Famotídina versus placebo en el tratamiento de la dispepsia no ulcerosa

Lizbeth Cahuoyme*, Jorge Berríos*, Sixto Recavarren**, 
Jorge Huerta Mercado* y Alejandro Bussolleu*.

RESUMEN

Introducción:

La dispepsia no ulcerosa es una entidad de alta prevalencia cuya patogenicidad no es clara aún, siendo su asociación con el Helicobacter pylori altamente controversial. Se han realizado numerosos estudios acerca de su tratamiento, uno de los esquemas más comúnmente usados son los Antagonistas H2, sin embargo los resultados son conflictivos en cuanto a su eficacia. El objetivo del presente estudio es determinar la eficacia de famotidina (en tres regímenes diferentes) comparada con placebo en aliviar los síntomas de la dispepsia no ulcerosa.

Material y métodos:
Se incluyeron pacientes con dispepsia crónica no ulcerosa que fueron randomizados en 4 grupos; el grupo I recibió famotidina 40 mg, antes del desayuno, placebo antes del almuerzo y al acostarse. El grupo II recibió famotidina 20 mg, antes del desayuno y antes del almuerzo, placebo al acostarse. El grupo III recibió famotidina 40 mg al acostarse, placebo antes del desayuno y antes del almuerzo. El grupo IV recibió placebo antes del desayuno, antes del almuerzo y al acostarse. El periodo de tratamiento fue de 4 semanas. Al inicio del estudio, en la cuarta y octava semana se les realizó una endoscopía, se midió el pH del jugo gástrico y se tomaron biopsias gástricas para el estudio anatomopatológico (incluido el estudio para Helicobacter pylori). El paciente realizaba una evaluación de la mejoría de sus síntomas al finalizar la primera, cuarta y octava semana de haber empezado el tratamiento y se compararon los resultados.

Resultados:
En total participaron 48 pacientes en el estudio, 12 hombres y 36 mujeres. No se halla diferencia significativa entre los esquemas de tratamiento y su efecto sobre la evolución del dolor y de los síntomas en el transcurso del estudio, sin embargo se observa una diferencia altamente significativa (p<0.01) de la mejoría del paciente en el tiempo, independientemente del esquema de tratamiento recibido. Se halla una diferencia significativa (p<0.05) entre los pH de los grupos II, III y IV, siendo mayor el valor promedio del pH a la cuarta semana. No se halla diferencia significativa del valor del pH entre los pacientes que mejoraron y los que no mejoraron sus síntomas. La densidad del Hp permaneció sin variaciones significativas a lo largo del estudio, tanto en el grupo de pacientes que experimentó mejoría del dolor y los síntomas asociados, como en el grupo que no mejoró. No se evidenció cambios significativos en los patrones histológicos para ninguno de los cuatro grupos de tratamiento, no se halló una diferencia significativa de la actividad inflamatoria de acuerdo a la mejoría del paciente. Durante el desarrollo del estudio no se registraron efectos adversos clínicos ni de laboratorio atribuibles a famotidina.

Conclusiones:
Ninguno de los 3 esquemas de tratamiento de famotidina empleados en este estudio, ha probado tener ventajas terapéuticas sobre placebo; sin embargo los pacientes mejoran sus síntomas. Se sugiere que la acidez del jugo gástrico no sería un factor implicado en la génesis de la dispepsia no ulcerosa. Ni la presencia del Hp, ni la actividad inflamatoria parecieran estar asociados con la sintomatología en estos pacientes. Se requiere de mayores estudios rigurosamente diseñados que nos ayuden a entender los mecanismos fisiopatológicos de la dispepsia no ulcerosa, para poder así ofrecer nuevas alternativas terapéuticas a los pacientes con esta frecuente entidad.
PALABRAS CLAVE: Dispepsia no ulcerosa, tratamiento, famotidina, pH, H. pylori, biopsia gástrica.

SUMMARY
Non ulcer dyspepsia is an important health problem with a very high prevalence in the general population, being its pathophysiology still unclear and its association with H. pylori highly controversial. Many trials have been carried out assessing the effects of different drugs on the symptoms in dyspeptic patients, being one of the most common the use of H2 antagonist, even though the results have shown conflicting as far as efficacy is concerned. The goal of the present study is to determine the efficacy of famotidine (administered in three different regimens) as compared to placebo in relieving the symptoms of non ulcer dyspepsia.

Methods:
Patients with chronic non ulcer dyspepsia were included and were selected by random in four groups; group I received famotidine 40 mg before breakfast, placebo before dinner and at bedtime; group II received famotidine 20 mg before breakfast and dinner and placebo at bedtime; group III received famotidine 40 mg at bedtime, placebo before breakfast and dinner; group IV received placebo before breakfast, dinner and at bedtime. A four week treatment period was completed. Endoscopy, measure of the gastric juice pH, and biopsy (including study for H.p) was done at the beginning of the study, at week 4 and at week 8. The patient was asked for a global assessment of improvement in the overall symptoms of dyspepsia at the end of weeks 1,4 and 8.

Results:
Forty-eight patients (12 men and 36 women) participated in the study. There was not statistical difference between any of the four schemes of treatment and the effect over the pain and the symptoms during the study. Nevertheless there was a highly statistically difference (p<0.01) of the well being of the patient with all the groups of treatment received. There was a significant difference (p<0.05) between the pH of the groups II, III, IV, being the pH at fourth week, the one with a high mean value. There was not statistical difference in the pH value between patients that improve its symptoms and those that not H.p. presence was the same along the study in the group that showed improvement of pain and related symptoms and the group that did not improve. There was no significant changes in the histological pattern and the grade of inflammatory activity in relation to symptoms improvement. During the study there was not any clinical laboratory adverse experience. 

Conclusions:
Non of the three schemes with famotidine used in this trial has proven to have any therapeutical benefit in non ulcer dyspepsia compared to placebo, even though patients improved their symptoms in all the four groups. It seems that gastric juice does not play a rol in the genesis of non ulcer dyspepsia. In this study, nor the presence of H.p. neither inflammatory activity are associated with the symptoms of non ulcer dyspepsia. More studies carefully designed are required not only to understand pathophysiological mechanism, also to identify effective treatments for this frequent entity.
KEY WORDS: Non ulcer dyspepsia, treatment, famotidine, pH, H. pylori, gastric biopsy.

INTRODUCCIÓN:
El término dispepsia deriva de las palabras griegas dis (mala), y pepsis (digestión) que se refieren a un grupo de síntomas que se piensa, se originan del tracto gastrointestinal alto (1,2). Los síntomas dispépticos incluyen dolor abdominal alto, llenura precoz, balonamiento abdominal post prandial con o sin distensión, nauseas con o sin vómitos y algunas veces pirosis, eructos o regurgitación (1, 3, 4).

La dispepsia así definida es un desorden muy frecuente hallado en la población general. Estudios epidemiológicos han reportado un rango de prevalencia desde 25% en los Estados Unidos (1,5,6,7) a un 41% en Inglaterra; es responsable del 40% al 70% de molestias gastrointestinales en la práctica médica general (4). En el Perú, en un trabajo realizado por Barrós P., y col., se encontró una alta prevalencia (85.9%) de individuos aparentemente sanos que refirieron molestias digestivas (8).

En la mayoría de pacientes no se encuentra evidencia endoscópica de una causa local o estructural para explicarlos síntomas, utilizándose el término de dispepsia no ulcerosa o funcional (3,9). La dispepsia no ulcerosa es definida como "dolor abdominal persistente o recurrente, usualmente centrado en la parte alta del abdomen en pacientes que no tienen una definida explicación estructural o bioquímica para sus síntomas, contrastando con entidades que sí la tienen como por ejemplo la enfermedad ulcerosa péptica, la esofagitis por reflujo, la enfermedad maligna o pancreatobiliar, entre otras (3, 5, 6, 9, 10).

Criterios prácticos para el diagnóstico de dispepsia no ulcerosa fueron recomendados por un grupo de investigadores en una convención en Roma en 1991 (1, 1 l), e incluyen los siguientes:

El paciente debe tener dolor abdominal alto crónico o recurrente y/o uno o más de otros síntomas dispépticos. Los síntomas deben haber estado presentes por al menos uno y preferentemente más de tres meses y deben haber durado más del 25 % de este tiempo.
Debe haber ausencia clínica, bioquímica, endoscópica o ecográfica de evidencia de enfermedad orgánica la cual pueda explicar los síntomas (1).

León Barúa sostiene que dispepsia es un concepto clínico y lo define como el síntoma o conjunto de síntomas (síndrome) que parecen originarse directamente en la parte alta del aparato digestivo y parecen tener alguna relación con la presencia o ausencia de alimentos en el estómago y/o duodeno. (12)

Los pacientes con dispepsia no ulcerosa pueden ser subdividos en subgrupos de acuerdo a los síntomas predominantes. Las categorías de la dispepsia incluyen la dispepsia de tipo ulcerosa caracterizada por síntomas sugestivos de úlcera péptica en ausencia de úlcera, se acompaña de una constelación de síntomas dispépticos con predominio del "dolor de hambre", el cual es caracterizado por ser un dolor de tipo variable (ardor o espasmo), de intensidad también variable, continuo o intermitente, con localización en epigastrio, se presenta con el estómago vacío o 1 hora después de los alimentos, se alivia con la ingesta de alimentos o antiácidos, frecuentemente ocurre durante la noche pudiendo despertar al paciente, es exacerbado casi siempre por estrés emocional psicosocial y evoluciona por ondas a través del tiempo (12,13); se distingue otro tipo de dispepsia denominada de tipo dismotilidad (1,3,4,12), en la que se encuentran síntomas postprandiales, sugestivos de estasis gástrica, caracterizada porque los síntomas se presentan inmediatamente después de la ingesta de alimentos. Se incluye así mismo a la dispepsia de tipo reflujo caracterizada por una quemazón retroesternal y regurgitación ácida (2).

Otros investigadores han sugerido adicionar otros grupos como: la de tipo biliar, la no específica y la asociada a un componente psiquiátrico (1,6). Se pensaba que esta clasificación podía proporcionar una guía para el tratamiento empírico, sin embargo no ha probado ser útil. En un estudio realizado por Talley y col., se demuestra una considerable superposición entre los subgrupos (14). Es así que a excepción de la dispepsia de tipo reflujo, la cual es característica del reflujo gastroesofágico, los síntomas no predicen la causa subyacente ni la respuesta a una terapia específica (4).

León Barúa propone clasificar a la dispepsia en aquella que tiene un aparente factor determinante y en aquella que no (idiopática), esta última se subdividiría en la dispepsia con dolor de hambre, sin dolor de hambre y la no definida.

La patofisiología de la dispepsia no ulcerosa continúa siendo pobremente entendida, sin embargo hay disturbios que pueden estar asociados a este desorden, como son alteraciones de la motilidad gastroduodenal y de la percepción víscera¡; incremento de la sensibilidad a la secreción ácido gástrica con o sin inflamación de la mucosa, alteración del reflujo gastrointestinal, así como estrés psicológico (2,3,4,5,6,9,15).

Desde hace varias décadas la relación entre gastritis crónica y presencia de síntomas dispépticos ha sido controversial (16). Desde el descubrimiento del Helicobacter pylori (Hp) en 1982 por los investigadores Marshall y Warren se han realizado diversos estudios que evalúan su causalidad en una serie de enfermedades del tracto gastrointestinal, (17,18).

Es así que se ha demostrado que este microorganismo es el principal agente causal de la gastritis crónica activa que afecta predominantemente el antro (6,15,17-23); definida como aquel patrón histológico caracterizado por la presencia de infiltrado linfoplasmocitario en la mucosa gástrica al cual se añade además un infiltrado constituido por células polimorfonucleares (21,22,24). Se le relaciona como agente promotor en la patogenia del adenocarcinoma gástrico y del linfoma no Hodgkin de tejido linfoide asociado a mucosa gástrica (Linfoma MALT) (17, 18), y recientemente la Agencia Internacional de Investigación en Cáncer concluyó que Hp es carcinógeno para el estómago humano (22). Además se ha demostrado que desempeña un rol importante en el desarrollo de duodenitis y úlcera péptica duodenal y por ello en la actualidad como parte del manejo de los pacientes con úlcera péptica se recomienda el tratamiento antibiótico para la erradicación del Hp (6,17,18. 25,26,27).

Se sabe que este microorganismo persistirá a lo largo de la vida de la persona, a menos que reciba un tratamiento efectivo para la erradicación del Hp (28). Esto adquiere mayor importancia especialmente en países en desarrollo como el nuestro en donde la infección por Hp presenta una alta prevalencia (29); así estudios en la población peruana señalan una tasa de infección de 60% en niños de 10 años que aumenta con el paso del tiempo hasta alcanzar en la vida adulta una tasa de 75% (16).

En algunos pacientes con dispepsia no ulcerosa se ha documentado histológicamente una inflamación de la mucosa gástrica y duodenal, asumiendo que el ácido clorhídrico era el responsable de esta inflamación, se dedujo que los pacientes podían curar si la secreción ácida era reducida temporalmente. Es por eso que se ha usado drogas para suprimir la secreción ácida, como los antagonistas del receptor de la histamina H2 para tratar la dispepsia no ulcerosa, sin embargo los estudios realizados muestran resultados conflictivos en cuanto a su eficacia. (6).

Famotidina es un potente antagonista competitivo de los receptores histamínicos H2 que está relacionado estructuralmente a cimetidina, ranitidina, y nizatidina, pero difiere de estos últimos en que tiene un anillo tiazol en lugar de un anillo imidazol o furano en su composición. No se ha reportado interacción farmacológica significativa entre famotidina y drogas de metabolismo hepático como warfarina, teofilina, diazepam, propanolol o difenilhidantoína (30). Estudios clínicos multicéntricos realizados en el Perú en pacientes con úlcera duodenal o gástrica, han mostrado que usar famotidina a la dosis de 40 mg es significativamente mejor que placebo en acelerar la curación y en aliviar el dolor asociado con enfermedad ulcerosa péptica. El perfil de seguridad en estos estudios fue excelente, con una incidencia y tipo de experiencias adversas clínicas y de laboratorio similares a placebo (30,31,32).

OBJETIVOS:

Los objetivos del presente estudio son los siguientes: 
Objetivo general:
- Determinar la eficacia de famotidina (en tres regímenes diferentes) comparada con placebo en aliviar los síntomas de la dispepsia no ulcerosa.

Objetivos específicos:
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de las tres dosis régimen de famotidina comparada con placebo.
- Determinar la asociación entre el valor del pH del jugo gástrico y dispepsia no ulcerosa.
- Determinar la asociación entre la infección con Helicobacter pylori y dispepsia no ulcerosa.
- Evaluar el cambio del patrón histológico, antes y después del tratamiento, y correlacionarlo con la mejoría del dolor y de los síntomas asociados.

MATERIAL Y MÉTODOS:

Se realizó un estudio comparativo, de tipo experimenta¡ completamente aleatorizado y randomizado a doble ciego en 48 pacientes con dispepsia crónica no ulcerosa que acudieron al Hospital Nacional Cayetano Heredia durante el período de un año.

SELECCIÓN DEL PACIENTE:
Previo al ingreso del estudio a los pacientes se les hizo una historia médica estándar y un examen físico completo, se les realizó estudios de laboratorio de rutina (hematología, bioquímica sanguínea y examen completo de orina), ecografía de la vesícula biliar (se hizo dentro de los tres meses antes de ingresar el paciente al estudio), endoscopía (realizada dentro de los 3 días previos al ingreso

Criterios de Inclusión:
Todos los pacientes que fueron incorporados a este estudio tuvieron que dar su consentimiento explícito y cumplir con los siguientes criterios para ser elegibles:

1. Paciente ambulatorio de cualquiera de los 2 sexos, mayor o igual a 18 años con dispepsia crónica no ulcerosa y síntomas gastro¡ntestinales asociados cuya sumatoria de puntaje de acuerdo a score sea igual o mayor a 12 (ver ANEXO I), y que hayan estado presentes por lo menos tres meses previo al examen endoscópico.
2. No debe haber evidencia macroscópica de úlcera o esofagitis por reflujo como hallazgo en la endoscopía, sin embargo gastroduodenitis puede estar presente.
3. El pH del jugo gástrico debe ser menor o igual que 3. 0.
4. Examen ecográfico normal de la vesícula biliar.
5. Un mínimo de 3 días sintomáticos dentro de una semana antes de empezar con el tratamiento en la cual reciba sólo placebo y al menos 1 día sintomático dentro de los últimos 4 días de esta semana.

Criterios de Exclusión:
Se excluyeron a los pacientes teniendo en cuenta los siguientes criterios:
1. Edad menor de 18 años.
2. Paciente con historia de enfermedad ulcerosa péptica (rayos X o endoscopía).
3. Paciente con enfermedad médica significativa concomitante, como enfermedad pulmonar severa, del hígado o riñón que pueda interferir con el cumplimiento del estudio.
4. Pacientes que requieran tratamientos paralelos como reserpina, ant¡depresivos, fenotiazinas, corticosteroides, AINES, anticolinérgicos, salicilatos, agentes antineoplásicos, antagonistas de la dopamina o agentes que mejoran la motilidad gástrica.
5. Mujeres embarazadas o que estén lactando o aquellas susceptibles a contraer un embarazo por no usar métodos de contracepción seguros.
6. Evidencia macroscópica por endoscopía de esofagitis por reflujo.
7. Historia de pancreatitis crónica. síndrome de mala absorción, colitis ulcerativa, enteritis regional, esclerodermia u otros desórdenes de la motilidad gastrointestinal o síndrome de intestino irritable sintomático para lo cual el paciente recibe tratamiento, excepto suplemento de fibra.
8. Presencia de enfermedad cardíaca inestable o accidente cerebro vascular dentro de los 3 meses previos al inicio del estudio o electrocardiograma anormal.
9. Hipertensión clínica que no recibe tratamiento o que éste es inefectivo.
10. Valores de exámenes de laboratorio (hematología, bioquímica sanguínea y examen completo de orina), anormales tomados 3 meses previos al estudio (ver ANEXO 2).
11. Enfermedad maligna activa, excepto enfermedad menor superficial de la piel
12. Paciente con diabetes mellitus instilino dependiente, u otras enfermedades asociadas con neuropatía o miopatía
13. Cirugía previa documentada de enfermedad ulcerosa péptica.
14. Pacientes considerados por el investigador de ser alcohólicos en no remisión, o que sean adictos a otra sustancia o no cooperativos por su estatus mental.
15. Tratamiento con otras drogas en investigación.
16. Tratamiento con anticolinérgicos o antagonistas H2 dentro de los 7 días iniciales al estudio o aquellos que han fallado con tratamientos con antagonistas H2.

DISEÑO DEL ESTUDIO Y DEFINICIÓN DEL TRATAMIENTO:
Al inicio del estudio a los pacientes se les preguntaba por la presencia y la intensidad del dolor abdominal diurno y nocturno.
La severidad del dolor se evaluó de acuerdo a los siguientes criterios de clasificación:
Dolor en el día:
- No: no hay dolor
- Leve: el dolor está presente pero causa poca molestia.
- Moderado: molesta en algún grado. está presenta la mayor parte del día pero no interfiere con la labor diaria.
- Severo: molesta intensamente, es constante y causa una marcada interferencia con la rutina diaria

Dolor en la noche:
- No: no hay dolor
- Leve: el dolor está presente parte de la noche, molesta un poco pero no interfiere con el sueño.
- Moderado: molesta en algún grado, está presenta la mayor parte de la noche, ocasionalmente interfiere con el sueño.
- Severo: molesta intensamente. es constante y hay marcada interferencia con el sueño.

Así también inicialmente se anotaba los antecedentes de los hábitos nocivos como ingesta de alcohol, consumo de cafeína y tabaquismo, historia de diarrea y constipación, antecedente de consumo de laxantes y de AINES.

Al ingreso a los pacientes se les realizó una endoscopía gastrointestinal en la que se determinó la presencia de gastroduodenitis, se recolectó de 3 a 4 cc de jugo gástrico al inicio de la endoscopía determinándose la acidez gástrica mediante cintas reactivas que indican el valor del pH según el color que toman al sumergirlas en la muestra, con una escala de 0 a 14 (marca E. Merck-Reagents), así mismo se tomaron especímenes de biopsias para el estudio anátomo patológico. Los fragmentos fueron colocados en solución de formo¡ al 10% y luego incluidos en bloques de parafina. Los cortes fueron teñidos con la coloración H-E y fueron vistas por patólogos del HNCH quienes informaban los hallazgos histopatológicos y si se encontraba gastritis se puntualizaba en:

Grado de gastritis
Tipo de gastritis
Actividad de la gastritis
Depleción de mucus

El diagnóstico de la infección por Hp fue determinado mediante estudio histológico utilizando la tinción de Warthin Starry, se cuantificó la densidad del Hp de acuerdo a la siguiente clasificación:

Ausente: No se hallan bacterias en el campo
Una cruz (+): De 1 a 20 bacterias por campo
Dos cruces (++): De 21 a 100 bacterias por campo
Tres cruces (+++ ): Más de 100 bacterias por campo

Después de haber realizado la endoscopía inicial y haber satisfecho los criterios de inclusión y exclusión, los pacientes eran randomizados (según la presencia o no de gastroduodenitis) a uno de los 4 grupos de tratamiento siguientes:

Grupo 1: Famotidina 40 mg, antes del desayuno. Placebo antes del almuerzo y al acostarse
Grupo 2: Famotidina 20 mg, antes del desayuno y antes del almuerzo. Placebo al acostarse.
Grupo 3: Famotidina 40 mg al acostarse. Placebo antes del desayuno y antes del almuerzo.
Grupo 4: Placebo antes del desayuno, antes del almuerzo y al acostarse.

A los pacientes se les daba una cantidad suficiente de medicina así como una cartilla (ver ANEXO 3), que contenía instrucciones para la toma de pastillas y en la que se evaluaba diariamente la mejoría de acuerdo a la evolución del dolor y de los síntomas gastrointestinales asociados (ardor, regurgitación, llenura, flatulencia, náuseas y vómitos), asignando un determinado puntaje de acuerdo a la siguiente escala:

0: No hay mejoría, no hay un notable alivio del dolor ni de los síntomas de la dispepsia o estos han empeorado.
1: Hay leve mejoría, los síntomas y el dolor aún están presentes pero hay un pequeño alivio con el tratamiento.
2: Moderada mejoría, el dolor y los síntomas siguen presentes pero hay mucha mejoría con el tratamiento. Apenas molesta.
3: Excelente mejoría, no hay dolor LI otros síntomas asociados mientras se sigue con el tratamiento. No molesta en ningún momento.

El periodo de tratamiento a doble ciego fue de 4 semanas. El paciente fue visto al finalizar la primera, cuarta semana y cuatro semanas después de finalizado el tratamiento, se le pedía que realice una evaluación global de la mejoría de acuerdo a la escala anterior en cada uno de estos períodos.

Al finalizar la cuarta semana se volvía a realizar al paciente una evaluación física, exámenes de laboratorio, se le repitió la endoscopía volviéndose a determinar el valor del pH del jugo gástrico, se tomaron biopsias y se hizo el estudio anátomo patológico.

Los antiácidos se permitían durante la primera semana del período de tratamiento; eran tomados sólo si requerían de un alivio de los síntomas adicionales. Puesto que no todos los antiácidos son equivalentes y algunos podían interferir con la absorción de famotidina el antiácido elegido tenía tina capacidad neutralizante ácida máxima de 88 meq/día, siendo comparable a los siguientes: hidróxido de aluminio 200 mg hidróxido de magnesio 200 mg y simeticona 25 mg.
No hubo una dieta definida para el paciente, este debía mantener su patrón dietético habitual.

MEDIDAS DE SEGURIDAD:
Antes de ingresar al estudio, a los pacientes se les hizo una historia médica y un examen clínico completo, así como electrocardiograma, y exámenes de laboratorio hematológicos, bioquímicos y de orina. Al finalizar el estudio se les repitió la evaluación. Cualquier efecto adverso, clínico o de laboratorio fue debidamente consignado. Los efectos adversos de presentarse serían evaluados en cuanto a su severidad, seriedad y relación con la droga.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO:
Para el análisis estadístico se incluyeron a todos aquellos pacientes en los que se había realizado el seguimiento de la evolución de los síntomas (en la semana 1, semana 4 y en la semana 8 de haber empezado el estudio), los pacientes que no hubieran completado ambas endoscopías (incluía pH) y biopsias no fueron considerados en el cálculo para el análisis de dichas variables.

Se realizó un Análisis de Varianza para investigar simultáneamente el efecto de los diferentes esquemas de tratamiento y el tiempo en la mejoría de los síntomas.
Para la comparación de los datos de inicio y de control se utilizó pruebas no paramétricas: la prueba de Mc Nemar cuando las variables eran dicótomas y la prueba de Wilcoxon cuando las variables tenían más de 2 grupos. Las variables categóricas se compararon mediante la prueba de Chi cuadrado (X 2) y el test exacto de Fisher. Para la comparación de los promedios se utilizó la t de Student para muestras independientes.

Todos los intervalos de confianza se calcularon al 95%. Se consideró como estadísticamente significativo a todo valor de p<0.05 y como altamente significativo el valor de p<0.01. El análisis se realizó utilizando el programa SPSS 9.0 Versión Standard para Windows.

RESULTADOS:
En total participaron 48 pacientes en el estudio, 12 hombres y 36 mujeres. De éstos, un paciente refirió tener arritmias leves para lo cual tomaba verapamil (clorhidrato de verapamil), otro paciente tenía hipertensión arterial controlada con adalat (nifedipino). otro paciente refirió ser alérgico a la penicilina, y otro paciente requirió dicloxal (dicloxacilina) en el transcurso del estudio (estos problemas no eran criterios de exclusión). Ningún paciente requirió tomar algún antiácido para aliviar sus síntomas. Ningún paciente tuvo que ser retirado del protocolo ya que a todos se les hizo el seguimiento de la mejoría de los síntomas en la semana 1, semana 4 y semana 8. Seis pacientes (cuatro que presentaron mejoría de sus síntomas y dos que no mejoraron) no tuvieron control endoscópico por lo tanto tampoco de biopsia ni del pH del jugo gástrico, ellos no fueron incluidos en los cálculos para analizar dichas variables, por lo que sólo se considero a 42 pacientes.
A continuación se presentan los resultados obtenidos mediante tablas y gráficos.

La Tabla N.°1 muestra el promedio de las edades y el número y porcentaje de los sexos masculino y femenino en el total de pacientes y el número de hombres y mujeres para cada grupo de tratamiento por separado. No se halla diferencia significativa en las edades ni en los sexos masculino y femenino entre los grupos de tratamiento.

La Tabla N.°1 contiene así mismo el número y la frecuencia de presentación al inicio del estudio de dolor en el día y en la noche (clasificados de acuerdo a su intensidad en leve, moderado y severo) tanto en el total de pacientes como en los grupos de tratamiento por separado (en estos últimos sólo se presenta el número de pacientes). Ningún paciente presentó dolor diurno leve. La mayor parte de pacientes refirió dolor moderado en el día (77.1%) y dolor moderado en la noche (85.4%). No hubo pacientes del grupo 1 ni 2 que presentaron dolor nocturno leve. Ningún paciente de los grupos 3 y 4 tuvo dolor nocturno de grado severo. No se halla diferencia significativa entre los cuatro grupos de tratamiento en lo que se refiere al dolor diurno y nocturno de grado leve, moderado y severo.

La Tabla N.°1 también muestra el número y el porcentaje de los antecedentes referidos al inicio del estudio tanto para el total de la población como para los grupos de tratamiento. Ningún paciente refirió consumo de bebidas alcohólicas. No se encontró diferencia significativa en cuanto a historia de diarrea, historia de constipación. uso de laxantes, uso de AINES, consumo de té o cafeína ni consumo de tabaco entre los diferentes grupos de tratamiento.

Estos resultados nos muestran que los grupos son comparables al inicio del estudio.

La Tabla N.° 2 muestra los resultados del análisis de varianza que se realizó para comparar el efecto de los esquemas de tratamiento sobre la evolución en el tiempo del dolor y de los síntomas asociados. No se halla diferencia significativa entre los esquemas de tratamiento y su efecto sobre la evolución del dolor y de los síntomas en el transcurso del estudio, sin embargo se observa una diferencia altamente significativa (p<0.01) de la mejoría del paciente en el tiempo independientemente del esquema de tratamiento recibido.

El Gráfico N.°1 muestra la evolución sintomática en cada grupo de pacientes que siguieron un determinado esquema terapéutico. Se puede observar que todos los grupos presentaron una mejoría entre la semana 1 y 4. Entre la semana 4 y 8 el grupo 2 presentó un empeoramiento del dolor y los síntomas asociados, los demás grupos continuaron mejorando.

GRÁFICO N.° 1 Mejoría en el tiempo del dolor y síntomas asociados según esquema terapéutico

En la Tabla N.°3 se encuentra una diferencia significativa en la mejoría del dolor y de los síntomas asociados entre la semana 1 y la semana 4, y entre la semana 1 y la semana 8 (en el seguimiento). No se encuentra diferencia significativa entre la semana 4 y 8.

La Tabla N.° 4 muestra los promedios y la desviación estándar de los valores del pH de inicio y pH de control en la semana 4 para cada grupo de tratamiento. Se halla una diferencia significativa entre los pH en los grupos 2, 3 y 4, siendo mayor el valor promedio del pH control.

No hay una diferencia significativa entre el pH del jugo gástrico del grupo I (esquema de famotidina 40 mg antes del desayuno, placebo antes del almuerzo y antes de acostarse).

La Tabla N.°5 muestra los valores del pH del jugo gástrico de inicio y del pH en la semana 4 en los pacientes que presentaron y en los que no presentaron mejoría del dolor y de los síntomas asociados entre este período. Se halla una diferencia significativa entre aquellos pacientes que no presentaron mejoría con los que si mejoraron al comparar el valor de los pH tomados en la cuarta semana. El valor promedio del pH de los pacientes que mejoraron fue mayor. No se halla diferencia significativa en la variación del pH entre los que mejoraron y los que no mejoraron.

La Tabla N.°6 contiene los promedios de los resultados de la presencia de Hp (cuantificado por el número de cruces) de inicio y en la semana 4 para cada grupo de tratamiento. Se puede observar que en todos los grupos el valor promedio de la presencia del Hp disminuye, sin embargo no es significativa esta diferencia.

La Tabla N.°7 muestra los valores de la presencia o densidad del Hp de acuerdo a la mejoría del dolor y los síntomas asociados entre la primera y la cuarta semana. No se halla diferencia significativa para los Hp de inicio, de la semana 4 ni para la diferencia de ambos entre el grupo de pacientes que mejoraron y los que no mejoraron.

La Tabla N.°8 muestra el número de endoscopías digestivas altas que se hallaron normales al inicio y en la semana 4 para cada grupo de tratamiento. No se halla diferencia significativa entre las endoscopías.

La Tabla N.°9 contiene el número de endoscopías digestivas altas normales en los pacientes que presentaron mejoría del dolor y de los síntomas asociados y en los que no la presentaron entre la primera y la cuarta semana. Se observa un menor número de endoscopías normales (tanto al inicio y en la semana 4) en los pacientes que no mejoraron con respecto a los que mejoraron, sin embargo ésta no es una diferencia significativa.

La Tabla N.° 10 presenta el número de pacientes que presentaron disminución de la depleción de mucus, del grado de gastritis y de la actividad inflamatoria según el grupo de tratamiento.

La Tabla N.° 11 muestra el promedio y la desviación estancar del puntaje de la actividad inflamatoria al inicio del estudio y en la semana 4 en los pacientes que presentaron y en los que no presentaron mejoría durante este tiempo. No se halla diferencia significativa entre la actividad inflamatoria del inicio y en la semana 4 entre ambos grupos.

En la Tabla N.° 12 se presenta el número de pacientes con mucosa gástrica normal, gastritis crónica superficial y atrófica en las biopsias de aquellos pacientes que mejoró el dolor y los síntomas asociados entre la semana 1 y 4 y en los que no mejoraron. No se encuentra diferencia significativa entre las biopsias de inicio y de la cuarta semana.

Durante el desarrollo del estudio no se registraron efectos adversos clínicos ni de laboratorio atribuibles a famotidina.
A continuación se resumen los resultados del presente trabajo:
1. No se encontró una diferencia significativa entre los 3 esquemas de tratamiento de famotidina y placebo al evaluar su efecto sobre la mejoría del dolor y los síntomas asociados en los pacientes con dispepsia no ulcerosa, sin embargo, un aumento significativo de la mejoría se halló en los 4 grupos de pacientes estudiados, tanto en la cuarta como a la octava semana de haber comenzado el tratamiento.
2. El pH del jugo gástrico aumentó de forma significativa en los grupos 2, 3 y 4, siendo mayor el valor promedio del pH control a la cuarta semana. No se haya una diferencia significativa entre los valores de pH del jugo gástrico en el grupo I (esquema de famotidina 40 mg antes del desayuno, placebo antes del almuerzo y al acostarse).
3. La densidad del Hp permaneció sin variaciones significativas a lo largo del estudio, tanto en el grupo de pacientes que experimentó mejoría del dolor y los síntomas asociados, como en el grupo que no mejoró.
4. No se evidenció cambios significativos en los patrones histológicos para ninguno de los cuatro grupos de tratamiento, no se halló una diferencia significativa de la actividad inflamatoria de acuerdo a la mejoría del paciente.


DISCUSIÓN
Los estudios que evalúan diferentes drogas en el tratamiento de la dispepsia no ulcerosa son interesantes no sólo porque se puede identificar el tratamiento efectivos no porque además nos sugerirá los mecanismos fisiopatológicos de ésta entidad que en la actualidad no se conocen con precisión.

A pesar que se han llevado a cabo muchos estudios que evalúan el efecto de diferentes drogas sobre los síntomas de la dispepsia no ulcerosa la mayoría de éstos han sido cuestionados por sus limitaciones metodológicas (6). Una larga y confusa literatura ha sido acumulada en el tratamiento de la dispepsia no ulcerosa. Afortunadamente algunos metaanálisis cuidadosamente realizados de ésta literatura por Dobrilla et al. en 1989, Veldhuyzen van Zanten, et al., en 1996 y más recientemente por Finney et al., en 1997 han resumido esta información (1). Las posibles modalidades de tratamiento que han sido evaluados son: los agentes antisecretores (que incluyen a los antagonistas H2 y a los inhibidores de la bomba de protones), compuestos que mejoran la motilidad gástrica, la erradicación del Hp y medicación psicotrópa (1).

Sabemos que la etiología de la dispepsia no ulcerosa asociada a la secreción ácido gástrica no es definitivamente conocida pero algunos de los pacientes responden a antiácidos o antagonistas H2, y esto implica que la supresión de ácido gástrico puede aliviar síntomas dispépticos en algunos de estos pacientes (4,6). Trabajos anteriores han demostrado que los antagonistas H2 son agentes efectivos en el tratamiento del reflujo gastroesofágico y en las úlceras gástricas y duodenales, sin embargo su uso es controversial en el manejo de la dispepsia no ulcerosa (11).

Varios estudios han confirmado que la secreción ácida es normal en pacientes con dispepsia no ulcerosa; más aún se ha reportado una correlación negativa entre el pico de secreción ácida y la severidad de los síntomas (2). Se postula que la secreción ácida pueda incrementarse intermitentemente como una respuesta al estrés, lo cual puede afectar a algunos pacientes, pero la importancia del estrés es todavía controversia¡ (2).

Estudios controlados en los cuales la acidez gástrica fue neutralizada o suprimida muestran que el ácido no sería un factor importante en la dispepsia no ulcerosa (2). Así el trabajo con la metodología más rigurosamente diseñada, randomizado y controlado, realizado por Nyren y col. no mostró un beneficio de los antiácidos sobre placebo después de un período de 3 semanas de tratamiento (33).

Hay 23 reportes publicados que usaron agentes supresores de ácido para tratar la dispepsia no ulcerosa y son aceptados para meta-análisis, 16 emplearon antagonistas de receptores H2, 11 de estos estudios reportaron un efecto positivo en el alivio de síntomas, con respuestas que rankearon entre 35 a 80% con el uso de agentes supresores de ácido comparado con respuestas de 30 a 60% para placebo (1), estos estudios reportaron una mejoría sintomática pero no un beneficio clínico al compararlo con placebo, Veldhuzen van Zanten sostiene que esto no necesariamente significa que los supresores de ácido no trabajen, porque es posible que estos sean igualmente efectivos que placebo pero actúen por diferentes mecanismos (2).

Múltiples estudios evalúan aún la respuesta de pacientes dispépticos al tratamiento con antagonistas-H2; estos trabajos han mostrado resultados conflictivos en cuanto a eficacia concierne (6,34,35), más aún al analizar los trabajos algunos autores explican que el beneficio clínico visto de los antagonistas H2, se debió posiblemente a la inclusión de pacientes con reflujo gastroesofágico en quienes estos fármacos si han mostrado eficacia (6).

Dos estudios metodológicamente aceptados no evidenciaron alguna ventaja terapéutica de nizatidina, ni de cimetidina sobre placebo en pacientes con dispepsia no ulcerosa (11).

Famotidina tiene un inicio de acción rápida, efecto prolongado, alto grado de especificidad por el receptor histamínico H2 comportándose como un antagonista competitivo. Los resultados del presente estudio muestran que ninguno de los esquemas utilizados con ésta droga es mejor que placebo en aliviar el dolor ni los síntomas asociados de la dispepsia no ulcerosa. Sin embargo se observó una mejoría al finalizar el tratamiento en la semana 4 y cuatro semanas después en el seguimiento. Trabajos realizados sobre la historia natural de la dispepsia no ulcerosa sugieren que la mayoría de pacientes continúan con sus síntomas por un período de 1 a 5 años (36), de allí que podemos deducir que la mejoría vista en nuestro estudio se debió gracias a un efecto placebo producido por un tratamiento dado independientemente del tipo de esquema recibido.

Teniendo en cuenta su peso famotidina ha demostrado ser veinte veces más potente que cimetidina y 7,5 veces más potente que ranitidina en inhibir la secreción ácida basal o estimulada con pentagastrina en seres humanos. Reduce el contenido de ácido y pepsina así como el volumen de secreción gástrica basa¡ y estimulada (37). Esto concuerda con nuestros resultados en cuanto a que el valor promedio del pH control del jugo gástrico es más alcalino en los grupos de tratamiento 2 y 3 (que recibieron famotidina), sin embargo llama la atención que en el grupo 1 (esquema de famotidina 40 mg antes del desayuno, placebo antes del almuerzo y al acostarse) no se evidencia un aumento significativo del valor del pH. Es interesante evidenciar también un aumento del valor del pH control en el grupo que recibió placebo.

Cuando analizamos los pH de acuerdo a la mejoría del paciente observamos que tanto los pacientes que mejoraron sus síntomas como los que no mejoraron disminuyeron la acidez del jugo gástrico y aunque esta disminución fue mayor en los pacientes que mejoraron no se halló una diferencia significativa entre ambos grupos. Esto nos sugiere que la acidez del jugo gástrico no sería un factor implicado en la génesis de la dispepsia no ulcerosa.

Por otro lado sabemos que aunque la asociación entre la infección con Helicobacter pylori y gastritis está bien establecida, su asociación con la dispepsia no ulcerosa es controversial (3,20).

Reportes iniciales que señalaban una alta prevalencia de Hp entre pacientes con dispepsia no ulcerosa (3,5,15,20) están siendo refutados por estudios recientes mejor diseñados que indican la misma prevalencia que en la población asintomática (4,5,10,17,38,39,40,11,41).

Desde un punto de vista clínico se ha sugerido que los pacientes con dispepsia no ulcerosa asociada a gastritis y Hp presentan un cuadro clínico consistente en dolor abdominal, ardor, distensión epigástrica, eructos, sensación de flatulencia, saciedad precoz, náuseas y halitosis: lo que permitiría distinguirlos de los pacientes con dispepsia no ulcerosa sin gastritis que no presentan este cuadro clínico (42): si bien algunos estudios han sugerido que parte de estos síntomas están asociados a la infección por Hp, la mayoría de trabajos han sido incapaces de asociar la infección a ninguno de estos síntomas (3,20). No obstante, se ha sugerido que la sintomatología es más intensa en los pacientes infectados por Hp que en los no infectados con sintomatología dispéptica (4), pero no existen suficientes datos en la actualidad para sustentar ésta afirmación (20,2).

Numerosos estudios han estado dirigidos a demostrar el efecto que la erradicación o supresión de Hp tiene sobre los síntomas dispépticos. Hasta 1997 todos los trabajos publicados habían sido pequeños y los resultados eran conflictivos, con algunos estudios que no mostraban ningún beneficio y otros que reportaban un resultado positivo (11,6, 9, 20, 26, 38), esto por tratarse de protocolos con un número limitado de pacientes y con defectos de diseño, ya que emplean diferentes criterios para el diagnóstico de la dispepsia no ulcerosa, faltando a menudo grupos control y siendo el seguimiento muy corto, por lo que no es posible excluir un efecto placebo, efecto que por otra parte es muy frecuente en ésta patología (1, 4). Es así que en una reciente crítica de 16 ensayos terapéuticos en pacientes con dispepsia no ulcerosa que tuvieron infección por Hp, todos los estudios fueron considerados que tenían al menos una falla metodológica (9, 10).

Cuatro estudios grandes en los que se evalúan a los pacientes por tiempo prolongado, controlados y randomizados, que sobrepasan las limitaciones, de ensayos previos, han sido publicados recientemente.

Gillvary y col., encontraron una mejoría significativa en los síntomas en aquellos pacientes en quienes se erradicaba al Hp.; sin embargo este estudio utiliza una escala de síntomas como medida de los resultados y no define a prior¡ la respuesta del paciente (11).

En el estudio escocés realizado por Mc. Coll, y col. (26), más de 300 pacientes con dispepsia persistente y gastritis asociada a Hp fueron randomizados y se les dio por un período de dos semanas terapia anti-helicobacter (omeprazol, metronidazol y arnoxicilina), u omeprazol sólo. Los pacientes fueron reevaluados un año más tarde para determinar si es que se había erradicado al Hp, si los síntomas de la dispepsia se habían resuelto, y si había cambiado la calidad de vida. La proporción de pacientes quienes se volvieron Hp negativos fue del 87% para pacientes randomizados a la terapia anti-helicobacter comparado al 4% para el grupo de omeprazol. Se halló una mejoría significativa en 21% de pacientes en quienes se erradicó el Hp comparado con 7% del grupo que sólo recibió omeprazol.

Los resultados de los trabajos realizados por Blum, y col. (26) y Talley, y col. (43), los cuales usan la misma medida de los resultados y tienen diseños del estudio similares, no mostraron una mejoría estadísticamente significativa en los síntomas asociados con la erradicación de la infección por Hp. en contraste con los estudios de Gillvary, y col. (11) y McColl, y col. (26).

Vemos entonces que son pocos los estudios largos que han evaluado rigurosamente la erradicación de la infección por el Hp en la dispepsia no ulcerosa, y más aún los resultados son conflictivos

Lamentablemente aún no es posible identificara aquellos pacientes que se beneficiarán sintomáticamente al tratar a todos los pacientes Hp positivos con dispepsia no ulcerosa en orden de curar a una menoría, lo que en estos parecería estar justificado por el hecho de curar un desorden crónico con un simple curso de tratamiento antibiótico (26).

Aún no se ha establecido si Hp juega un rol patogénico en el desarrollo de la dispepsia no ulcerosa; esto sería altamente controversial (1, 3, 4, 5. 6, 9. 17, 20, 25, 26, 38,43, 11, 41). No obstante muchos médicos comúnmente tratan a todos los pacientes Hp positivos con dispepsia no ulcerosa con terapia para erradicar la bacteria, esto aparte de que exista o no evidencia de que el tratamiento alivie los síntomas, lo hacen porque es ampliamente aceptado que éste organismo es un verdadero patógeno el cual causa enfermedad ulcerosa péptica y quizá cáncer gástrico (11).

Estudios realizados en nuestra población concluyen qUe el Hp no pareciera jugar un rol importante en la dispepsia no ulcerosa (44). Nosotros observarnos que aunque el Helicobacter pylori persistió sin variaciones significativas a lo largo del estudio, hubo 19 pacientes, que manifestaron tener una mejoría del dolor y de los síntomas asociados. Esto nos lleva a pensar que la infección por este microorganismo no estaría asociada a la fisiopatología de la dispepsia no ulcerosa.

Se ha propuesto una relación entre la sintomatología clínica y el cuadro inflamatorio producido por Hp. de tal forma que éste no causaría síntomas a menos que existiera una actividad neutrofílica sustancial, tal vez en conjunción con la acción del ácido intraluminal (20). Este infiltrado neutrófilo caracteriza a la gastritis crónica activa causada por Hp, se ha especulado que el huésped infectado intenta disminuir la respuesta inflamatoria inducida por un mecanismo de regulación, pero si no lo logra, se da tina importante respuesta inflamatoria que da lugar a una destrucción continua de la capa epitelial y del moco gástrico alterando los gradientes de bicarbonato y pH. El dolor podría originarse por la estimulación de neurotransmisores locales por efecto de la inflamación, la capacidad de generar estos transmisores locales varía mucho de unas personas a otras. lo que explicaría la gran variabilidad de síntomas en la dispepsia no ulcerosa (20). Si esto fuera cierto, los síntomas deberían correlacionarse con el grado de la respuesta inflamatoria, pero no existe evidencia de que esto ocurra realmente así (20).

Como ya hemos visto en nuestro trabajo, algunos pacientes experimentaron mejoría de sus síntomas, sin embargo no se documentó en el estudio anátomo patológico un cambio significativo de los patrones histológicos, es interesante ver como la actividad inflamatoria de la mucosa gástrica persiste en este grupo de pacientes.

Estudios en voluntarios sanos y en pacientes han demostrado que famotidina no afecta la función cardiovascular, renal, endocrina, pancreática, ni la motilidad gastrointestinal, y esta desprovista de efecto antiandrogénico (30,31), lo que afirma la buena tolerabilidad a esta droga vista en los pacientes ya que durante el desarrollo del estudio no se registraron efectos adversos clínicos ni de laboratorio atribuibles a famotidina.

CONCLUSIONES

Concluimos que ninguno de los 3 esquemas de tratamiento de famotidina empleados en este estudio, ha probado tener ventajas terapéuticas sobre placebo, sin embargo los pacientes mejoran sus síntomas. De acuerdo a nuestros resultados, al parecer, la acidez del jugo gástrico no sería un factor implicado en la génesis de la dispepsia no ulcerosa. Ni la presencia del Hp, ni la actividad inflamatoria parecieran estar asociados con la sintomatología en estos pacientes.

Se requiere de mayores estudios rigurosamente diseñados que nos ayuden a entender los mecanismos fisiopatológicos de la dispepsia no ulcerosa, para poder así ofrecer nuevas alternativas terapéuticas a los pacientes con esta frecuente entidad.

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