridem para insuficiência hepática, hipertensão portal e óbito (18-22).

Nos adultos ha dois padrões evolutivos: um lento e progressivo, caracterizado por colestase progressiva e suas complica-ões, e outro flutuante, com predominância de estenoses dominantes, passagem de cálculos, sepse e hiperbilirrubinemia intermitente (75).

As queixas mais comuns são astenia, prurido, icterícia, perda de peso, febre, dor abdominal, diarréia e esteatorréia, ou os de cirrose descompensada, corno rotura de varizes esofágicas, ascite e encefalopatia hepática (1, 5, 18, 24). Colangite supurativa recorrente, comfebre, calafrios, icterícia, sudorese noturna e dor abdominal, embora incomum nos pacientes não submetidos previamente a tratamento cirúrgico, é uma das formas de apresenta-ão (2); e encontrada em cerca de 15% dos doentes, que em geral apresentam estenoses importantes e localizadas, denominadas "estenoses dominantes", superpostas á doen-a difusa (75, 76). A causa da colangite pode ser, ou a obstru-ão intermitente por bile espessa, ou a litíase pigmentar, que muitas vezes se resolve espontaneamente (75).

O prurido pode ser localizado ou generalizado, continuo ou intermitente, e geralmente se inicia pelas palmas e plantas. Pode ser leve, náo interferindo com as atividades do paciente, ou moderado, prejudicando o sono e a vida normal, ou tão intenso que induza a suicídio e constitua indicacão para transplante hepático (77). Exacerba-se a noite e no inverno, e por condicões fisiológicas, como fluxo menstrual e gravidez, e por conflitos familiares, estresse e uso de estrógenos, quer sob a forma de anticoncepcionais quer como terapia substitutiva.

Costuma ser menos intenso nos homens e desaparece com a instala-ão de falência hepática, e na CEP, em geral, surge mais tardíamente do que na CBP (75).

Esteatorréia e deficiência de vitaminas lipossolúveis, provavelmente conseqüentes á diminucão intestinal dos ácidos biliares, manifesta-se quando a CEP progride e se instala a cirrose biliar, mas pode ser causada por insuficiência pancreática ciu doenqa celíaca associadas (2, 43, 78-81).

O exame físico pode ser inteiramente normal, principalmente nos pacientes assintomáticos (2). Icterícia, hiperpigmentacão e hepatoesplenomegalia podem ser encontradas, e xantelasmas e escoriacões generalizadas, como resultado do prurido, são menos comuns do que em outras colestase crónicas, como CBP, por exemplo (34). Varizes sintomáticas nas vizinhan-as da ileostomia podem aparecer em pacientes submetidos a proctocolectomia total, e a reimplanta-ão ou revisão, da ileostomia oferece maus resultados (49, 82).

Aumento persistente das cifras séricas dos marcadores de colestase é a principal altera-ão bioquímica na CEP (2, 63). A fosfatasemia alcalina e a gama-glutamiltranspeptidase se elevam em pelo menos duas vezes o padrão normal, mas em criancas são muito mais altas (2, 63). Alguns pacientes adultos, no en tanto, apresentam cifras persistente ou intermitentemente normais de fosfatase alcalina e de gamaglutamiltranspeptidase (gama-GT), mesmo com doenqa avanzada (83, 84); essa ocorrência deve ser considerada quando se investiga a etiologia de hepatopatia em portadores de DII, porque a possibilidade de CEP não deve ser afastada ainda que os marcadores bioquímicos de colestase estejam dentro dos limites normais (83,85).

As aminotransferases estão elevadas em alta proporcão dos pacientes com CEP, mas em geral não ultrapassam cinco vezes as cifras normais, exceto em criancas, onde em geral em geral são mais altas (2, 63). Bilirrubinemia é intermitentemente elevada, e na ocasião do diagnóstico alguns pacientes apresentam hipoalbuminemia e prolongamento do tempo de protrombina (2).

Alguns portadores de CEP apresentam baixos títulos de anticorpos anti-mitocôndria (2, 31). Anticorpos anti-músculo liso e anti-núcleo são, encontrados, até em títulos elevados, em criancas e em adultos não submetidos a imunossupressão (57, 63). Em criancas, os títulos de anticorpos anti-músculo liso são, semelhantes aos relatados na hepatite auto-imune (60). Hiperglobulinemia, ás custas de IgM em adultos, e de IgG em criancas, também ocorre na CEP (5, 34, 57, 63).

O quadro clínico, as altera-ões bioquímicas e os achado histopatológicos podem sugerir CEP, mas a visualiza-ão das vías biliares é essencial para o diagnóstico (4). O método ideal é a colangiografia endoscópica retrógrada, mas alternativamente se pode empregar a vía transparietohepática ou, mas modernamente, a ressonância magnética (2, 4, 23, 25-27) (Fig. 1). O aspecto colangiográfico é caracterizado por estenoses multifocais curtas e anulares, com 1 a 2 em de extensão, nos ductos biliares intra e extra-hepáticos (4); elas se alternam com segmentos curtos normais ou ligeiramente dilatados, produzindo uma aparência de contas de rosário (4, 25, 86) (Fig. 2). "Colangiectasias" ou dilata-ões semelhantes a divertículos, próximas as faixas de estenose, também são encontradas e consideradas patognomónicas de CEP (4, 86). Em 20% dos casos apenas os canalículos intra-hepáticos ou a por-ão proximal dos ductos extra-hepáticos estão comprometidos (4, 5, 87).

O exame macroscópico dos ductos biliares extra?hepáticos revela espessamento fibroso da parede, altera?ões inespecíficas que não permitem distinguir uma estenose inflarnatória da causada pela CEP; histologicamente os grandes ductos biliares intra?hepáticos apresentam alterações semelhantes (2).

Além do depósito de cobre, há proliferação dos pequenos ductos biliares intra-hepáticos e expansão dos espaços porta, em algumas áreas, e ductopenia e obliteração de ductos em outras (2, 28, 37); como na CBP, a proliferação ductular representa um mecanismo adaptativo que permite a continuação do fluxo biliar, pelo menos temporariamente (88).

Típicamente, os ductos biliares são circundados por tecido fibroso em camadas separadas por edema, que lhes confere o aspecto de "casca de cebola", considerado por alguns como patognomónico (88, 89) (Fig. 3). Em menos de 5% dos casos os ductos biliares estão transformados em sólidos cordões fibrosos, configurando o aspecto histológico de colangite fibro-obliterativa, que sugere fortemente o diagnóstico de CEP (2, 86) (Fig. 4).

As alterações observadas no parénquima hepático não são características para o diagnóstico, mas servem para estadiar a doença e correlacionar com a presença ou ausencia de síntomas (2, 18); eventualmente a clássica necrose "piecemeal", atualmente denominada "hepatite de interface", em geral de pequena intensidade, pode ser indistingüível das lesões da hepatite crónica viral (88). De acordo com os achados histológicos, os pacientes sáo classificados em quatro fases: portal, periportal, septal e cirrótica (Quadro 1) (2, 18, 28, 88, 90). Os pacientes sintomáticos em geral encontramse nos dois últimos estágios (18).

DOENÇAS ASSOCIADAS

RCUI é encontrada em 54 a 100% dos pacientes com CEP, e colite de Crohn em até 13% ( 2, 5, 6, 7, 16). Não há referéncia, na literatura, de associação de CEP com doen?a de Crohn localizada em outros sitios que não os colons (2).

A DII geralmente precede o aparecimento de CEP por alguns anos, mas pode ser diagnosticada concomitante mente ou anos mais tarde (2). CEP também pode manifestarse muitos anos depois da proctocolectornia, e esta não intefere com a sua evolução (5, 24, 47). RCUI pode, ainda, ser diágnosticada após o transplante hepático por CEP, e muitas vezes se agrava depois desse procedimento (5, 241 29, 47).

Em geral associada com a forma difusa e com baixa atividade da RCUI, CEP é fator de risco para cáncer colo-retal (11, 13, 15, 91-93). A freqüéncia de aneuploidia e de displasia, lesbes comprovadamente pré-malignas, é significativamente maior nesses pacientes, e, dez anos após o diagnóstico de CEP, o risco de cáncer colorretal nos portadores de RCUI é de 25% (11, 12, 15, 74, 91).

Mesmo que não tenham síntomas relativos a cólons e reto, ou alterações endoscópicas ou histopatológicas colorretais, os portadores de CEP devem ter avaliação endoscópica periódica, para surpreender o aparecimento de DII uma vez que isso acontece em até 12% dos casos (15).

Os portadores de CEP e RCUI correm o risco de desenvolver cáncer colorretal mesmo após o transplante hepático (14, 24, 74, 92, 94, 95). Aliás, parece que, devido a imunossupressao para prevenir a rejeição, ou á alteração nas concentrações de sais biliares apás o transplante, ha um risco maior de aparecimento do carcinoma de cólons e reto, do que antes do procedimento (14, 74, 95). Proctocolectomia profilática não está indicada, mas eles devem ser monitorizados com colonoscopias anuais, após o transplante hepático (14, 24, 92, 94?97).

Pancreatites agudas e crónicas têm sido relatadas em associação com CEP, com ou sem RCUI concomitante, numa freqüência que varia de 15 a 20% (31, 785 79). Podem ser conseqüentes á obstrução mecánica do Wirsung, ou resultar da predisposição genética e do distúrbio imunológico que são responsáveis pela CEP, ou, ainda, representar efeito colateral de drogas como corticosteróides e sulfasalazina (4, 78). As alterações radiográficas nos ductos pancreáticos, presentes em 3 a 15% dos pacientes, lembram as da CEP, notandose estenoses, dilatações, aspecto em "contas de rosário" e formação de cistos (4, 25, 78, 79).

Fibrose submucosa, infiltrado inflamatório e espessamento da parede da vesícula biliar são encontrados em 15% dos pacientes com CEP (4, 97). O espessamento da parede da vesícula sem cálculo, demonstrado em ultrassonografia, pode ser um indicador de CEP avançada (97, 98), Flebite segmentar, manifestada por infiltrado de células plasmáticas em torno e nas paredes das veias da vesícula, é um achado característico na CEP (99). A doença também predispõe á formação de cálculos biliares, que sáo freqüentemente pigmentares (97). Os pacientes com CEP podem, ainda, apresentar concomitantemente uma série de condições clínicas, algumas com maior freqüência que outras, relacionadas na Quadro II.

COMPLICAÇÕES

Colangiocarcinoma é uma compli?ão encontrada em 42% das necrópsias e em 7% dos pacientes com CEP e RCUI. Ele surge, ocasionalmente, vários anos depois da colectomia por RCUI, é muito mais precoce do que nos individuos sem RCUI, e quase sempre a doença intestinal e difusa e inativa, quando ele se desenvolve (4, 24, 52, 93, 98-104). O tumor costuma se localizar, ou abaixo da junqáo dos hepáticos, no cístico, no hepático comum e na vesícula, ou nos ductos ou canalículos intra?hepáticos (101?104).

Os síntomas do colangiocarcinoma não, diferem dos síntomas da CEP, e freqüentemente e difícil distinguir as duas condições apenas com dados clínicos e colangiográficos (100, 105); muitas vezes o diagnóstico só é feito por ocasião da necrópsia c,u do transplante hepático (96, 102, 105). Agravamento rápido do quadro clínico e bioquímico, dilatação acentuada dos ductos biliares ou aparecimento de estenoses e dilatações em curto espaVo de tempo, assim como lesbes polipóides maiores que 1 em de diámetro na colagiografia, sáo altamente sugestivos de colangiocarcinoma (102). A presença de obstru
Vão de alto grau, associada a espessamento maior que 0,5 em da parede dos ductos pancreáticos na colangiorressonáncia, sugere fortemente o diagnóstico de colangiocarcinoma (23). Níveis séricos elevados de CEA e/ou de CA-19-9, podem ser úteis como indicadores de superposição de colangiocarcinoma (106). Os fumantes correm menor risco, tanto de RCUI como de CEP, mas tabagismo aumenta a freqüência de colangiocarcinoffia nos portadores de CEP e RCUI (100, 107, 108).

Carcinoma de vesícula biliar, desacompanhado de litíase, pode ser descoberto acidentalmente em paciente com CEP durante proctocolectomia por agravamento de RCUL ou em exame ultrassonográfico (97, 109). Por essa razão é importante que, em pacientes idosos submetidos a colectomia por RCUI, a vesícula biliar seja cuidadosamente examinada, e removida se anormal, mesmo se não houver síntomas (109). Doença óssea metabólica é uma complica
Vão bem conhecida das colestases crónicas, que pode ser grave e incapacitante, principalmente naqueles com a enfermidade em fase avançada (45, 110). A osteoporose é mais comum do que a osteomalácia, freqüentemente compromete as vértebras, costelas e quadril, e, ou é assintomática ou pode manifestar-se por dor óssea difusa, colapso vertebral e fraturas múltiplas de costelas (45). Osteomalácia, muito menos comum e com pouca repercussáo clínica, deveçse á má-absorVão de cálcio e vitamina D (110, 111). Ouso de corticosteróides e importante fator no aparecimento ou agravação da osteoporose associada á CEP, particularmente depois de transplante hepático (110, 112).

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico de CEP baseiaçse em critérios bioquímicos, radiográficos e histológicos: elevação igual ou maior do que duas vezes o normal, e por mais de 6 meses, das cifras de fosfatasemia alcalina; demonstração colangiográfica de estenoses multifocais difusas, com irregularidade e tortuosidade dos ductos biliares intra e extra-hepaticos; e colangite ou hepatite portal ou periportal, fibrose portal ou septal, necrose em ponte ou cirrose biliar (2, 4, 5, 23, 28. 73, 76). E indispensável que causas secundarias de colangite esclerosante seja excluidas (32, 33) (Quadro III).

A biópsia hepática é útil, apenas, para excluir outra causas de hepatopatia, para estadiar a doen?a e para fazer o diagnóstico de pericolangite ou colangite de pequenos ductos, condição em que o comprometimento intra-hepático é exclusivo (2, 18, 37, 88, 90, 113). Ela é particularmente indicada para a confirmação, da CEP em crianças e nos pacientes sem DII associada, e é essencial para o diagnóstico da colangite de pequenos ductos (88. 90).

A suspeita clínica pode partir da descoberta acidental da elevação dos marcadores bioquímicos de colestase ou das aminotransferases, num exame rotineiro de um individuo inteiramente assintomático, ou num portador de RCUI submetido a investigação periódica (18, 24, 34, 85). Mais freqüentemente o diagnóstico resulta da procura da etiologia de uma doença hepatobiliar (2, 18, 24, 34). Atualmente, um quarto ou mais dos pacientes com o diagnóstico de CEP sáo assintomáticos (18, 20).

No exame ultrassonográfico, o espessamento concéntrico da árvore biliar intra e extra-hepática, embora indistingüível do encontrado no colangiocarcinoma, pode sugerir o diagnóstico de CEP, sobretudo se o paciente for portador de RCUI (98, 99). Espessamento irregular é também visto na vesícula biliar (98).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Diagnóstico diferencial deve ser feito com com colangites secundárias e com outras doenqas colestáticas, particularmente a cirrose biliar primária (C13P). Esta, no entanto, é mais comum em mulheres de meia idade, associase freqüentemente com ceratoconjuntivite seca e náo com DII, e os pacientes tém vías biliares normais e altos títulos de anticorpos anti-mitocóndria (31). Biópsia hepática pode mostrar a lesáo "florida", em alguns casos de CBP, ou a colangite fibro-obliterativa, sugestiva de CEP (34, 88). Outras alteraçóes histológicas, como diminuiqáo

do número ou ausência de ductos biliares, inflamação periductal não obliterativa e não granulomatosa, colestase, depósito excessivo de cobre e granulomas, estão presentes, tanto na CBP como na CEP, e não servem para diferenciaVão (34).

CEP confundese com hepatite auto-imune, principalmente em crianVas, uma vez que os títulos de anticorpos anti-músculo podem ser tão elevados como nessa condição (63). Os aspectos histológicos e colangiográficos can, cterísticos da CEP permitem a diferenciação.

Esteatorréia num paciente com CEP, anictérico ou que ainda não chegou á fase de cirrose, provavelmente se deve a doença celíaca ou a pancreatite associada, mais do que a diminuição dos ácidos biliares intestinais pela colestase (24, 78, 80).

As alterações colangiográficas da CEP também podem ser encontradas em outras entidades nosológicas acompanhadas de imunodeficiência, como a AIDS e a imunodeficiência familiar (24, 57, 114). Colangite esclerosante, com estenose de papila, é uma complicação encontrada em aidéticos, sendo atribuída a infecção por citomegalovírus ou por criptosporídio (114). A colangiografia endoscópica retrógrada mostra alterações que se podem confundir com as da CEP, mas histologicamente são encontrados criptosporídios no epitélio glandular (114).

Alguns pacientes apresentam um quadro histológico sugestivo de CEP e colangiografia normal. Essa combinação configura a colangite de pequenos ductos, onde os grandes ductos, visualizados pela colangiografia, permanecem nomais (88,90)

PROGNÓSTICO

O prognóstico da CEP é reservado, pois mesmo os casos assintomáticos evoluem inexoravelmente para insuficiência hepática e hipertensão portal (1, 18?20). São fatores preditivos de alto risco de óbito e, portanto, de indicação para transplante hepático, a presença de hepatoesplenomegalia, a bilirrubinemia persistentemente superior a 10 mg/dL e o estágio histológico quatro (115, 116).

Orisco de desenvolver colangiocarcinoma pelos pacientes com CEP é de 10 a 15% (103). Ele pode ser precedido por displasia do epitélio, biliar, localizada usualmente próximo ou nos grandes ductos (88, 104). Agravamento súbito do quadro clínico, com emagrecimento, icterícia e desconforto abdominal, levanta a suspeita de superposiVão de cola ngiocarcinoma (49, 103).

TRATAMENTO

A terapêutica da CEP consiste do controle dos síntomas e das complicações da colestase crónica, de tentativas para retardar a evolução, do tratamento da hipertensão portal, das complicaVões da cirrose, e da própria CEP, e de transplante hepático (Quadro IV). Infelizmente não existe, até o momento, qualquer medida clínica segura capaz de impedir a sua evolução (2).


O prurido da colestase pode ser tratado com drogas indutoras enzimáticas e que bloqueiam a captaVão de ácidos biliares pelos hepatócitos, aumentando a sua excreção, como o fenobarbital, a rifampicina e o ácido ursodesoxicólico (2, 117-119); com quelantes que diminuem a absorção intestinal de ácidos biliares, como a colestiramina e o colestipol (120, 121); com antagonistas de receptores opióides (naloxone, nalmefene, naltrexone) e de receptores 5-HT3 da serotonina, que impedem a estimulação central do mecanismo do prurido (105, 122-128); e com certos anestésicos, como o propofol, que em dose subhipnóticas, deprime a excitação das estruturas dorsais e ventrais da medula (129). Prurido intratável é indicação para transplante hepático (77). As doses recomendadas constam do Quadro V.

No momento atual não há nerihuma terapéutica eficaz para o tratamento da osteoporose associada ás colestases (110). No entanto, 1,5 g de cálcio ao dia e suplemento com vitamina D, como se utiliza no tratamento da osteopenia pós-menopausa, podem ser administrados (111). Calcitonína, ¡privalona e bisfosfonados como o alendronato e o etidronato, são úteis na osteoporose não associada á colestase, mas não ha referências ao seu emprego na CEP (111, 130). Terapéutica estrogénica é inconveniente em portadores de hepatopatia crónica, mas poderá ser feita com cuidadosa monitorização (110, 131). Cuidados para evitar quedas, e medidas gerais como restrição ao uso de corticosteróides, abstinência de cigarro, moderação no consumo de bebidas alcoólicas, exercícios fisicos e exposioo á luz solar são importantes (130). Drogas novas, como raloxifeno, paratormónio e fator de crescimento com aVão sobre os ossos podem ser promissoras no futuro (130).

Os episódios de colangite supurativa devem ser tratados com antibióticos, como cefalosporinas de terceira geracáo ou de segunda geração associados a amoxicilina. Uso profilático diário, prolongado, de trimetroprin-sulfa ou de amoxicilina pode diminuir a freqüência e a gravidade desses episodios (75), Antibimicrobianos devem ser suspensos pelo menos um més antes do transplante, para evitar superinfeção por fungos, pós-transplante.

A má-absorção de vitaminas lipossolúveis, encontrada geralmente em pacientes persistentemente ictéricos com esteatorréia, pode ser prevenida ou corrigida com suplemento de vitamina A, 15.000 U/día, vitamina K parenteral e vitamina D, 1000 UI/día. (132)

Os bons resultados obtidos com o ácido ursode soxi cólico no tratamento da CBP propiciaram diversos estudos controlados e não controlados, que revelaram melhoras em sintomas como astenia, prurido e diarréia, e diminuição das cifras de aminotransferases e de marcadores bioquímicos de colestase (72, 118, 133-136). Recentemente, Lindor e colaboradores demonstraram que ursodiol comparado com placebo, durante 2,2 anos, apenas melhorou a bioquímica do sanque de 105 pacientes com CEP, sem alterar os aspectos histológicos nem prolongar a sobrevida (137); entretanto, a casuística incluiu pacientes em fase avançada da doença e o segmento foi de apenas dois anos. Oursodiol, é utilizado na dose de 13 a 15 mg/kg de peso, em 3 tomadas diárias (138, 139).

Kaplan argumenta que a CEP e uma doenVa complexa, com alterações da imunorregulação, anormalidades nasdefesas do hospedeiro, múltiplas estenoses de vias biliares e infecção bacteriana proximal aos ductos obstruidos, e que nenhuma droga isoladamente foi eficaz para evitar a sua progressão. Assim sendo, propõe a terapia combinada, utilizando, simultaneamente, ácido ursodesoxicólico, na dose de 13 a 15 mg/kg/dia, concomitante mente com methotrexate, 0,25 mg/kg de peso/semana, e com rodíz¡o de antibióticos, alternando, mensalmente, amoxicilina (1,5 q/dia), trimetroprinsulfametoxazol (160 mg e 800 mg respectivamente). ciprofloxacina (1 g/dia) (Quadro VI) (140).

DilataVão das vías biliares e colocação de próteses metálicas por vía endoscópica ou percutánea podem, com o alivio da obstrução, interferir favoravelmente na evolução da CEP (141, 142). Praticamente todas as áreas estenosadas podem ser ultrapassadas com dilatadores (141). Nos pacientes com "estenoses dominantes", a dilatação, seguida de lavagem da árvore biliar, reduz a freqüência dos surtos de colangite, hiperbilirrubinemia e prurido, naqueles com ieterícia de menos de seis meses de duração (76, 141, 142). Intervenções subseqüentes, com dilataVão operatória, próteses ('stents") e anastomoses, apenas aumentam o risco e pioram os resultados (49). Dilatação de vías biliares e colecistectomia dão melhores resultados apenas temporariamente, pois as estenoses reaparecem de 6 a 18 meses depois da dilatação (49, 76).

A simples colocação de tubo em "T" nos ductos biliares extra-hepáticos é ineficaz, uma vez que a estenose é difusa (76, 143). Anastomoses bilio-digestivas oferecem algum beneficio em pacientes com comprometimento importante do colédoco distal (76). Nos pacientes com estenose dominante em junção dos hepáticos, Lillemoe e Cameron recomendam ressecção dos hepáticos, seguida de dilatação da árvore biliar intrahepática e colocação de prótese (143).

A conduta nas complicações da cirrose não é diferente daquela tomada com os pacientes com cirrose de outras causas. Os doentes com hipertensão portal com ascite, hemorragia por rotura de varizes ou encefalopatia hepática devem ser prioritariamente encaminhados a transplante, em lugar de "shunt" (49). Entretanto, se derivação porto-cava for considerada, anastomose espleno-renal distal é o procedimento preferível, porque evita a manipulação do hilo hepático (49).

O tratamento de escolha para os pacientes com CEP em fase termina¡ é o transplante hepático (2, 24, 144). Ele deve ser indicado em uma fase ao mesmo tempo tardia da doença, para permitir a recuperação, e numa fase precoce, antes que alteraçóes graves tenham ocorrido em outros órgãos, como conseqüência da sua história natural, de modo a oferecer oportunidade de éxito no procedimento (94).

O transplante deve ser feito quando falharem as tentativas para derivar ou dilatar os ductos biliares, ou surgirem insuficiência hepática grave ou uma ou mais complicações da hipertensão portal, tais como sangramento incontrolável de varizes esofágicas ou gástricas, ascite intratável, peritonite bacteriana espontánea, encefalopatia hepática ou síndrome hepatorrenal (49, 144, 145). Colangite recorrente, bilirrubinemia persistentemente superior a 10 mg/dL, astenia incapacitante, prurido intratável e doença óssea metabólica de vida a colestase prolongada, também constituem indicação para o procedimento (144).

O transplante hepático não modifica a evolucão, da DDI concomitante (146); na realidade os síntomas intestinais podem rnesmo se agravar, e carcinoma de colons e uma complicação possível (24, 94). A associação com DII intestinal piora o prognóstico após transplante hepático, e cáncer colorretal constitui a principal causa de óbito nos pacientes transplantados por CEP (92, 94-96).

Rejeição do enxerto ocorre em 10% dos casos, enquanto e de 20% a recorrência após o transplante, geralmente decorridos 1 ano on mais do procedimento (24, 146). Intervenções prévias sobre as vias biliares, anastomoses portosistêmicas ou mesmo colectomia, dificultam o acesso ao figado e as vezes inviabilizam o transplante (49). Em pacientes com ictericia recorrente, que sofreram procedimentos cirúrgiços prévios (dilatação ou anastomoses biliares) pode ser preferivel indicar dilatação dos ductos biliares por endoscopia retrógrada, em lugar do transplante hepático (49).

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