Revista de Gastroenterología del Perú - Volumen 21, Nº1 2001


ARTICULOS DE REVISION

Hemocromatose Hereditária

.Dr. Waldomiro Dantas.

 

RESUMEN

Hemocromatose hereditária é uma doença autossômica recessiva, causada por mutação no gene HFE, recentemente descrito, localizado no braço curto do cromossoma 6. A proteína secretada por esse gene é encontrada nas células das criptas do intestino delgado, associada à beta-2-microglobulina e ao receptor da transferrina, e é responsável pela regulação da absorção do ferro. Admite-se que a desregulação determinada pela mutação seja a responsável pela absorção de grandes quantidades de ferro pelos enterócitos. A doença é muito mais freqüente em homens e depois dos 40 anos de idade, e as suas manifestações clínicas podem ser moduladas pela concomitância de alcoolismo, dieta rica em ferro ou administração oral ou parenteral de ferro, perdas menstruais ou por hemorragias anormais, doação de sangue, gravidês, lactação e condições clínicas que se acompanham de má-absorção de ferro, como a doença celíaca. Os sintomas podem ser ausentes, e o diagnóstico é feito a partir de hepatomegalia de causa obscura, de alterações do metabolismo do ferro ou de cifras de transaminases, diabetes mellitus, e artropatia anônima. Menos comumente a hemocromatose hereditária apresenta-se por sintomas e sinais de hepatopatia crônica ou pela tríade clássica descrita por Trousseau – pigmentação cutânea, hepatomegalia e diabetes. O diagnóstico é feito pela elevação da ferritina sérica e da saturação da transferrina, e confirmado pelo aumento de ferro depositado no fígado, seja através da análise histológica e graduação pela escala de Scheuer e colaboradores, seja pela dosagem do ferro hepático. A mutação C282Y no gene HFE é encontrada em 64 a 100% dos pacientes, e há casos de sobrecarga de ferro hepático indistinguíveis da hemocromatose hereditária, nos quais não se encontra essa mutação, e homozigotos C282Y que não desenvolvem sobrecarga de ferro. Flebotomias semanais ou bisemanais, retirando-se 500 mL de sangue, que correspondem a 250 mg de ferro de depósito, constitui o meio mais seguro, rápido e de baixo custo para o tratamento. A remoção do ferro em excesso demora de 1 a 3 anos, na dependência da quantidade depositada, e a manutenção pode ser feita com sangrias trimestrais de 500 ml ou com monitorização da ferritina sérica, repetindo-se a flebotomia quando ultrapassar 50 ng/ml.

 ABSTRACT

Hereditary hemochromatosis is an inherited autosomal recessive disease, associated to a mutation in the recently described HFE gene, which is located on the short arm of chromosome 6. The product of this gene combines with the beta-2-microglobulin and the ferritin receptor, and regulates the iron absorption in the small intestine crypt cells. It is possible that the mutation may cause the increased iron uptake by the intestinal cells. The disease is very much common in men after the forties, and its expression is influenced by concomitant alcoholism, iron rich diet, oral and parenteral iron administration, menstrual blood loss or abnormal hemorrhages, blood donations, pregnancy, lactation, and iron malabsorption clinical conditions, like celiac disease. Many patients are asymptomatic, and the diagnosis may be suspected by hepatomegaly of unknown cause, abnormal iron metabolism tests, increased serum aminotransferase levels, diabetes mellitus, and anonymous arthropathy. Less commonly hereditary hemochromatosis presented by symptoms and signs of chronic liver disease, or by the classic triad described by Trousseau – skin pigmentation, hepatomegaly and diabetes mellitus. The diagnosis is confirmed by the increased serum ferritin levels and transferrin saturation, and the stainable iron in hepatocites, measured by scale devised by Scheuer et al, or the measurement of the hepatic iron. The C282Y mutation was found in 64 to 100% of patients; eventually, subjects with hepatic iron overload identical to hereditary hemochromatosis has no mutation, and homozygous for the C282Y mutation do not express iron overload. Iron is best and quickly removed by weekley or twice-weekley phlebotomy of 500 ml, containing approximately 250 mg iron. One to 3 years of weekly phlebotomy may be required to reduce stores to normal. As a guide to long-term maintenance therapy, is recomended phlebotomy every 3 months and the serum ferritin level should be maintened by less than 50 ng/ml.


Revista Gastroent. Perú 2001; 21(1): 42-55

 

INTRODUCCIÓN:

Otermo hemocromatose, do grego "haima" (sangue) e "chromatos" (cor), foi criado em 1889 por von Recklinghausen, para designar o depósito de ferro em células do parênquima de vários órgãos, principalmente o fígado, causando lesão celular e prejuízo funcional (60) . A doença fora descrita anteriormente, por Troisier e Trousseau, como uma tríade constituída por glicosúria, cirrose e hiperpigmentação cutânea (10).

 

METABOLISMO DO FERRO

Ferro é um elemento essencial ao metabolismo dos seres vivos, exercendo no homem uma série de diferentes funções, principalmente no transporte de oxigênio e como integrante de muitas enzimas. Ferro em excesso facilita a replicação viral e as infecções bacterianas, diminue a resposta imunológica do hospedeiro, induz fibrogênese e causa lesão celular por liberação de radicais livres (8,56). A hipoferremia que acompanha as infecções bacterianas, e que é mediada pela interleucina-1, é um mecanismo de defesa, procurando dificultar a multiplicação dos microorganismos (21, 22) (Quadro 1).

Quadro 1: Efeitos patogênicos da sobrecarga de ferro

Ferro: facilita infecções bacterianas
prejudica a resposta imunológica
reduz geração de células T citotóxicas
diminui precursores funcionais dos linfócitos
T-helper
aumenta atividade T-supressora
induz fibrogênese
causa lesão celular por liberação de radicais livres

Sepse é comum em doenças por sobrecarga de ferro
Impregnação por ferro em hepatócitos é freqüente nas HVB/HVC

Hipoferremia das infecções bacterianas: defesa do hospedeiro


O conteúdo total de ferro do homem adulto é de 35 a 45 mg/kg de peso, variando de 3 a 4 gramas; é formado por ferro funcional, que representa 2/3 do total, e ferro de depósito, o terço restante (63, 10). Mulheres em idade fértil têm depósitos de ferro menores, em virtude da perda menstrual, gravidês e lactação. O ferro funcional é constituído principalmente pelos grupos heme da hemoglobina e da mioglobina, e uma pequena parte está nos citocromos, peroxidases, catalase e outras enzimas (63, 71); o ferro de depósito é encontrado sob duas formas: a ferritina e a hemossiderina, armazenadas principalmente nos hepatócitos e nos macrófagos do sistema retículo-endotelial (10, 63, 71).

 

Dois terços do ferro de depósito são constituídos por ferritina, uma proteína complexa cuja molécula é estruturada sob a forma de uma carapaça envolvendo uma parte central (71). Uma única molécula de ferritina é capaz de armazenar 4500 átomos de ferro, ligando-se a ele como hidroxifosfato férrico. Existem diversas ferritinas em diferentes órgãos e também no plasma, sendo a sua síntese induzida quando há aumento dos depósitos de ferro (10, 71). Hemossiderina é a forma insolúvel e corável do ferro, representando provavelmente o resíduo de degradação lisosômica da ferritina tissular. Representa 1/3 do ferro de depósito e aumenta acentuada e progressivamente nas síndromes de sobrecarga de ferro (71).

A síntese da ferritina ocorre nos hepatócitos, e sua quantidade no soro, com algumas exceções, expressa o conteúdo total do ferro. Cifras séricas inferiores a 10 ng/ml indicam deficiência de ferro de depósito. Por ser uma proteína de reação aguda, pode aumentar nas neoplasias, nas leucoses, na artrite reumatóide, nas doenças inflamatórias e em algumas enfermidades do sistema retículo-endotelial, ou quando há necrose hepatocelular (12, 33, 71). Ferritina sérica também varia com com a idade e com o sexo, sendo normalmente mais elevada no homem, mas um valor duas vezes o limite superior é sempre considerado anormal (26).

Transferrina, uma proteína especializada no transporte de ferro, é sintetizada no fígado e circula no plasma. Normalmente, mais ou menos um terço da transferrina circulante é saturada de ferro (20 a 50% de saturação); sua concentração aumenta nas deficiências e diminue nas sobrecargas, ocorrendo o inverso quanto à saturação (71).

A dieta do ocidental contém aproximadamente 6 mg de ferro por cada 1.000 calorias, e a quantidade diária do ferro alimentar oscila entre 10 a 20 mg, dos quais apenas 1 a 2 mg, ou 10%, são absorvidos pelos enterócitos vilositários da junção gastroduodenal (10, 63). Cerca de 90% do ferro da dieta é constituído por ferro livre, que tem absorção mais difícil, e 10% provém do ferro ligado ao heme, mais facilmente absorvido (71).

Os fatores que regulam a absorção intestinal do ferro são a quantidade e a biodisponibilidade desse íon na dieta ("regulador alimentar"), a quantidade de ferro de depósito ("regulador de depósito"), e a velocidade da eritropoiese ("regulador eritróide") (Quadro 2) (10, 63, 71). Baixas reservas, velocidade aumentada da eritropoiese, quantidade e biodisponibilidade maior de ferro alimentar, hipóxia aguda e presença de ácido ascórbico, aumentam a absorção (10, 23, 71). As perdas diárias de ferro (1 a 2 mg) são iguais à quantidade absorvida, e se fazem pela descamação do epitélio intestinal e da pele, por secreções (bile e urina) e por sangramentos intestinais (63).

Quadro 2: Mecanismos reguladores da absorção do ferro

Regulador alimentar:
                            quantidade e biodisponibilidade do
                                       ferro da dieta
Regulador de depósito:
                            quantidade de ferro de depósito
Regulador eritróide:
                            velocidade da eritropoiése


O ion férrico da alimentação é reduzido a ferroso pela ferriredutase da borda em escova dos enterócitos ou pelo ácido ascórbico, e é transferido para o interior da célula pelo transportador-1 de metal divalente (TMD1), por um processo não específico, que inclui outros metais divalentes como manganês, cobalto, cobre, zinco, cadmium e chumbo (10, 11, 14, 41, 42). O ferro do heme é absorvido por um processo diferente, ainda não conhecido (10).

O HFE, gene responsável pela regulação da absorção do ferro, é encontrado nas células das criptas do delgado, associado à beta-2-microglobulina e ao receptor da transferrina (41); ele controla a quantidade de TMD1, determinando quanto ferro necessita ser absorvido. Na HH, admite-se que a mutação no gene HFE interfira com os mecanismos de bloqueio, seja levando o enterócito a ignorar que o nível de absorção foi atingido, seja aumentando a disponibilidade de TMD1, ou, ainda, através de um sinal solúvel, transportado pelo plasma, da medula óssea ao intestino (10, 41).

Depois de absorvido, o ferro pode ser armazenado no enterócito como ferritina, ou transferido ao plasma. O ferro que permanece sob a forma de ferritina completa o ciclo de vida com o envelhecimento da célula intestinal, e é eliminado através do tubo digestivo, constituindo importante mecanismo de perda do íon (10).


ETIOPATOGENIA

Hemocromatose hereditária (HH) é uma doença autossômica recessiva, causada por mutação no gene HFE, localizado no braço curto do cromossoma 6, próximo ao locus dos antígenos de histocompatibilidade HLA (11, 40, 51, 70, 78). É a doença genética mais comum na população caucasiana, com uma freqüência gênica estimada em 1:10 a 1:20 e com uma prevalência de homozigotos de 1:250 a 1:400 na mesma população (7, 8, 10, 35, 54, 61).

A principal mutação no HFE responsável pela HH, denominada Cys282Tyr ou C282Y, decorre da substituição de uma cisteína por uma tirosina, na posição 282 (40, 46, 47). Sessenta e quatro a 100% dos portadores de HH de ascendência caucasiana são homozigotos para C282Y (40, 46, 47, 59); a prevalência é maior no noroeste da Europa, e menor no sul do hemisfério norte, nas Américas Central e do Sul, e na África, Ásia e ilhas do Pacífico (14).

Outra mutação, His63Asp ou H63D, resultante da substituição de um aminoácido histidina por ácido aspártico na posição 63, tem a mesma distribuição global da C282Y (14). Essa mutação pode determinar sobrecarga de ferro quando for o segundo alelo, em pessoas que são heterozigotas para C282Y (heterozigotos compostos C282Y/H63D) (11, 13, 20, 40). A penetrância do heterozigoto composto é, entretanto, muito baixa, em torno de 1% a 1,5% (14, 20, 59). As diferentes combinações de alelos mutantes do HFE e suas proporções são relacionadas no Quadro 3.

Quadro 3: Genótipos HFE na Hemocromatose Hereditária

Mutações

Cisteína por Tirosina, posição 282: Cys282Tyr ou C282Y
Histidina por Aspartato, posição 63: His63Asp ou H63D

Genótipos

C282Y/C282Y – Homozigotos C282Y – 64 a 100% da população caucasiana
C282Y/alelo selvagem – Heterozigotos C282Y – 3 a 5%
H63D/H63D – Homozigoto H63D – muito variável
H63D/tipo selvagem – Heterozigoto H63D – 15 a 17% dos caucasianos
C282Y/H63D – Heterozigoto "composto"- 3 a 5%
Tipo selvagem/tipo selvagem – Nenhuma mutação


A proteína secretada pelo HFE liga-se à beta-2-microglobulina e se expressa na superfície das células das criptas intestinais (10, 41). A mutação C282Y altera a conformação da proteína do HFE selvagem e interfere com suas funções, mas ainda não está esclarecido exatamente como essa modificação atua na absorção do ferro (3, 10, 42).

Embora não existam dúvidas de que a mutação C282Y cause HH, há uma grande variabilidade de manifestações clínicas nos homozigotos C282Y e nos heterozigotos (3, 20, 27, 40, 54, 58, 62). A penetrância incompleta explica porque uma pequena proporção de homozigotos C282Y nunca demonstram evidências clínicas ou bioquímicas de sobrecarga de ferro, mesmo que vivam 60 anos ou mais (1, 3, 4, 29, 40, 54, 69). Além disso, outras síndromes de sobrecarga de ferro, indistinguíveis da HH, são provavelmente devidas a mutações em outras posições do HFE, como a S65C, por exemplo, ou à interação entre fatores adquiridos ou genéticos não ligados ao HFE ou ao braço curto do cromossoma 6 (57, 59, 76).

O estado de heterozigoto C282Y (C282Y/selvagem), mais em homens do que em mulheres, poderá causar sobrecarga de ferro, principalmente quando o alelo mutante é herdado do pai (3, 62, 76); poderá, ainda, afetar adversamente a evolução de outras doenças, como microesferocitose hereditária, hemoglobinopatias e hepatite crônica, e aumentar o risco para diabetes mellitus, algumas neoplasias e doença coronariana (15, 59, 66).

Ferro é tóxico para as células parenquimatosas, tendo sido demonstrada não só a relação entre concentrações hepáticas do metal e desenvolvimento de fibrose hepática, como a importância da duração e nível de exposição, para o desenvolvimento da hepatotoxicidade (19, 72). É indutor de fibrogênese, mesmo na ausência de necrose ou inflamação, e é mediador de necrose hepatocelular ("sideronecrose’) e de inflamação local (23, 56). Sobrecarga de ferro também interfere com o sistema imunológico, criando um ambiente propício ao crescimento e desenvolvimento de células neoplásicas, o que explica a alta incidência de carcinoma de fígado na HH (26).

Não se observa, à microscopia óptica, evidente lesão celular na HH, e o componente inflamatório geralmente é discreto ou ausente (56). Ferro, no entanto, libera radicais livres, produtos de peroxidação lipídica, que são mediadores da biosíntese de colágeno (56). Lesão e morte celular ocorrem, provavelmente, por destruição de organelas vitais pelo excesso de ferro, iniciando-se nos lisossomas e estendendo-se a microssomas e mitocôndrias (56, 63).

A deposição de ferro no fígado, na HH, é progressiva e se inicia na região periportal, propagando-se às zonas 2 e 3 do lobo de Rappaport. Inicialmente o ferro se localiza nos hepatócitos, mas com a continuação do depósito também atinge as células de Kupffer e dos ductos biliares interlobares (56, 32). Segue-se fibrose, a partir do espaço porta, progredindo para pontes ligando espaços porta, de forma semelhante ao que ocorre na cirrose biliar secundária. Desenvolve-se, então, cirrose micronodular, com nódulos circundados por septos fibrosos de espessura variável, contendo ferro e ductos biliares. Ferro também se deposita nas células das ilhotas de Langherans, nas fibras musculares do miocárdio, e em supra-renais, tiróide e lobo anterior da hipófise, baço, pele e epitélios gástrico e intestinal (10, 63).


QUADRO CLÍNICO

Diversos fatores condicionam o aparecimento das manifestações clínicas da HH (Quadro 4). Embora seja muito freqüente e grave, os sintomas geralmente surgem tardiamente, em geral após os 40 anos, o que diminui o impacto sobre a freqüência do gene (7, 53).

Quadro 4: Fatores Condicionantes da Expressão Clínica da Hemocromatose Hereditária

Antecipação
Sexo masculino
Alcoolismo
Infecção por VHB/VHC
Alimentação rica em
ferro/vitamina C
Deficiência de alfa-1-antritripsina
Administração oral/parenteral de ferro

Retardo
Sexo feminino
Gestação/lactação
Perdas sangüíneas:
            menstruação
            hemorragias anormais
            doação de sangue
            parasitoses
            Má-absorção de   ferro (doença               celíaca)

Os homens não só são mais freqüentemente sintomáticos do que as mulheres como neles manifestações clínicas aparecem mais cedo, em geral na 4ª década, embora possam surgir apenas depois dos 50 ou dos 60 anos (63).

Gravidês, menstruação e lactação, contribuem para a demora do aparecimento dos sintomas (34, 53, 63). Cada gestação eqüivale à perda de 500 mg de ferro, razão pela qual as multíparas demoram muito a apresentar sintomas. Aliás, é muito pouco comum o diagnóstico de HH em mulheres no período fértil. Outras perdas sangüíneas, como as conseqüentes a hemorragias gastrointestinais ou hemorroidárias, parasitoses, má-absorção de ferro, que habitualmente ocorre na doença celíaca, e as doações periódicas de sangue, retardam o aparecimento dos sintomas da HH (63).

Nos alcoolistas os sintomas são mais precoces, a doença é mais grave e a incidência de carcinoma hepatocelular é maior do que nos não alcoolistas (2, 17). O álcool aumenta a absorção de ferro e potencializa a lesão hepática, e algumas bebidas alcoólicas, como o vinho tinto, contém elevadas quantidades de ferro (2, 17, 28). Na HH, a freqüência de alcoolismo, conceituado como a ingestão diária de mais de 80 gramas de etanol, varia de 15 a 30% (2, 8, 51). Aparentemente, os heterozigotos para a mutação C282Y têm concentração de ferro hepático e ferritina mais elevadas que os controles, e a presença do alelo mutante é responsável pela maior absorção do ferro nos alcoolistas (2, 13, 29, 73, 74). Numa casuística, a prevalência de heterozigotos C282Y foi de 21,2% em portadores de hepatopatia alcoólica, e de 7,6% em controles (6).

A alimentação rica em ferro aumenta a absorção e precipita o aparecimento das manifestações clínicas (10, 63). Convém lembrar que o ferro sob a forma de heme é mais facilmente absorvido que o "não-heme", e que as carnes vermelhas contém grande quantidade de heme. Assim sendo, os indivíduos suscetíveis que ingerem grandes quantidades de carne desenvolverão mais cedo os sintomas clínicos (63).

Concomitância de HH com deficiência de alfa-1-antitripsina, outra doença metabólica hereditária de transmissão autossômica recessiva, varia de 11 a 80 vezes mais que a esperada na população geral, e pode resultar em doença mais grave (9, 25, 65).

Os sintomas costumam aparecer após deposição de mais de 25 gramas de ferro no fígado, e o quadro clínico varia desde a ausência completa de manifestações clínicas até uma síndrome com comprometimento de diversos órgãos. Muitas vezes o paciente com HH procura o médico por manifestações de hepatopatia crônica ou por sintomas não relacionados ao fígado, como diabetes mellitus ou queixas articulares ou cardiovasculares (8).

As razões mais freqüentes para se suspeitar de HH são hepatomegalia de causa obscura, artrite sem causa aparente, alterações laboratoriais, de testes hepáticos ou do metabolismo do ferro, assim como os familiares de portador de HH (Quadro 5).

Quadro 5: Principais razões para suspeitar de Hemocromatose Hereditária

Hepatomegalia de causa obscura
Artrite "anônima"
Osteoartrite em homens jovens (< 40 anos)
Alterações do metabolismo do ferro:
aumento da saturação da transferrina (>50% em M, >62% em H)
elevação da ferritina sérica (>150 em M, >250 em H)
Alterações de enzimas hepáticas:
elevações discretas de aminotransfererases
Familiares de portador de hemocromatose hereditária
Homozigoto C282Y

Pigmentação cutânea, diabetes mellitus e cirrose com excesso de ferro compõem a forma clássica de apresentação da doença, descrita no século passado por Troisier e Trousseau, e bem documentada por Sheldon em 1935 (9). É pouco comum nas casuísticas mais recentes, porque o diagnóstico costuma ser feito mais cedo, antes do seu aparecimento (5, 34, 53) .

Hepatomegalia e pigmentação cutânea ocorrem nos pacientes com cirrose, assim como esplenomegalia, edema periférico, icterícia, ascite e ginecomastia. A pigmentação cinza-azulada, causada por impregnação de melanina e ferro na camada basal da epiderme, predomina em axilas, regiões inguinais, genitália, cicatrizes, áreas expostas e mucosa oral (63).

Artralgia, presente em cerca de 50% a 70% dos casos sintomáticos, pode ser manifestação exclusiva durante muitos anos, e às vezes constitui a queixa principal (34, 53, 63). A artropatia é simétrica mas pode ser unilateral, e compromete simultaneamente as metacarpofalangianas e interfalangianas proximais, joelhos, punhos e intervertebrais (68). Às vezes há uma predominância de lesão nas segundas e terceiras metacarpofalangianas, responsável pelo característico "aperto de mão doloroso", e crises agudas de "pseudogota" ocorrem, mas são incomuns (34, 53, 63, 68). As principais alterações radiográficas encontradas são cistos subcondrais, osteopenia, diminuição do espaço articular, quadratura da cabeça de metacarpianos, condrocalcinose, particularmente de joelhos, e artropatia degenerativa (5, 34, 43). Osteoartrite em homens com menos de 40 anos constitui forte evidência de HH (63). (Quadro 6).

Quadro 6: Artropatia da Hemocrematose Hereditaria

Mais da metade dos casos sintomáticos
Pode ser manifestação exclusiva/principal
Simétrica ou unilateral
Múltiplas articulações:
joelhos
punhos
intevertebrais
metacarpofalangianas
interfalangianas proximais
2as/3as. metacarpofalangianas ("aperto de mão doloroso").
Crises agudas de "pseudogota"
Alterações radiográficas:
Artropatia degenerativa
Cistos subcondrais
Osteopenia
Diminuição do espaço articular
Quadratura da cabeça de metacarpianos
Condrocalcinose (joelhos)

Dor abdominal é, às vezes, a primeira manifestação clínica, e persiste por alguns anos antes que se faça o diagnóstico (34). Ocasionalmente se encontra colelitíase ou úlcera péptica, mas o tratamento dessas condições não alivia a dor, cujo mecanismo fisiopatológico é desconhecido, e que desaparece com a remoção do ferro com flebotomias (34).

Sintomas de diabetes mellitus ocorrem em grande número de pacientes cirróticos com HH. O diabetes é de aparecimento tardio e pode ter origem genética, independente da lesão das células das ilhotas pancreáticas pelo ferro (5, 8). Raramente a forma de apresentação pode simular hepatite aguda, com astenia, febre, dor abdominal, icterícia e aumento de transaminases (34).

Hipo ou amenorréia, e diminuição da libido podem ocorrer isoladamente, mas são pouco freqüentes (53, 63). Muitas mulheres com HH foram histerectomizadas ou estão na menopausa, mas a existência de fluxo menstrual normal não deve constituir obstáculo ao diagnóstico. Embora impotência possa ser um sintoma precoce, excepcionalmente leva o paciente ao médico, e este ao diagnóstico.

Sintomas neurológicos, como desorientação, depressão, letargia acentuada e hipoacusia, aparecem em pequeno número de casos. Alterações eletrocardiográficas, miocardiopatia, arritmias e insuficiência cardíaca congestiva ocorrem em 20 a 30% dos pacientes, sendo dispnéia o principal sintoma (60, 63). Insuficiência cardíaca e arritmias, juntamente com infecções, são os principais motivos para os maus resultados dos transplantes hepáticos (8, 39).


DIAGNÓSTICO

São critérios para o diagnóstico de HH (Quadro 7): 1) aumento do depósito total de ferro, com distribuição primária em células parenquimatosas; 2) ausência de outras causas conhecidas de sobrecarga de ferro; e 3) presença dos alelos mutantes C282Y no HFE, quando a pesquisa for possível (4, 13, 40). O teste genético é útil no algorítmo diagnóstico, mas é importante lembrar que existem pacientes com sobrecarga de ferro sem a mutação, e homozigotos C282Y sem sobrecarga de ferro (4, 13, 54, 58, 73).

Quadro 7: Critérios para o diagnóstico de Hemocromatose Hereditária

Aumento dos depósitos totais de ferro
Distribuição primária em células parenquimatosas
Ausência de outras causas conhecidas de sobrecarga de ferro
Homozigoto para a mutação Cys282Tyr (64 a 100% dos casos)
.Investigar todos os familiares de primeiro grau com mais de 20 anos de idade
ferritina*: N 20-200 ug/L, para H - Suspeito >300 ug/L
10-150 ug/L para M - Suspeito >200 ug/L
saturação da transferrina (N 25-50%)** - Suspeito > 50%, para M
> 62%, para H

* Afastar outras causas de elevação (9)
** Nos homozigotos C282Y o limite é 45% (94)

Biópsia hepática com coloração para ferro, se um desses testes for anormal, ou
Dosagem de ferro hepático

 
Saturação da transferrina é o exame mais simples e deve iniciar a investigação. Cifras superiores a 62% em homens e 55% em mulheres são altamente sugestivas de HH, mas a alteração deve ser confirmada com nova determinação em jejum. Nos homozigotos C282Y o limite mínimo da saturação da transferrina é de 45% (50). O passo seguinte é a dosagem da ferritina sérica, cujos valores, na HH ultrapassam 250 ng/ml nos homens e nas mulhreres histerectomizadas ou após menopausa, e 150 ng/mL nas mulheres no período fértil, não grávidas, podendo atingir cifras de até 7000 ng/ml, quando há grande quantidade de ferro depositado no fígado (10).

Há uma estreita relação entre as cifras séricas de ferritina e o depósito de ferro no fígado, bem como entre a duração e a quantidade depositada e a existência de fibrose (18, 19, 72). Fibrose ou cirrose raramente existem em indivíduos com cifras séricas inferiores a 700 ng/ml (18). Cada 1 ng/ml de ferritina corresponde a cerca de 7,5 mg de ferro de depósito, e calcula-se que, nos homozigotos para HH, ela aumente em torno de 65 ng/ml por ano, o que eqüivale a cerca de 500 mg de ferro/ano. Medidas seriadas de ferritina estariam, pois, indicadas nos familiares, e quando houver aumento indica-se biópsia hepática (18). Deve-se considerar, no entanto, as outras causas de elevação da ferritina sérica já mencionadas (12, 33, 60, 71).

Muito raramente a ferritina sérica pode ser normal em pacientes com sobrecarga de ferro (77). Dosagem normal de ferritina também não exclui a possibilidade de homozigoto C282Y para HH, porque pode não ter havido, ainda, suficiente depósito de ferro no fígado (18, 26).

A identificação das formas sintomáticas é relativamente fácil, e a presença da tríade de Troisier ou Trousseau, apesar de incomum na atualidade, é muito característica de HH (34). O diagnóstico raramente é feito antes dos 20 anos, e deverá sempre ser considerado nos adultos do sexo masculino que tenham hepatomegalia ou hepatopatia crônica de causa obscura (11, 63).

Aumento inexplicável de aminotransferases, insuficiência gonadal, artropatia acompanhada de condrocalcinose, principalmente em joelho, e sintomas inespecíficos, como astenia, fadiga fácil e desconforto ou dor abdominal sem causa aparente, em homem de meia idade, podem ser as primeiras manifestações da doença (63). As cifras de aminotransferases são apenas levemente elevadas, em geral de 2 a 4 vezes o normal, já que a doença não é acompanhada de necrose hepática extensa nem de inflamação (8). Grandes elevações de aminotransferases, associadas a aumento de saturação da transferrina e de ferritina sérica são mais provavelmente causadas por doença hepática de origem a álcoolica ou viral, do que por HH (8).

É extremamente importante que se investigue todos os familiares em primeiro grau, com mais de 20 anos de idade, dos pacientes com HH, uma vez que cerca de 25% deles são homozigotos C282Y (48). Dosagens de ferritina e da saturação da transferrina sérica constituem o melhor método para iniciar a investigação nessa circunstância, reservando-se a biópsia com coloração para ferro e a dosagem do ferro hepático para aqueles com alteração de um ou mais testes, ou para os homozigotos C282Y (13, 18). Se o resultado dos dois testes for normal, a condição pode ser afastada, pelo menos na ocasião da investigação, mas eles devem ser repetidos periodicamente (60).

A pesquisa da mutação C282Y permite identificar os homozigotos e afirmar, com grande probabilidade de acerto, que, na ausência de perdas sanguíneas, eles desenvolverão sobrecarga de ferro, enquanto nos heterozigotos C282Y e heterozigotos compostos (C282Y/H63D) esse risco é menor (13, 15, 20, 76). A dosagem do ferro no fígado e a determinação do índice de ferro hepático têm uma especificidade de 98% para os homozigotos para HH, quando se utiliza como critérios a quantidade de 71 mmol/kg de fígado seco e o índice 1,9 mmol/kg por ano, respectivamente (19, 24, 48).

A biópsia hepática deve ser feita sistemáticamente, não só para quantificar o depósito de ferro como para verificar a existência de fibrose ou cirrose (11, 19, 60, 63). A quantidade de ferro depositada no fígado deve ser inferior a 1500 ug/grama de fígado seco (11, 13). A determinação do índice de ferro hepático, que se obtém dividindo a concentração de ferro, em micromols, por grama de fígado seco, pela idade do paciente, constitui método seguro para o diagnóstico de HH, quando é, com algumas exceções, superior a 1,9 mmol/kg/ano (19, 48, 72).

A quantificação do ferro hepático é difícil e exige equipamentos especiais, e pode ser substituída pela estudo histoquímico das lâminas de biópsia coradas pelo Perls, com a escala visual de Scheuer: grau 1 para deposição de quantidades mínimas (menos de 25% dos hepatócitos impregnados por ferro) e grau 4 para deposição maciça, e graus 2 e 3 para quantidades intermediárias (25 a 75% de hepatócitos carregados de ferro e mais de 75% dos hepatócitos impregnados, respectivamente (67) (Quadro 8).

Quadro 8: Classificação de depósitos de ferro em hepatócitos

Escala de Scheuer:

grau 1: menos de 25% dos hepatócitos impregnados de ferro
grau 2: de 25 a 75% dos hepatócitos impregnados por ferro
grau 3: de 75 a 100% dos hepatócitos carregados de ferro.
grau 4: impregnação maciça dos hepatócitos

Índice de ferro hepático

IFH = quantidade de ferro/g de fígado seco (umols)
idade do paciente (anos)
ou
quantidade de ferro/g de fígado seco (ug)
idade do paciente (anos) x 55*
* 55ug = 1 umol
Quantidade normal de ferro em hepátocitos <1.500 ug/grama de fígado seco
IFH > 1,9 mmol/kg/ano = homozigoto para hemocromatose **
** Alguns homozigotos têm IFH < 1,9, e há pacientes com IFH > 1,9 sem mutação HFE


Em caso de recusa de biópsia hepática por parte de paciente fortemente suspeito de hemocromatose, pode lhe ser oferecida a alternativa terapêutica de sangrias semanais de 500 mL até que a ferritina sérica fique abaixo de 20 ng/ml (6, 13). O mesmo se aplica aos pacientes com menos de 40 anos de idade, sem hepatomegalia e com transaminases normais, que apresentem evidências de alteração do metabolismo do ferro, com ferritina inferior a 1000 ng/mL, ou que sejam homozigotos C282Y ou heterozigotos compostos C282Y/H63D (13, 45).

Estudos de grandes populações, para o diagnóstico precoce de HH, são muitas vezes feitos em Bancos de Sangue, pela facilidade de se testar indivíduos jovens e saudáveis que se beneficiariam com o diagnóstico precoce (6, 35). As doações repetidas, no entanto, mascaram as alterações do metabolismo do ferro e, por isso, não permitem uma verificação da verdadeira prevalência da doença (6, 36). A investigação de HH em populações normais deve ser feita entre os 18 e 30 anos, com determinação do índice de saturação da transferrina ou da ferritina sérica, e com testes confirmatórios para as mutações C282Y e H63D, se exequível (14). Uso de testes genéticos para "screening" de populações é dispendioso e não recomendável (14).

Embora os métodos de imagem, principalmente tomografia computadorizada e ressonância magnética, possam detectar sobrecargas moderadas a intensas de ferro, a sensibilidade é baixa e é sempre necessária a biópsia hepática, não só para a confirmação do diagnóstico como para o estadiamento da doença hepática (8, 24, 44).


DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

As cirroses de modo geral, e particularmente a alcoólica, confundem-se com HH, já que 15 a 30% dos pacientes com hemocromatose ingerem quantidade de etanol puro superior a 50 gramas por dia (2, 38, 61). Pigmentação cutânea e impotência sexual são encontradas em ambas condições. A associação de diabetes mellitus com cirrose de outras causas é igual na população geral e muito maior na HH, e sinais e sintomas de insuficiência hepática, freqüentes na cirrose alcoólica, são incomuns na hemocromatose (63).

Alterações do metabolismo de ferro, com depósito em hepatócitos, ocorrem em 40 a 50% dos portadores de cirrose alcoólica, esteatohepatite não alcoólica e hepatites virais crônicas, mas a sobrecarga de ferro é muito menor do que na HH e essas condições cursam com inflamação na biópsia e elevação maior das aminotransferases séricas (2, 12, 33, 38). Particularmente na cirrose alcoólica, a quantidade de ferro pode ser muito grande e o índice de ferro hepático eventualmente é superior a 1,9 mmol/kg/ano (49). Também foi demonstrado que o depósito de ferro no fígado de portadores de hepatites por virus B e C, pode ser um fator preditivo de resposta ao interferon, e que a remoção do excesso de ferro por flebotomias pode melhorar os resultados terapêuticos (33, 55, 75).

Cerca de 24% dos homens e 3% das mulheres normais têm, inexplicavelmente, ferritina superior a 300 ng/mL, e muitos pacientes com doença hepática de diferentes causas apresentam cifras séricas elevadas de ferro e ferritina, e alta saturação da transferrina 75. Ferritina varia com o sexo e a idade, sendo mais elevada nos homens e nos idosos, e saturação da transferrina aumenta quando o sangue não é colhido em jejum (16, 64).

O diagnóstico diferencial da HH deve ser feito com outras causas de sobrecarga de ferro e com entidades nosológicas que se manifestam por sintomas semelhantes, como artralgia, infertilidade e hipogonadismo (4, 5, 22, 62, 66, 69) (Quadro 9).

Quadro 9: Diagnóstico diferencial de Hemocromatose Hereditária

Cirroses
Hepatites virais crônicas
Outras causas de: artralgia
esterilidade
impotência sexual
Outras causas de sobrecarga hepática de ferro:
hepatopatia alcoólica
esteatohepatite não alcoólica
porfiria cutânea tarda
hemocromatose neonatal
sobrecarga de ferro dos africanos
anemias hemolíticas
transfusões repetidas


PROGNÓSTICO

Há forte correlação entre o prognóstico, a quantidade de ferro depositado em excesso e velocidade com que é removido (7, 53). Sobrevida foi acentuadamente diminuída nos pacientes em que não se conseguiu depletar o ferro com flebotomias em 18 meses, e os óbitos por carcinoma hepatocelular ocorreram naqueles com quantidades maiores de ferro mobilizável, calculado pelo número de sangrias necessárias para retira-lo (7, 31, 52, 53). O prognóstico também é pior nos alcoolistas que não se abstêm, nos tabagistas, nos portadores de infecção concomitante pelos vírus B e C, e nos homens com mais de 50 anos com cirrose ou fibrose hepática (2, 31, 38, 61). O hipogonadismo, a hipertensão portal e a artropatia não desaparecem, mesmo com a remoção do excesso de ferro, e a condrocalcinose não só persiste como pode estender-se a outras articulações, apesar do tratamento (11, 17, 63). Artralgia é o principal sintoma que piora a qualidade de vida dos pacientes. A despeito de eventual compensação de insuficiência cardíaca com flebotomia e/ou quelação do ferro, as complicações cardiovasculares agravam o prognóstico (52, 63).

Carcinoma primário de fígado, quase sempre hepatocelular mas ocasionalmente colangiocarcinoma, é a complicação mais comum da HH nos cirróticos, com risco relativo superior a 200 (31, 53). Ocorre em 30% dos pacientes que desenvolveram cirrose ou fibrose, independentemente da remoção do excesso de ferro, é raro nos pré-cirróticos e constitui a principal causa de morte na HH (24, 31, 38, 52, 60). Sexo masculino, idade superior a 55 anos, concomitância de infecção por vírus das hepatites B ou C, cirrose ou fibrose hepática, tabagismo e alcoolismo antes do diagnóstico de hemocromatose, aumentam o risco de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (30, 31, 37); a existência de nódulos hepáticos de regeneração formados por hepatócitos isentos de ferro é um fator predisponente ao desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (30, 31). Monitorização com ultrassonografia abdominal e dosagem de alfa-fetoproteína sérica é indicada anualmente, nos indivíduos sem cirrose mas que eram alcoolistas ou infectados pelo vírus B, a cada 6 meses nos cirróticos, e de 3 em 3 meses em cirróticos com mais de 55 anos e que eram alcoolistas e/ou infectados pelo vírus da hepatite B (30, 31, 37).

Cirrose é o principal fator preditivo que afeta a sobrevida, e os cirróticos, mesmo adequadamente tratados com flebotomia, têm pior qualidade de vida que os não cirróticos (53). O prognóstico dos cirróticos tratados com flebotomias, no entanto, é melhor do que o das cirroses de outras causas (53). Diagnóstico precoce, na fase pré-cirrótica, pode melhorar o prognóstico, oferecendo uma expectativa normal de vida e prevenindo o aparecimento tardio de carcinoma hepatocelular através da remoção do excesso de ferro com sangrias (7, 53, 64).


TRATAMENTO

Flebotomias semanais ou bissemanais, com retirada de 500 mL de sangue de cada vez, é o tratamento de escolha para a HH, sendo a freqüência considerada satisfatória se o hematócrito se mantem entre 5 e 10% abaixo do normal (Quadro 10) (17, 63). Ao contrário da política da Cruz Vermelha Canadense, a legislação brasileira não permite que os portadores de hemocromatose sadios sejam aceitos como doadores voluntários (6).

Quadro 10: Tratamento da Hemocromatose Hereditária

Flebotomias semanais ou bisemanais
500 mL de sangue = 250 mg de ferro
Ht 5 a 10% abaixa da cifra basal
100 a 200 sangrias – 1 a 3 anos
Critérios de remoção do excesso de ferro
anemia
ferritina < 50 ng/mL
ferro em hepatócitos
Manutenção
sangrias trimestrais ou ferritina sérica < 50 ng/mL
Outras medidas:
abstinência de bebidas alcoólicas
vitamina C < 500 mg/dia
proibição da ingestão de moluscos bivalves crus


Cada sangria de 500 ml remove 250 mg de ferro. São necessárias de 100 a 200 para retirar o excesso de ferro depositado, que é estimado em 25 a 50 gramas, o que demanda de um a três anos (21, 60). Nos jovens, que têm menor depósito de ferro, 50 ou menos flebotomias podem ser suficientes (63). Controle é feito com hematócrito e dosagem de ferritina sérica, suspendendo-se as sangrias quando o hematócrito for inferior a 33% ou a hemoglobina menor que 11 g/dL, ou quando a ferritina cai a menos de 20 ng/mL (7, 17, 63).

O seguimento após remoção do excesso de ferro se faz, ou com sangrias a cada 3 meses, ou sem sangrias mas com dosagens seriadas da ferritina, reiniciando-se as flebotomias quando houver elevação da ferritina sérica acima de 50 ug/L (7, 10, 17, 63).

Quando o paciente adere ao tratamento, a pigmentação e a hepatoesplenomegalia diminuem, os testes hepáticos se normalizam e o controle do diabetes se torna mais facil, mas a artropatia não se modifica e pode, mesmo, agravar-se (17, 30, 63). Outras consequências do hipopituitarismo, como esterilidade, impotência sexual e menopausa prematura também não desaparecem, mas podem melhorar com reposição hormonal (17). Fibrose pode diminuir mas a aparente reversão da cirrose se deve ao pequeno fragmento da biópsia por agulha numa cirrose macronodular (63).

É essencial a abstinência de bebidas alcoólicas, recomendável a interrupção do tabagismo, e contraindicado o uso doses maiores que 500 mg/dia de vitamina C, mas não é necessário proibir o uso de frutas frescas ou vegetais que possam conter vitamina C (2, 17). Dieta pobre em ferro não só é desnecessária como impossível de ser obtida (17). A ingestão de grandes quantidades de chás, que contém tanino, diminui a absorção de ferro (17).

Os portadores de HH são mais sensíveis a infecções, particularmente por Vibrio vulnificus, Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica, Salmonella typhimurium, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli e Rhizopus arrhizus, do que os indivíduos normais (10, 17). Bacteriemia por Vibrio vulníficus em pacientes com HH é freqüentemente fatal, razão pela qual esses paciente não devem ingerir moluscos bivalves crus ou mau cozidos, sobretudo quando colhidos em aguas potencialmente contaminadas (17).

Quelação com deferoxamina (Desferal‚, "Novartis"), utilizada em outras doenças com sobrecarga de ferro, não tem lugar no tratamento da HH, porque a quantidade de ferro removida é insuficiente, para ser eficaz necessita infusão contínua, por bomba, e implica em custo elevado e eventual toxicidade (8).

Na HH não associada a doença alcoólica, o transplante hepático é relativamente incomum. Os resultados do transplante são insatisfatórios, com elevada mortalidade por causa de complicações cardíacas, como arritmias e insuficiência cardíaca congestiva, e da superposição de infecções e neoplasia hepática (8, 14, 39, 56). Há progressivo reacúmulo de ferro no fígado transplantado (26, 39). Em um paciente em fase terminal de cirrose por hepatite por vírus C, que recebeu inadvertidamente um fígado de portador de HH em estágio pré-cirrótico, observou-se desaparecimento do excesso de ferro (8).

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