RESISTENCIA PRIMARIA DEL Mycobacterium tuberculosis
A LOS MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS EN EL PERÚ

(1993-1994).

Asencios, Luis*, Sanabria, Hernán**, Díaz, Susana***,Vásquez, Lucy****, Quispe, Neyda*****

RESUMEN

Entre Octubre 1993 y Setiembre de 1994 se estudiaron 477 aislamientos de tuberculosis obtenidos del esputo de pacientes que refirieron nunca haber recibido tratamiento. El objetivo fue determinar las cifras de resistencia inicial medicamentos antituberculosos en momentos en que la tasa de morbilidad correspondía a 250 por 100,000 habitantes. El estudio se realizó en el Laboratorio de Referencia de Micobacterias del Instituto Nacional de Salud en Lima, Perú,

Todo paciente cuyo esputo fue estudiado, fue encuestado, por personal de salud de los establecimientos del Ministerio de Salud; los pacientes habían asistido por tos de dos semanas, de evolución.

Se utilizó el medio de Ogawa para el aislamiento del Mycobacterium tuberculosis y el medio de Lowenstein Jensen para los estudios de sensibilidad a medicamentos a antituberculosos. La tipificación de la micobacteria se basó en características culturales y bioquímicas en cada cultivo. Se encontró 65 (13,6%) aislamientos con resistencia a uno o más medicamentos antituberculosos. El análisis por medicamento demostró resistencia de 7,3% a estreptomicina, 5,7% a isoniacida, 0,8% a rifampicina, 0,2 % a etambutol y ninguna resistencia a la pirazinamida. El estudio demostró que la cifra global de resistencia inicial a uno o más medicamentos antituberculosos, así como la resistencia a la isoniacida, estreptomicina y rifampicina son altas en la población estudiada. Los resultados justifican el uso de cuatro drogas durante los dos primeros meses de tratamiento antituberculoso en el Perú.

Palabras clave: Micobacteryum tuberculosis, resistencia.

SUMMARY

Between October 1993 and September 1994, resistance to antituberculosis drugs was assassed among, 477 Mycobacterium tuberculosis isolates obtained from MOH Services patients with history, of coughing for at least two weeks, without prior therapy for tuberculosis. All isolations were carried out in 0gawa media, while drug, sensitivity was done in Lowestein Jensen media. Mycobacteria were characterized based on culture and biochemical features. Sixty-five ( 13.6%) of isolates were found to be resistand to one or more drugs; 7.3%, were resistand to streptomycin, 5.1% to isioniazid, 0.8% to rifampin, 0.2% to othambutol, while none was resistant to pyrazinamide. The study showed that overall figure for initial resistance to one more antituberculosis drugs, as well as resistance to streptomycin, isinoniazid, and rifampin are high among the study population results justify using 4 drugs along the first two months of antituberculosis therapy in Peru. This study was performed at the Laboratorio de referencia de Micobacterias, Instituto Nacional de Salud, Lima-Perú.

Key words: Mycobacterium tuberculosis, resistance.

En el Perú la tuberculosis continúa siendo un problema de salud pública como lo demuestran los reportes oficiales en 1993. Este año se notificaron aproximadamente 55.000 casos nuevos de tuberculosis a nivel nacional y una tasa de morbilidad de alrededor de 250 por 100 000 habitantes (1). Las poblaciones más afectadas por tuberculosis viven en países en desarrollo donde a pesar de la excelente terapia multimedicamentosa no se ha logrado mejorar los indicadores epidemiológicos de la enfermedad (2). Los brotes epidémicos de tuberculosis multirresistente a medicamentos en Estados Unidos de Norteamérica (3) a inicios de la década, sirvieron para retomar o fortalecer la vigilancia de la resistencia a medicamentos antituberculosos en diversas partes del mundo como es el caso del Perú.

Los pacientes con Mycobacterium tuberculosis resistente a medicamentos antituberculosos se convierten en transmisores de enfermedad, como consecuencia de la ineficacia del tratamiento y el consiguiente riesgo de transmisión a la comunidad. Así, en la medición de la resistencia dentro de una comunidad se utilizan tres indicadores: resistencia primaria, resistencia inicial y la resistencia adquirida (4). La resistencia a los medicamentos antituberculosos amerita una vigilancia periódica, situación que no se realizó desde 1998 en el Perú (5). Por esta razón se decidió realizar este estudio que incluyó a las cinco drogas que ha utilizado el programa nacional de Control de la Tuberculosis del Perú en los últimos años: Isoniacida, rifampicina, estreptomicina, estambutol y más recientemente pirazinamida. Si bien el estudio ha recogido información de pacientes supuestamente vírgenes al tratamiento, se ha preferido utilizar el término resistencia inicial considerando lo difícil que es obtener información precisa del pasado en estos pacientes.

El objetivo fue la determinación de las cifras actuales de resistencia inicial a uno o más medicamentos antituberculosos en pacientes peruanos con tuberculosis pulmonar demostrable bacteriológicamente y su distribución según regiones políticas. Se espera que los resultados sean de utilidad a las autoridades correspondientes para justificar el uso de medicamentos antituberculosos en casos nuevos de tuberculosis en Perú.

MATERIAL Y MÉTODOS

Entre Octubre 199 3 y Setiembre 1994 se estudió una muestra de 477 aislamientos de Mycobacterium tuberculosis en el Laboratorio Nacional de Referencia de Tuberculosis del Instituto Nacional de Salud -INS- de Lima, Perú. El tamaño de la muestra se obtuvo en base al total de notificaciones de casos nuevos diagnosticados por bacteriología en las regiones en 1992 y, acorde a la prevalencia del 9% de resistencia a uno o más medicamentos antituberculosos; esta cifra se encontró en un estudio piloto realizado en Lima metropolitana pocos meses antes de iniciarse este estudio (6). Se utilizó el muestreo por conglomerados para obtener representatividad de todas las regiones, sus 24 departamentos y la provincia constitucional del Callao. Hubo departamentos de 2 regiones que no remitieron muestras por razones no precisadas, lo que significó que el estudio comprendiera sólo a 11 de 13 regiones políticas. Previo al inicio de la investigación se realizaron coordinaciones en relación a la obtención de datos con los responsables de los servicios de salud incluidos. Se utilizó una encuesta estructurada especialmente para el estudio, la cual estuvo orientada básicamente a obtener información sobre ausencia de tratamiento previo con medicamentos antituberculosos. Las encuestas se realizaron en servicios de salud del Ministerio de Salud, organizó que cubre poco más del 80% de la atención nacional. Los encuestadores fueron profesionales de la salud, fundamentalmente médicos y enfermeras; a ellos se les entregó una cartilla escrita de instrucciones, además de especificaciones verbales telefónicas o personales en algunos casos.

Todo paciente cuyo esputo fue estudiado, fue encuestado por personal de salud de los establecimientos del Ministerio de Salud; los pacientes habían asistido por tos de 2 semanas de evolución. La obtención de las muestras de esputo se realizó en los servicios de salud antes que el paciente inicie el tratamiento; éstas se seleccionaron inicialmente de los sintomáticos respiratorios con tos y expectoración por más de 15 días. Se incluyeron al estudio aquellas muestras que resultaron con baciloscopía positiva al examen microscópico y provenían de pacientes que referían nunca antes haber sido tratados por tuberculosis. Las muestras provinieron de 284 hombres (59,8%) y 190 mujeres (40,2%) y con promedio de edad de 29 años y una desviación estándar de cuatro, estando el 65% comprendido en edades menores al promedio; en tabla 1 se señala la distribución de la edad por décadas. Tres encuestas no consignaron datos del sexo.

La baciloscopía se realizó en los laboratorios locales con la técnica de Ziehl Neelsen (7), antes de ser remitidas al Laboratorio Nacional de Referencia de Tuberculosis del Instituto Nacional de Salud en Lima. La mayoría de cultivos y el total de los estudios de la sensibilidad a medicamentos se realizaron en el INS; solo 2 laboratorios regionales remitieron sus propios aislamientos. Durante el procedimiento de descontaminación de la muestra de esputo para los aislamientos, se utilizó NaOH estéril al 4%. La siembra se realizó en dos tubos con medio de OGAWA para el primo cultivo, revisándose a las 48 y 72 horas después para ver si había contaminación; las lecturas se realizaron a los 7, 30 y 60 días. Para la prueba de sensibilidad a los medicamentos antituberculosos se empleó el medio de Lowenstein Jensen. Se utilizó el método de las proporciones de Canetti, Rist y Grosset en su variante económica (8). Los datos se analizaron acorde con los criterios de resistencia considerados para cada droga : isoniacida (I%), estreptomicina (1%), etambutol (1%) y rifampicina (I%). Se utilizó el método enzimático de Wayne para estudio de la pirazinamida. Todos los aislamientos que no presentaban características culturales de Mycobacterium tuberculosis fueron evaluados mediante la prueba de niacina y nitrato reducción para descartar micobacterias no tuberculosas.

RESULTADOS

Se recibió muestras provenientes de 14 departamentos y de Lima Metropolitana y Callao. En la tabla 2 se presenta la distribución de la muestra según procedencia; el mayor número procedían de Lima y Callao, Ancash e Ica. Hubo 10 departamentos que no remitieron muestras por razones que no llegaron a precisarse.

Se encontró 65 (13.6%) aislamientos resistentes a uno o más de los cinco medicamentos antituberculosos estudiados. El análisis a un medicamento muestra resistencia a la estreptomicina (7,3%), isoniacida (5,5%), rifampicina (0.8%), etambutol (0,29%). Ninguno de los aislamientos fue resistente a la pirazinamida y tampoco hubo resistencia a la combinación isoniacida y rifampicina ni a otras combinaciones de resistencia múltiple. En la tabla 3 se señala la distribución de los aislamientos según resistencia a cada uno de los medicamentos antituberculosos.

El mayor número de aislamientos provinieron de Lima y Callao (308) y el resto de provincias (169). La cifra de resistencia a uno o más medicamentos en Lima y Callao fue 12%, mientras que para provincias fue 18%. La distribución de la resistencia por medicamento según procedencia se observa en la tabla 4. Las cifras de resistencia a rifampicina fueron 6 veces más en provincias que en Lima y Callao.

DISCUSIÓN

Los resultados del estudio reafirman la aparición de resistencia a los medicamentos antituberculosos en el Perú. Esto probablemente sea secundario al tratamiento irregular o inapropiado de los casos de tuberculosis; así, los esquemas de primera línea se tornaron ineficaces con el consiguiente aumento del costo y duración del tratamiento.

Nuestro estudio incluye básicamente a muestras provenientes de casos nunca antes tratados con diagnóstico bacteriológico por baciloscopía y cultivo. Así, las conclusiones son valederas porque los pocos casos confirmados por cultivo en el Perú en 1993 representó menos del 5% a nivel nacional (9).

El presente estudio se pone de manifiesto que en los enfermos peruanos de tuberculosis pulmonar con bacilos ácido alcohol resistentes, la resistencia inicial es alta. Si comparamos nuestros resultados con el promedio de resistencia inicial a uno o más medicamentos para América Latina de 16% (4), obviamente la cifra nacional cae dentro del promedio y su desviación estándar. Sin embargo, la resistencia inicial sigue siendo alta, aunque menor al 30% del estudio latinoamericano para Perú (5). La diferencia puede atribuirse a que en la encuesta latinoamericana no hubo una buena toma de datos relacionados al tratamiento antituberculoso previo en el Perú. Este hecho fue observado personalmente por uno de los autores de este artículo en su oportunidad. Un estudio piloto sobre resistencia primaria tomado en cuenta para este estudio, reveló una resistencia a una o más drogas de alrededor del 9%; el estudio se llevo a cabo en Canto Grande, zona suburbana de Lima Metropolitana (6); si comparamos este estudio con nuestros hallazgos, podemos decir que la resistencia inicial está aumentando.

Dada la circunstancia de no participación de todos los departamentos del país, podemos afirmar que la cifra de resistencia inicial del Mycobacterium tuberculosis a uno o más medicamentos antituberculosos en la mayoría de regiones políticas del Perú, es alta. Esta afirmación se refuerza si tomamos en cuenta las cifras sobre resistencia inicial reportada para Cuba (10) en 1989 de 6,2%, y similar a la encontrada en Argentina con 15% en 1991 (11). Asimismo, nuestro hallazgo es cercana a la resistencia inicial de 14,8 % reportada como promedio para los países de América Latina (13).

Nuestro estudio es el primero que ha incluido al mayor número de departamentos y sus correspondientes servicios de salud a nivel nacional. Aún cuando no hubo participación del total de departamentos, si hubo representatividad de la casi totalidad de las regiones y peor tanto, los resultados son válidos de Lima resistencia inicial actualizada en el país. Si comparamos las cifras de resistencia inicial a Lino o más medicamentos con la resistencia primaria de 9,4% encontrada en un estudio piloto en 86 aislamientos en 1992 (6), la resistencia encontrada por nosotros es mayor. Sin embargo, esto pudiera estar dentro de esperado si tenemos en cuenta la diferencia de definiciones, resistencia primaria e inicial. En este tipo de estudios puede obtenerse una falsa información a pesar que se toman los cuidados para los datos anamnésicos; por esta razón se ha preferido utilizar el término de resistencia inicial antes que primaria.

La resistencia inicial a estreptomicina e isoniacida de 7,3 y 5,7% respectivamente, es alta en relación a los otros medicamentos. Los hallazgos pueden estar en relación a que estos medicamentos se vienen utilizando en el tratamiento de la tuberculosis desde las décadas de los 40 y 50 respectivamente. La resistencia inicial reportada para isoniacida y estreptomicina en Argentina (11) son similares a nuestros hallazgos. En relación a la resistencia inicial a rifampicina de 0,8% es más alta que aquella reportada para Argentina (11) de 0,3%; en el caso del etambutol, la resistencia inicial encontrada es baja y menor que la encontrada para Argentina (1 l). La resistencia inicial a uno o más medicamentos en el Perú es menor a los estudios previos realizados por el Instituto Nacional de Salud en 1984 (12) y 1989 (5). Los resultados podrían ser concordantes con el trabajo que ha venido desarrollando el programa de control respectivo desde 1990.

Recientemente, el Instituto Nacional de Salud, el Programa Nacional de Control de la Tuberculosis y la 0rganización Mundial de la Salud (14), iniciaron un estudio sobre resistencia inicial y secundaria en aproximadamente 1700 aislamientos de Mycobacterium tuberculosis. Este trabajo puede ser relevante para evaluar la multirresistencia inicial en Perú años después que un estudio previo reveló un alto porcentaje de multirresistencia en pacientes antes tratados (15).

En relación a la pirazinamida, los hallazgos del estudio estuvieron dentro de lo esperado. La introducción relativamente reciente de la pirazinamida en la década de los 80's justificaría por si mismo la ausencia de resistencia inicial a este medicamento.

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

La resistencia inicial a uno o más medicamentos antituberculosos y

específicamente a la isoniacida, estreptomicina y rifampicina son altas en la mayoría de regiones del Perú.

La resistencia inicial a isoniacida superior al 4% justifica el uso de cuatro drogas durante los dos primeros meses de tratamiento antituberculoso en el Perú.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Suárez P., Velásquez D., Alarcón E., Castilla T., Victoria D. Situación M Control de la Tuberculosis en el Perú. En: Ministerio de Salud. Doctrina, Normas y Procedimientos para el Control de la Tuberculosis en el Perú. Lima, Ministerio de Salud. 1995: 3-5.

2. Kochi A., Vareldzis B., Styblo K., Multidrug resistant tuberculosis and its control: Ninth Forum in Microbiology. Res Microbiol. 1993; 144: 103-158.

3. Centers for Disease Control and Prevention. Nosocomial transmission of multidrug-resistant tuberculosis among HIV-infected persons - Florida and New York, 1988-1991. MMWR. 1991; 40:34.

4. Laszlo A., Kantor I. Encuesta por muestreo aleatorio de farmaco-resistencia inicial en casos de tuberculosis en América Latina. Boletín de la Oficina Sanitaria Panamericana. 1995; 119 (3): 226-235.

5. Asencios L., Sanabria H., Díaz S., Quispe N. Resistencia inicial del M:tuberculosis a los medicamentos antituberculosos (1988-1989). Revista Médica Herediana. 1993; 4(2): 62-66.

6. Instituto Nacional de Salud. Resistencia Inicial a Medicamentos Antituberculosos en Centro de Salud Base de Canto Grande. Boletín Tukuy Ryquq Informativo Epidemiológico (Lima). 1993; 3 (1): 1-4.

7. UICTER. Technical guide for sputum examination for tuberculosis by direct microscopy. Bulletin of International Union Tuberculosis Against Lung Diseases. 1978; 53 (supl. 2): 10-12.

8. Comité Asesor de OPS/OMS en bacteriología de la tuberculosis. Manual de Normas y Procedimientos III: Sensibilidad del M: tuberculosis a las medicamentos. Buenos Aires, Argentina 1986. Nota Técnica 28.

9. Sanabria, H. Informe del Laboratorio Nacional de Referencia de Tuberculosis sobre la Red Nacional de Laboratorios de Diagnóstico de Tuberculosis en el Perú. EN: Ministerio de Salud. Reunión Anual de Evaluación del PNCT, Trujillo, Perú, 2-5 Marzo, 1994. Documento mimiografiado.

10. Montoro E., Echemendía M., Jiménez C., Ferrá C. y Valdivia J. Estudios de Resistencia a siete drogas antibacilares de cepas de Mycobacterium tuberculosis aisladas en Cuba. Boletín Informativo de COLABAT 1992; 8(2): 7-10.

11. Kantor I. Reunión de COLABAT: Encuesta sobre Resistencia Inicial a las Drogas Antituberculosas. Bole-tín Informativo de COLABAT. 1991; 7(1): 6-10.

12. Ganter B. Informe Final de Consultoría en Tuberculosis. Lima, Perú, 1984, Documento de Información OPS s/n, anexo 8.

13. COLABAT. Información sobre Resistencia Inicial y Adquirida a las Drogas Antituberculosas en América Latina. Boletín Informativo de COLABAT. 1994; 10 (1): 5-6.

14. Ministerio de Salud, Programa Nacional de Control de la Tuberculosis. Metas de gestión para 1996 EN: Suárez P., Jave 0., Canales R., Zavala D. Tuberculosis en el Perú: Informe Anual 1995. Lima, Perú. Ministerio de Salud; 1995: 222-225.

15. Sanabria H.. Resistencia a drogas antituberculosas en el Perú. Estudio en cepas de pacientes tratados (1985-1989). Revista de Farmacología y Terapéutica (Lima). 1992; 2: 1: 6-9.