FUNDAMENTOS TEÓRICOS Y EPIDEMIOLÓGICOS DE UN SISTEMA DE FARMACOVIGILANCIA DE LA MALARIA EN EL ESTADO BOLÍVAR, VENEZUELA Velásquez, Aníbal* * Postgrado de Epidemiologia Facultad de Medicina Universidad Nacional Mayor de San Marcos UNMSM Teléfax: (511)4635965 E.mail:avelasq@inppar.org.pe
Por consiguiente la quimioterapia continúa siendo un pilar fundamental en el control de la malaria, y cualquier indicio de fracaso se constituiría en un serio riesgo de que la enfermedad se propague. Los casos de resistencia y fracasos del tratamiento reportados en Bolívar obligan a realizar un estudio detenido de las causas que lo condicionan y de cuantificar la magnitud de este problema; sin embargo, en Venezuela son escasos los estudios de farmacosensibilidad, no se reportan adecuadamente los fracasos del tratamiento antipalúdico, y no se cuenta con normas que permitan considerar cambios del tratamiento. Por esta razón la presente revisión pretende presentar algunos fundamentos teóricos y epidemiológicos de la farmacovigilancia de la malaria, a fin de incorporarlo en un sistema que pueda ser realizado de rutina en las Demarcaciones de Malariología del Estado Bolívar. Previamente se analiza la epidemiología de la malaria y la farmacoterapia en Bolívar, lugo se revisan los métodos para la evaluación de la farmacosensibilidad, se refieren algunos mecanismos de la resistencia a las drogas antimaláricas y luego se presentan casos de malaria que no fueron incorporados en las estadísticas de malaria por ser considerados fracasos de tratamiento o reinfecciones, finalmente se describen los conceptos y estrategias generales de un Sistema de Farmacovigilancia de la malaria. Palabras clave: malaria,
farmacovigilancia, farmacosensibilidad. SUMMARY Consequently the chemotherapy continues being a fundamental pillar in the control of the malaria, and any indication of failure would be constituted in a serious risk that the illness spreads. The cases of resistance and failures of the treatment reported in Bolivar force to carry out a detained study of the causes that its conditioning the magnitude of this problem; therefore in Venezuela they are scarce the pharmacosensibility studies, are not reported the failures of the treatment antipaludico appropriately, and it is not had noms that allow to consider changes of the treatment. For this reason the present revision secks to present some theoretical and epidemic foundations of the pharmasurveillance of the malaria, in order to incorporate it in a System that can be carried out of routine in the Malariology Demarcations of the Bolivar State. Previously it is analyzed the epidemiology of the malaria and the pharmacotherapy in Bolívar, then the methods are revised for the evaluation of the pharmacosensibility they refer some mechanisms from the resistance to the drugs antimalaricas and then cases of malaria are presented that were not incorporated ni the malaria statistics to be considered treatment failures or reinfecciones, finally the concept and general strategies of a pharmacosurveillance system of the malaria are described. Key words: Pharmacosensibility,
pharmacosurveinllance, malaria.
Después de más de medio siglo de lucha antimalárica en Venezuela, la quimioterapia continúa siendo un pilar fundamental en el control de la enfermedad, debido a que en la actualidad la transmisión malárica se localiza en zonas geográficas de difícil acceso, en su mayoría áreas de explotación minera, por tanto de población móvil, que aunado a los hábitos exofílicos del vector, impiden que los insecticidas tengan suficiente éxito como para controlar la enfermedad. Así, cualquier evidencia de fracaso de la farmacoterapia se constituiría en un serio peligro para los programas de control; y sin embargo hasta hoy no se tiene una adecuada farmacovigilancia de la malaria, aún a pesar de que existen suficientes elementos para que la resistencia de los plasmodios se extienda cada vez más en el territorio venezolano. Desde los inicios de la campaña de erradicación de la malaria se informaron casos de Plasmodium falciparum resistentes a la cloroquina (Mendicoa 1959 y Maberti 1960), incluso se aisló una cepa resistente por Walker y LopezAntuñano en el Estado Amazonas (OMS 1967), y luego se continuaron encontrando más casos de resistencia a la cloroquina de grado I (RI) en el Estado Bolívar (Godoy y col. 1975); se ha informado también resistencia a la pirimetamina tanto del Plasmodium falciparum como del Plasmodiumi vivax (Gabaldón, Mendicoa y Castellani 1971), y de Plasmodium falciparum resistentes a la sulfa y pirimetamina en el Estado Bolívar (Godoy y col. 1977). Del mismo modo son frecuentes los fracasos del tratamiento farmacológico de la malaria tanto en los afectados por P. fralciparum como por P. vivax; pero estos no son debidamente verificados ni clasificados, debido a que no existen normas uniformes para el manejo de estos pacientes, por lo tanto no se realiza un adecuado seguimiento de los mismos. Se tiene información de que en las principales zonas afectadas por malaria, no se reportan aproximadamete el 30% de los casos que aparecen en los informes de Malariología*, por ser considerados reinfecciones, recaídas, recrudescencias o casos resistentes. Estos son de mayor magnitud en las zonas mineras del Estado Bolívar, en especial las que limitan con Guyana y Brasil, donde además de resistencia a la terapia farmacológica tradicional, se agrega una multirresistencia inclusive a los esquemas alternativos y en última instancia a la quinina. La migración hacia otras regiones del estado en busca de minas son una amenaza constante para la extensión de la farmacorresistencia. Las características ecológicas, antropológicas y sociales de las áreas mineras son también contribuyentes a que la eficacia y eficiencia de la farmacoterapia se vea comprometida, debido a que esta actividad obliga al individuo a introducirse en la selva a lugares inaccesibles y alejados de los centros de malariología, a veces a varios días de camino, y que en su mayoría sólo se pueden llegar por transporte fluvial o aéreo. Los pequeños campamentos en los que viven cuentan con casas improvisadas que periódicamente cambian de lugar, trasladando consigo los focos maláricos en el Estado. Por estas razones los mineros cuando enferman acuden a ser tratados sólo cuando su estado general es grave, mientras tanto se automedican inadecuadamente utilizando cualquier droga antipalúdica inclusive las que todavía no son utilizadas por malariología. El programa antimalárico en Venezuela, desde los inicios de la campaña de erradicación de la malaria se encargó de suministrar las drogas antimaláricas, y cada cierto tiempo efectúa cambios de los esquemas de tratamiento aunque sin estudios previos, en su mayoría dererminados en forma empírica. En el estado Bolívar fue cambiado de la tradicional cloroquinaprimaquina al de sulfa más pirimetamina y primaquina para el tratamiento de los casos de P. falciparum, este esquema se utilizó durante ocho años, y nuevamente se ha retornado a la cloroquina y primaquina a partir de este año. Con respecto al P. vivax, el tratamiento fue cambiado de cloroquinaprimaquina a amodiaquina y primaquina en un esquema de 14 días, éste último se utilizó durante seis años aproximadamente, y nuevamente desde 1992 se vuelve al anterior esquema de 14 días de cloroquina y primaquina. Estos cambios se realizaron sin efectuar estudios de farmacosensibilidad. Un Sistema de Farmacovigilancia, permitiría realizar cambios de los esquemas de tratamiento basados en estudios de farmacosensibilidad, asegurando el éxito de los programas. La farmacovigilancia consiste en la evaluación periódica de la terapia medicamentosa, tanto de la eficacia como de la efectividad, para lo cual se necesita un adecuado sistema de información que notifique sistemáticamente los fracasos de tratamiento, los casos de resistencia, y determine las causas de los fracasos, para el desarrollo de políticas de la farmacoterapia a corto, mediano y largo plazo. El objetivo de esta revisión es desarrollar los fundamentos teóricos y epidemiológicos de un Sistema de Farmacovigilancia de la Malaria en Bolívar, por lo que se expondrá la situación malárica y de la farmacoterapia en el Estado en los últimos años, se revisarán las pruebas para evaluar la farmacosensibilidad, se expondrán algunos mecanismos de la resistencia a los antimaláricos, seguidamente se presentarán datos sobre resistencia y fracasos de tratamiento antmalárico en el Estado Bolívar, y finalmente se expondrán las actividades que contempla un Sistema de Farmacovigilancia y sus beneficios en la lucha contra el paludismo en la región.
El Estado Bolívar se ubica al sur del país y se localiza entre 8º01'00" y 5º21'00" latitud norte y 62º23' de longitud oeste, se encuentra a una altura de 327 hasta 1700 metros sobre el nivel del mar, limita con los Estados Anzoátegui, Apure, Guárico, Monagas, Amazonas, Delta Amacuro, República de Brasil y Guyana. Tiene una superficie de 238000 Km2 (26% del territorio nacional) y una población de 900310 habitantes distribuidos en 197671 viviendas según censo de 1990 (OCEI 1990). El clima corresponde al tipo tropical de Sabana y el de Selva, con una corta estación de sequía y menos de 600 mm de precipitación mensual; la temperatura media anual es de 24 a 27ºC y presenta una humedad relativa entre 80 y 82%. Epidemiológicamente corresponde a un área de malaria meridional de Venezuela influida por focos de malaria inaccesible. La población está situada en las del Orinoco y algunos de sus afluentes y se dedica en su mayor parte a la y la ganadería, parte de ella tecnificada durante los últimos años. Quedan dispersos en la selva y altiplanicies, grupos indígenas de varias etnias: Maquiritares, Piaroas, Panares, Permones principalmente, con culturas y costumbres propias. También se destaca la presencia de grupos mineros, desde la época de la colonia, quienes explotan oro y piedras preciosas. En su mayoría procedentes de diversas regiones del país y del exterior. Estos grupos se internan en la selva y viven en condiciones rudimentarias en forma temporal. Ambas poblaciones se caracterizan por ser migratorias, y con una alta capacidad de movilización. El vector malárico más importante es el
Anopheles Darlingi, distribuidos en todos los Municipios por debajo de los 800 metros
sobre el nivel del mar, el cual posee características exofílicas. 2. SITUACIÓN DE LA MALARIA EN EL ESTADO BOLÍVAR En Venezuela la lucha antimalárica comenzó en 1936 con la evaluación epidemiológica de la enfermedad y el conocimiento de los vectores y sus hábitos. En Diciembre de 1945 comienza el rociamiento introdomiciliario con DDT con lo que se consigue en 20 años interrumpir la transmisión de la enfermedad en aproximadamente 500.000 km reduciéndose a una tercera parte el territorio infectado con paludismo, para quedar local¡zada en un sector meridional y otro occidental. En el área malárica meridional se encuentra el Estado Bolívar (Gabaldón, Mendicoa y Castellani 1971). Desde 1980 el número de casos de la enfermedad ha venido aumentando en forma alarmante, con transimisión activa en zonas de malaria erradicada y en muchas zonas en fase de mantenimiento del Estado Bolívar. Múltiples causas pueden invocarse en este repunte de la enfermedad: políticas, económicas, laborales, sociales, actividades mineras, resistencia de los vectores a los insecticidas, resistencia del plasmodio a la cloroquina (Gabaldón, Mendicoa y Castellani 1971, Godoy y col. 1975) y más recientemente, a la combinación de pirimetaminasulfadoxina (Fansidar Ò) (Godoy y col. 1977). En la tabla 1, puede observarse el comportamiento de la malaria desde 1980, apreciándose que el número de casos comienza a ascender en las zonas de manteminiento desde 1983, desde 641 casos (IPA=0.7 por mil habitantes) hasta alcalizar un pico máximo en 1988 de 30.690 casos (IPA=34.1 por mil habitantes), estas altas cifras se mantuvieron durante 1989 (IPA=29.3), 1990 (IPA=30.0), 1991 (IPA=23.7), y 1992 (IPA=13.1). En 1993 (IPA=6.4) y 1994 (IPA=6.4) los casos se redujeron a la sexta parte de lo que ocurrió en 1988; pero la amenaza de un nuevo repunte permanece latente. Los Municipios más afectados son los que tienen población minera, como es el caso del Municipio «El Dorado» a quien se le atribuye el 65.4% de los casos de Bolívar en 1988 (20.070 casos); y en 1994 este Municipio representó el 33.5% de los casos de Bolívar (1.979 casos), mayores detalles se pueden ver en la Tabla 1.
El 74% son infecciones por Plasmodium
vivax y 26% son afectados por el Plasmodium falciparum (Endemias rurales 1994). En 1993 el
76% fueron introducidos, 20% autóctonos, 2% importados de otras regiones del país, y 2%
importado de otros países (Endemias rurales 1993). 3. LA FARMACOTERAPIA DE LA MALARIA EN EL ESTADO BOLÍVAR En Venezuela, la quimioterapia está a cargo exclusivo de Malariologia, y desde sus inicios se utilizó con fines de erradicación, con el fin de eliminar la semilla malárica; luego estos criterios fueron adaptados a un Programa de Control donde el objetivo es curar al enfermo de malaria y prevenir la enfermedad o sus manifestaciones clinicas, y a nivel de la comunidad se trata de romper la cadena de transmisión, dirigiendo el tratamiento, curativo y supresivo, hacia la destrucción de los gametocitos o a la inhibición de su producción o desarrollo. Por consiguierite, se considera la curación clínica como la supresión de los síntomas de un ataque palúdico, por la acción de un medicamento sobre las formas eritrocíticas asexuadas del parásito, sin eliminación completa de la infección; y la curación radical a la eliminación completa de los parásitos en el organismo; y cura supresiva cuando la eliminación completa del parásito es consecuencia de un tratamiento prolongado por más tiempo que la vida del parásito. Así, una quimioterapia bien dirigida actúa a lo largo de la mayor parte del ciclo vital del plasmodium. El tratamiento presuntivo se realiza en los enfermos febriles sospechosos de malaria, a los que se les toma muestras de sangre, y la cura clínica en todos los parasitados. Los infectados con P. falciparum se trataban entre 1984 a 1994, con sulfas (1.500mg) + pirimetamina (75 mg) dosis única, y 90 mg de primaquina en un esquema de dos días; se utilizó Midekel Ò (sulfiametoxipirimetamina) y actualmente el FansidarÒ (sulfadoxinapirimetamina). Anteriormente a este esquema se utilizaba el tradicional esquema de tres días con cloroquina y primaquina, y nuevamente en 1995 se ha retornado al mismo esquema. Estos cambios no obedecen a estudios previos de farmaconsensibilidad. En las infecciones por P. vivax, se les
administraba cloroquina 1.500 mg por tres días mas primaquina a la dosis de 15 mg diarios
hasta 14 días, luego por seis años se cambió a amodiaquina y primaquina con el mismo
esquema de días; pero desde 1992 se vuelve a utilizar cloroquina por 3 días y primaquina
por 14 días; y desde 1995 se acorta el mismo tratamiento a 7 días (Informe de Endemias
Rurales 1995). Estos cambios tampoco han sido realizados en base a estudios
farmacológicos ni de farmacosensibilidad. 4. SUSCEPTIBILIDAD Y RESISTENCIA A LAS DROGAS Por lo general la susceptibilidad a las drogas depende de la intensidad de la infección, de la fase de la enfermedad, de la respuesta inmunitaria del enfermo, de la concentración plasmática de la droga, de la duración de la aplicación del medicamento, y no únicamente de la resistericia del parásito a las drogas. Las cepas de una determinada especie pueden diferir en cuanto a la respuesta a un fármaco. Por ejemplo, las recidivas de la infección con la cepa de Chesson de P. vivax suelen presentarse después de tratar a algunos pacientes con 14 dosis de primaquina, a razón de 15 mg diarios (de sustancia base), mientras que este régimen logra la curación radical cuando la infección ha sido provocada por otras cepas de la misma especie; también se han reportado que en la India las cepas de P. falciparum son más susceptibles a la quinina que cepas originales de Italia (Gabaldón, Mendicoa, Castellani 1971). Las distintas fases evolutivas de un parásito también muestran diferencias en su sensibilidad a los fármacos. Es evidente que la eficacia de un medicamento como la primaquina, que afecta a fases tan distintas morfológicamente como por ejemplo, el esquizonte exoritrocítico de P. vivax y el gametocito del P. falciparum, indica que esas formas tienen procesos metabólicos similares, al menos parcialmente. El fracaso de la primaquina para combatir la parasitemia asexuada no implica la existencia de farmacorresistencia. Sin embargo, cuando una forma del parásito normalmente sensible a un medicamento pierde esa sensibilidad y se presenta una resistencia, todas las otras fases de ese parásito se vuelven resistentes al fármaco. Se han propuesto diversas definiciones de la expresión «resistencia a los medicamentos». En 1964, un grupo científico de la OMS propuso la siguiente definición (OMS 1964, 1967): «aptitud de los parásitos de una cepa para sobrevivir o multiplicarse a pesar de la administración y de la absorción de un medicamento en dosis iguales o superiores a las que se prescriben habitualmente, pero comprendidas dentro de los límites de tolerancia del enfermo», que fue complementada en 1982, con la especificación de que la forma del medicamento que es activa contra el parásito, debe llegar al parásito o a los critrocitos infectados durante el tiempo necesario para que cumpla su acción normal (OMS 1982). A pesar de que la farmacorresistencia es un fenómeno que afecta a todas las especies de parásitos del paludismo y a todas las dosis aceptables de esquizonticidas hemáticos o tisulares, de gametocidas y de esporonticidas, en la práctica se relaciona con más frecuencia con el efecto de los esquizonticidas hemáticos, sobre el paludismo por falciparum. La resistencia puede presentarse en cualquiera de las fases en que actúan las drogas: esquizonticidas, tisulares, esquizonticidas sanguíneos, o esporonticidas. La resistencia no presupone una virulencia mayor del parasito. A veces, la aparicion de la resistencia se presenta con relativa rapidez después de la introducción de la droga y otras tarda algunos meses. Cuando la resistencia aparece, tiende a ser estable, es decir, a mantenerse en la región en donde brota. En estos casos, la transmisión de las cepas resistentes se lleva a cabo a través de los anofelinos vectores (OMS 1984, Peters 1987). No se ha determinado con precisión cuánto tiempo dura la resistencia en un área después de haberse dejado de administrar la droga en cuestión. En áreas donde coexistan varias cepas del parásito que reaccionen en forma diferente a la administración de una droga dada, dependerá de la presencia de esas cepas que se retorne o no a una susceptibilidad normal. De todas maneras , conviene saber que una vez descubierta la resistencia, se hace difícil que una droga determinada continúe activa en el área de consideración (Peters 1987). La clasificación del grado de resistencia que fue propuesto por un grupo de especialistas de la Organización Mundial de la Salud en 1967 y 1982, ha sido modificado en 1994. Antes se hablaba de sensibilidad (S) cuando ocurría la desaparición de la parasitemia asexuada en los siete días siguientes a la iniciación del tratamiento, sin recrudescencia ulterior; resistencia de primer grado (RI) se denominaba a la desaparición de la parasitemia asexuada hasta los siete días, pero seguida de recrudescencia; se consideraba resistencia de segundo grado (RII) cuando ocurría notable reducción de la parasitemia asexuada, pero sin desaparición completa; y se calificaba resistencia de tercer grado (RIII) a la falta de reducción de la parasitemia asexuada (Peters 1987). Estudios recientes han modificado la
prueba in vivo de la evaluación de la farmacosensibilidad (Boland y col. 1993, Breman y
col, 1987, Duverseau y col 1986, Heymann y col 1987, Khoromana y col. 1986, Paluku y col
1988, Prasad y col 1990, Rieckmann 1990, Schapira y col. 1993)y ha sido estandarizado por
la Organización Mundial de la Salud. 5. EVALUACIÓN DE LA FARMACOSENSIBILIDAD 5. 1. Prueba in vivo propuesta por la OMS (1994) Con la finalidad de determinar en forma precisa la proporción de fracasos de tratamiento, y de disponer de una medición más simplificada, con un mínimo de controles postratamiento Bloland y col. (1993) propusieron que se puede evaluar la farmacosensibilidad durante los 14 días después del tratamiento antimalárico, porque la presencia de parasitemia durante este periodo no se debería a una reinfección, por consiguiente la Organización Mundial de la Salud (1994) la adoptó para estandarizar los criterios de la prueba in vivo. Esta prueba debería ser realizada en una muestra representativa de pacientes con malaria no complicada, que sólo estén afectados por P. falciparum, con una densidad de 5001000 parásitos/ mm3 y un máximo de 250000 parásitos por mm3, dependiendo de la situación local. Los antecedentes de toma de antimaláricos antes del tratamiento y la presencia de drogas en orina no serán criterios de exclusión. El test consiste en el seguimiento de los pacientes durante 14 días, el cual aportara suficiente información requerida para la toma de decisiones y la formulación de políticas. Se realizan 5 controles: día cero, día 3, día 7 y día 14 después del tratamiento. En estos días se mide la temperatura y la densidad parasitaria, y se calcula la tasa de la densidad parasitaria del día 3 para la densidad correspondiente al día 0. Los pacientes deben ser instruidos para volver cuando sienta que su condición empeora. Si en alguna de las visitas de seguimiento el paciente se encuentra febril y con parasitemia, se recomienda utilizar la terapia alternativa y se clasifica el caso como un fracaso del tratamiento. Si el paciente desarrolla malaria severa o complicada, se hospitaliza. Las recrudescencias ocurridas durante los 14 días se constituyen en fracasos del tratamiento y se clasifican como sigue: a) Respuesta clínica: Fracaso de tratamiento temprano: cuando los sujetos de estudio tienen parasitemia y fiebre persistente en el día 3, así como los que empeoraron antes del día 3. Fracaso de tratamiento tardío: presentan disiminución de la fiebre inmediatamente después del tratamiento; pero en el día 3 presentan parasitemia recurrente persistente y aparece nuevamente la fiebre. Exito del tratamiento: reimisión clínica y parasitológica. b) Respuesta parasitológica: El rol de la clasificación de la respuesta parasitológica es para confirmar que el fracaso del tratamiento se debe a resistencia a los medicamentos antimaláricos. La clasificación ha sido jerarquizada en un nuevo sistema de clasificación que difiere del tradicional S a Rlll, porque se reduce el seguimiento sólo a los días 0 y 3. Respuesta C: Si la densidad en el día 3 es mayor que 25% de la densidad del día «0» o si se requirió de terapia alternativa antes del día 3; Respuesta B: Si la densidad no es más que 25% de la densidad del día «0», y es positivo en el día 7 o se requiere de terapia alternativa entre el día 3 al 7. Respuesta A: Si la remisión incluye que es positivo en el día 3 con una densidad no mayor que el 25% de la densidad del día «0» y negativo después. 5.2. Prueba invivo propuesta por Rieckmann (1990) Esta prueba in vivo, es aún más sencilla porque sólo se requiere de 7 días de seguimiento, con tres controles en el día «0», día 2 y día 7, y además que se puede clasificar según la tradicional nomenclatura de RI, Rll y Rlll, y ya ha sido aplicada por Prasad y col 1990. El día cero constituye el primer día en que se toma la muestra hemática al febricitante o sospechoso de malaria, se determina la especie y la densidad parasitaria, para luego iniciar el tratamiento respectivo de acuerdo a los esquemas vigentes. La densidad parasitaria se calcula contabilizando el número de parásitos maláricos (excluyendo gametocitos) en relación a 100 leucocitos visualizados en el examen de gota gruesa. La densidad parasitaria se expresa en el número de parásitos por microlitro, tomando como promedio 8000 leucocitos por un microlitro (mL). Al segundo día de tratamiento, se realiza un nuevo recuento de la parasitemia. Si esta densidad parasitaria es superior al 25% del valor inicial del día cero, se considerará una pobre respuesta(RIII). Si la densidad es menor del 25% del valor inicial del día «O», se consideraría buena respuesta o respuesta parcial y se realiza un nuevo examen de sangre en el séptimo día (7), si en los primeros 100 leucocitos observados no se detectan parásitos entonces ampliar el área de observación a 1000 leucocitos, si es negativa entonces se considera curación. Se considera una respuesta de grado 1 tardía (Rl) o reinfección si es que se enfema entre los 7 y 28 días después del tratamiento. Si el examen es positivo en el contaje del 7 día, la respuesta es parcialmente satisfactoria, y es de primer grado temprana (RI); pero si la parasitemia no ha bajado o se ha incrementado en relación al día 2, entonces es respuesta de grado II (Rll), Los resultados de las pruebas in vivo son influenciados por la inmunidad subyacente de los pacientes, por lo que la resistencia debería ser evaluada complementariamente con pruebas in vitro, aunque para tomar decisiones y formular políticas, son suficientes estos criterios. 5.3. Prueba in vitro: Las pruebas in vitro de la sensibilidad de los parásitos a los medicamentos antipalúdicos, proporcionan un conocimiento específico de la biología de los parásitos y de las relaciones entre la sensibilidad a los medicamentos y las propiedades farmacocinéticas de éstos. Sin embargo, la experiencia en los programas de lucha antipalúdica ha demostrado que las pruebas in vitro no pueden sustituir a las observaciones in vivo del tratamiento del paludismo y que son inapropiadas para adoptar decisiones políticas sobre el empleo de los medicamentos. La utilización óptima de las pruebas in vitro consiste en definir cuestiones específicas vinculadas con las tendencias temporales y geográficas de la respuesta del parásito a los medicamentos (OMS 1984, OMS 1990, WHO 1994). Estas cuestiones incluyen:
La introducción de técnicas in vitro para la determinación de la farmacosensibilidad de P. falciparum ha facilitado las pruebas en individuos y colectividades; la correlación entre las observaciones in vitro e in vivo es muy estrecha en individuos y colectividades con moderada, escasa o nula transmisión. Sin embargo, esto puede no ser así en personas de prolongado e intensivo contacto con el paludismo, es decir, en personas semi¡nmunes de zonas en que el paludismo es holoendémico o hiperendémico. En estas personas, la prueba in vivo puede indicar sensibilidad con concentraciones del fármaco que no son curativas en personas no inmunes, como lo muestran los numerosos ejemplos de casos centinela procedentes de África Oriental (OMS 1984, 1990). La prueba in vitro proporciona un medio para la evaluación cuantitativa de la respuesta al fármaco en relación con muestras individuales (y agrupadas) de parásitos. Los resultados son por tanto independientes de la influencia de la inmunidad, que en gran medida determina la respuesta in vivo y dificulta la interpretación de los resultados in vivo (OMS 1984, 1990). Las pruebas in vitro son un método suplementario útil para vigilar la respuesta cuantitativa al medicamento. El sistema in vitro tiene la ventaja especial de permitir el examen rápido de gran número de casos y el examen simultáneo de una población de parásitos con varios fármacos (OMS 1984). El microtest propuesto por Rieckmann en 1978 para determinar la sensibilidad del P. falciparum a los antimaláricos, ha sido estaridarizado por la Organización Mundial de la Salud, y hasta la fecha es aconsejable para medir la susceptibilidad a la cloroquina, amodiaquina, quinina, mefloquina y a la sulfadoxinapirimetamina combinadas. Los test son producidos al costo por el Ministerio de Salud de Manila, Filipinas. El test está basado en la incubación de muestras de sangre en capilares en medio RPMI1640 con bajas concentraciones de ácido fólico, en placas de micropruebas predosificadas con los medicamentos. El efecto de los antimaláricos se determinan al medir el desarrollo de los esquizontes en los medios con las dosis de los medicamentos que se incrementan en series de 8, después de las 2430 horas de incubación a 37ºC (WHO 1994, OMS 1982). Los estudios comparativos de las pruebas ¡n vivo e invitro, indican que cuando los esquizontes crecen en dosis mayores o iguales a 8 pmol de cloroquina y de 64 pmol de mefloquina, se correlacionan con resistencia in vivo en individuos relativamente no iinmunes. Esta relación no ha sido tan bien establecida para otras drogas (WHO 1994, OMS 1982). El uso de una prueba estándar para el P. vivax no ha sido posible debido a la presencia de diferentes estadíos de parásitos asexuales en la sangre periférica (WHO 1994), aunque también se puede utilizar. 5.4. Pruebas genéticas para la detección de Plasmodium resistentes La detección de genes responsables de la resistencia a los antimaláricos en los Plasmodium están aún en fase experimental, debido a que el mecanismo de acción a nivel molecular está todavía en discusión. En los últimos años se ha propuesto que la resistencia a los fármacos antimaláricos tendrían un mecanismo de múltiple resistencia a drogas (mdr) similar al encontrado en células tumorales de mamíferos, estos fenotipos resistentes incrementan la salida rápida de los fármacos del interior de las células, los cuales tienen genes que codifican la proteína MDR o Pglicoproteína, el cual se expresa como un transportador que expulsa los fármacos de las células. Esta Pglicoproteína es un transportador activo dependiente de ATP (Gottesman y Pastan 1993). Por esta razón se investigó la presencia de genes homólogos al mdr en el P. falciparum (Foote y col. 1989, Wellems 1990, 1991), y se ¡dentificaron dos genes : pfmdr1 y pfmdr2; sin embargo, no se ha podido probar la relación directa de la presencia de este gen con la resistencia, debido a que sólo algunas cepas resistentes a cloroquina y mefloquina tienen el pfmdr1 (Peel 1994, Newbold 1990, Wellems 1990, 1991). Aunque el fenotipo clásico de MDR no ha sido encontrado, se ha demostrado que los Plasmodios resistentes y sensibles acumulan la cloroquina en igual proporción; pero la eliminación de la droga es de 40 a 50 veces más rápida en las cepas cloroquinoresistentes (Krogstad y col. 1987, Wellems 1992, Martin 1993); y con agentes que revierten el fenotipo MDR resistente, inhiben la salida de la cloroquina en estos parásitos. Una variedad de compuestos bloqueadores de los canales de calcio, antidepresivos tricíclicos y antihistamínicos pueden parcialmente inhibir la resistencia a la cloroquina in vitro como invivo (Newbold 1990 y Wellems 1992, Basco y Le Bras 1990, Basco y col. 1991, Oduola y col. 1989). Wellems en 1991 postula que uno de los dos alelos mutantes pfmdr1 es necesario para la resistencia a la cloroquina; pero que otro mecanismo molecular, independiente de la amplificación del gen pfmdr1 es necesario para la rápida salida de cloroquina, en el fenotipo cloroquinoresistente del P. falciparum, y encontró que el fenotipo cloroquirioresistente es gobernado por un único locus en una región de aproximadamente 400 Kilobases en el cromosoma 7, y no en múltiples loci como se pensaba. Martin (1993) discute que la asociación de la salida rápida de la cloroquina con una región del cromosoma 7 no ha sido correlacionada con la proteína de membrana que se encargaría de eliminar la droga del parásito resistente, en cambio dice que Barnes y col. (1992) muestra claramente que la resistencia a la cloroquina puede ser expresada por el parásito malárico en ausencia de la clásica característica del MDR (múltiples copias de pfmdr y elevados niveles de pglicoproteína pgh1), o sea que se ha encontrado parásitos resistentes sin tener estas características, lo que podría sugerir la presencia de dos mecanismos, o de que una variante del MDR podría ser la responsable de la resistencia, o de que no intervenga en la salida rápida del medicamento. Mediante la técnica de la Reacción en
Cadena de la Polimerasa (PCR) se pueden detectar los genes asociados con la
farmacorresistencia a los antimaláricos, y pueden ser empleados para determinar la
prevalencia y distribución espacial de estos genes (Peel 1994, Wellems 1990, 1991, Barnes
y Col. 1992, Foote y col. 1989), proporcionar elementos para revertir la resistencia, y
programar la modificación de los esquemas basados en estrategias de manejo de fenotipos
emergentes. Al conocer el intercambio genético a nivel espacial y temporal, la dinámica
de los fenotipos, permite predecir el comportamiento de estas cepas y se pueden tomar
decisiones que permitan controlarlas y revertir su efecto. 6. RESISTENCIA Y PRESIÓN MEDICAMENTOSA El título de selección de la resistencia es directamente proporcional a la presión medicamentosa, al número de parásitos y a las medidas que se utilicen para limitar la trasmisión del parásito (OMS 1984). La ventaja biológica de supervivencia de la población de P. falciparum resistente es considerado un factor importante en la selección de la resistencia bajo la presión de las drogas en especial cuando se somete a comunidades endémicas a la quimioprofilaxis (WHO 1981). La resistericia no es introducida por la droga por sí misma, pero ocurre naturalmente con cierta frecuencia. La selección de esos mutantes resistentes ,se ha visto responsable para la ocurrencia de la aparición de la resistencia, y se ha descrito diferentes tasas de mutación espontánea en las diferentes cepas de P.falciparum (Foote 1990, OMS 1984, Peters 1987). El rol de la inmunidad en la selección de la resistencia aún no es conocida. Los individuos no inmunes frecuentemente requieren mayores dosis para cura radical, por consiguiente la llegada de migrantes no inmunes en áreas, con sujetos semiinmunes pueden favorecer la resistencia a las drogas; se ha encontrado que, la resistencia se hace más evidente en individuos no inmunes que en semiinmunes (WHO 1981). El hecho de que se esté utilizando cloroquina con primaquina por más de medio siglo en Venezuela, debería condicionar la presencia de cepas resistentes de los parásitos maláricos; pero a pesar de no existir una profunda evaluación de la resistencia, pareciera que su eficacia se mantiene, aunque se observan un número considerable de fracasos de tratamiento. En Bolívar por tratarse de una zona endémica con presencia de individuos inmunes, la resistencia a estas drogas puede hacerse menos evidente. En un estudio realizado en África sobre
la evolución de la resistencia a la cloroquina encontraron que en los tres primeros años
del estudio la resistencia se mantenía alrededor del 70%, y que luego se redujo en los
tres años siguientes cercano al 55%, indica el autor que la reducción se podría deber
al cambio de tratamiento a mefloquina y a la asociación de cloroquina con proguanil, de
todas formas se mantiene estable la resistencia coincidiendo con reportes similares en la
misma área (Basco y col. 1993). Esto podría apoyar la hipótesis de que la resistencia a
la cloroquina se mantiene en Bolívar a pesar de haberse suspendido su uso por ocho años,
y que puede incrementarse nuevamente debido a la presión medicamentosa. 7. RESISTENCIA AL TRATAMIENTO ANTIMALÁRICO EN VENEZUELA Y EL ESTADO BOLÍVAR En Venezuela existen pocos estudios publicados sobre la farmacosensibilidad de los parásitos maláricos, debido a la falta de un sistema de farmacovigilancia, se encuentran reportes de resistencia a la pirimetamina, como consecuencia de una administración masiva de pirimetamina durante seis meses (julio a diciembre de 1957), y de su empleo continuo en 1958, se encontraron los primeros casos de resistencia a esta droga en 1959, tanto en infectados por P. vivax como P. falciparum (Maberti 1960). Venezuela fue el primer país en donde se sospechó y se demostró la presencia de resistencia a la cloroquina (Peters 1987). En 1959 Mendicoa encontró en el Táchira los primeros casos. Otros dos fueron hallados por Silvio Maberti (1960) reconocido como el primero en señalar el fenómeno. Posteriormente Castellani demostró la presencia de resistencia en Apure y en Amazonas; y Godoy y coi. en 1972 encontraron en Bolívar casos de P. falciparum resistentes a la cloroquina de grado RI. Gabaldon, Mendicoa y Castellani (1971),
encontraron casos de P. vivax resistentes a la sulfadiacina, en la sala para estudios de
malaria en el Hospital Civil de Maracay antes de 1945; y Godoy y col. (1975) hallaron
resistencia del P. falciparum al FansidarR en el Estado Bolívar, tipo RI in vivo y
resistencia in vitro. 8. FRACASOS DE TRATAMIENTO ANTIMALÁRICO EN EL ESTADO BOLÍVAR Los fracasos de tratamiento en el Estado Bolívar son incluidos en un grupo denominado casos «anteriores», que considera a todos los casos que vuelven a presentar un cuadro malárico antes de los tres meses de haber recibido los antimaláricos, por posible reinfección, recaída, recrudescencia, mala administración, mal suministro, etc. Estos casos no son incluidos en las estadísticas de malaria. Estos criterios también varían en cada demarcación por lo que no existe uniformidad de criterio para clasificar estos casos. En el manejo de los pacientes con P. falciparum, desde 1995 se vuelve a utilizar la cloroquina, principalmente por haberse agotado el FansidarR, el esquema sigue siendo el tradicional de 3 días, en caso de presentarse fracasos de tratamiento tampoco existe uniformidad en la conducta a seguir, algunos le administran antihelmínticos y luego le repiten el tratamiento, otros utilizan como esquema alternativo el FansidarR, y otros utilizan la quinina. La quinina es utilizada en última instancia cuando la enfermedad no cede con los esquemas tradicionales. En el Estado Bolívar en el año de 1993 (Tabla 2) se puede observar que de 7760 casos diagnosticados el 26% (2001 casos) fueron considerados «casos anteriores». Los «casos anteriores» son mayores en los de P. falciparum (35%) que en los de P.vivax (22%). Este año sólo se reportaron 5759 casos de malaria en el Estado (datos obtenidos de la Zona III de Malariología). Aunque no están debidamente verificados, es evidente que se constituyen en sospechosos de fracasos de tratamiento y de resistencia a la quimioterapia. Estos casos se pueden ver en la Tabla 2 , donde se representan por municipios (Endemias Rurales, Zona III de Malariología). En 1994 (Tabla 2) sólo se notificaron 5977 casos de malaria, y se encontraron además 2189 «casos anteriores», correspondiendo de manera similar el mayor porcentaje al P. falciparum (36%), y 23% para el P. vivax. En la Demarcación de Tumeremo del Estado Bolívar se les indica a todos los pacientes diagnosticados de malaria, que vuelvan al quinto día a la demarcación para que se les realice un control de parasitemia. Se encontró en las cartas mensuales de la Demarcación de Tumeremo que desde el mes de julio de 1994 a Enero de 1995 se presentaron 454 casos de malaria, de estos casos 348 (76.9%) volvieron para ser examinados, de los cuales 90 fueron positivos (25.89%), estos presentaron la infección antes de los 10 días de haber terminado el tratamiento con FansidarR. Estos casos con fracaso del tratamiento fueron en su mayoría de P. falciparum (76 casos o sea el 84%).
La Organización Mundial de la Salud (1984) sugiere que a medida que se presenten evidencia de fracasos en el tratamiento y de resistencia se deben diseñar sistemas apropiados y simplificados de farmacovigilancia, tanto para evaluar la eficacia del tratamiento como la determinación de la distribución y movimiento de las cepas de parásitos resistentes, y de los factores que condicionan la resistencia. La farmacovigilancia también se debería implementar cuando se introducen nuevos medicamentos para vigilar la eficacia y las reacciones adversas en esas poblaciones. Hasta ahora, la vigilancia ha sido utilizada principalmente para orientar medidas paliativas, principalmente se realizan evaluaciones de la sensibilidad de los parásitos del paludismo a los medicamentos, y la OMS, trata de reunir los resultados del mayor número posible de esas actividades para incluirlos en un proyecto de vigilancia mundial computarizada (OMS 1984). Los objetivos técnicos de la vigilancia son normalizar el registro y análisis de los resultados de las pruebas, establecer un banco de datos amplio y accesible, y llevar a cabo revisiones periódicas de la situación, para lo cual la OMS facilita formularios a los gobiernos, a las autoridades de salud pública y a los investigadores individuales (OMS 1984). La frecuencia de los fracasos del tratamiento deben ser cuidadosamente vigilados y comunicados a las autoridades de salud, ya que los cambios pueden indicar modificaciones de la situación epidemiológica en una zona o una alteración de la sensibilidad a los medicamentos (OMS 1990, WHO 1993); tal como se puede ver en el Estado Bolívar en estos momentos no se puede decir a ciencia cierta cual es la proporción exacta de estos fracasos, ni su distribución, ni se puede conocer la causa de estos fracasos. Como la terapia antipalúdica necesariamente cambia en forma constante por las características del parásito, los informes que incluyen recomendaciones sobre la selección y el empleo de medicamentos antipalúdicos deben incorporar una indicación de que su validez tiene un tiempo limitado; es preciso especificar cuando deben realizar o actualizar esas recomendaciones mediante información complementaria, para estar preparando los nuevos esquemas de tratamiento con una evaluación previa de su eficacia y eficiencia, aspecto que no se realiza en Venezuela, sino que se espera que el fracaso de la terapia sea extensa para luego cambiar empíricamente los esquemas de tratamiento. Por consiguiente la lucha antipalúdica en el Estado Bolívar requiere de políticas que definan el empleo de medicamentos antimaláricos basados en una adecuada farmacovigilancia que considere los siguientes aspectos:
9.1. Vigilancia de la eficacia de los medicamentos antipalúdicos La eficacia de los medicamentos debería ser vigilado desde la calidad del medicamento utilizado, así como la información adecuada y precisa de los fracasos de tratamiento, que incluya la determinación de las causas del fracaso y de la resistencia, tanto in vivo como in vitro. También debería ser vigilado el efecto de la quimioprofilaxis en la resistencia a los fármacos y su eficacia en la disminución de los casos de malaria. Para un apropiado sistema de vigilancia de la eficacia de las drogas antipalúdicas y de la resistencia a las mismas se deberían incorporar la notificación sistemática de los fracasos de tratamiento, determinación precisa de la proporción de fracasos basados en un mínimo de chequeos postratamiento y de ensayos clínicos simples, así como las causas del fracaso (formulación subestándar, malabsorción, fracaso en el ingrediente activo, o resistencia), también se debería incluir la evaluación clínica y parasitológica de la efectividad de los tratamientos de segunda línea (WHO 1993). En principio, la vigilancia de la respuesta a los medicamentos en el paludismo mediante pruebas in vivo e in vitro consistiría en la medición y el registro sistemáticos y normatizados de la respuesta de los parásitos del paludisino a los medicamentos, de las variaciones geográficas de la respuesta y de su evolución en el tiempo. Este proceso de vigilancia tiene por objeto mejorar la lucha antipalúdica mediante el conocimiento de la aparición y propagación de la farmacorresistencia. El objetivo final de la vigilancia es mejorar la lucha antipalúdica y esto puede lograrse a través de diversos objetivos intermedios (OMS 1984). Es propósito de la epidemiología descriptiva mostrar la distribución de la farmacorresistencia, mientras que la epidemiología analítica, sobre la base principalmente de variables asociadas, pretende explicar la distribución de la farmacorresistencia, tratando de identificar posibles maneras de modificarla. Además de los hallazgos de la epidemiología analítica se requieren realizar investigaciones básicas acerca del mecanismo, la genética y la selección de la farmacorresistencia que tienen determinadas intervenciones en un marco controlado (experimental). La politica medicamentosa a corto plazo
es la adaptación a los requisitos existentes de los regímenes medicamentosos
profilácticos y terapéuticos recomendados, a fin de prevenir la morbilidad y la
mortalidad que podrían derivarse del empleo de un régimen medicamentoso al que el
parásito es insensible. La formulación de una política medicamentosa a largo plazo
consiste en la utilización de medidas para retrasar la selección de farmacorresistencia
(OMS 1984). 9.2. Vigilancia de la eficiencia de los antipalúdicos El empleo de los medicamentos significa una utilización de los recursos del Servicio de Endemias Rurales de Malariología del Estado, los cuales requieren ser utilizados de la mejor manera, por lo que se deberían detectar la proporción de tratamientos incompletos y las causas que lo condicionan. Aquí intervienen las características ecológicas, sociales, antropológicas, de personal, laborales, económicas, de abastecimiento, de medicamentos, transporte y viáticos de esta región, las que necesitan ser estratificadas en función del tratamiento. 9.3. Vigilancia de las reacciones adversas de los antimaláricos Cuando se utilicen nuevos esquemas se requiere realizar una vigilancia que consistirá en la evaluación de la tolerancia al medicamento nuevo en voluntarios sanos y en pacientes, y la evaluación de su eficacia e inocuidad primero en pacientes levemente asintómatico en otros más gravemente enfermos.
Estos estudios permiten detectar sólo las reacciones más frecuentes a un medicamento ya que sólo se incluye a un pequeño número de pacientes. A menudo se debe determinar la eficacia y la inocuidad a largo plazo del medicamento mediante la vigilancia posterior a la comercialización. Las reacciones adversas graves son en su mayoría trastornos poco frecuentes y la medición del riesgo de esas reacciones requiere tiempo y la exposición de grandes cantidades de personas al medicamento (OMS 1990). La vigilancia sistemática posterior a la comercialización es esencial para determinar la inocuidad de los medicamentos antipalúdicos. El riesgo de reacciones adversas es una consideración importante al definir tantas pautas terapéuticas y profilácticas y es preciso destinar recursos al establecimiento de sistemas adecuados de vigilancia. Los procedimientos para la observación e identificación de presuntas reacciones no existe en Venezuela, por lo tanto no se reportan, y no existe uniformidad en los sistemas de información para documentar y vigilar el consumo de medicamentos y sus consecuencias.
Los eficacia y eficiencia de la farmacoterapia y la situación malárica en el Estado Bolívar, se podrían mejorar con un sistema de farmacovigilancia de la malaria que sea eficiente en la utilización del tiempo y el personal, y que genere datos útiles al personal de atención de salud y quienes formulan las políticas (OMS 1990) para la toma de decisiones en base a información confiable. Las características generales del
Sistema se esquematizan en un diagrama de flujo que explica los procedimientos a
realizarse, desde la etapa de información y de epidemiología descriptiva, de
identificación y determinación de los factores que condicionan fracasos del tratamiento
y resistencia a los antipalúdicos. Luego se requiere identificar la cepa resistente así
como su distribución y desplazamiento. Simultáneamente se investigarían nuevos esquemas
de tratamiento y nuevas drogas, a fin de implementar nuevas políticas de tratamiento
antipalúdico que estén destinadas a prevenir o revertir la resistencia y por
consiguiente a mejorar la lucha antipalúdica. Las actividades específicas a realizarse
en el Estado se expondrán con más detalle en una próxima publicación. AGRADECIMIENTOS Se agradece al Dr. Jesús Toro, Director de Endemias Rurales, por su asesoría y apoyo logístico para la realización de este trabajo; al Dr. Darío González, Jefe del Servicio de Endemias Rurales de la Zona III de Malariología, por su apoyo logístico y por la información epidemiológica de la malaria del Estado Bolívar; a la Dra. Milady de Sequeda, Directora de la Escuela de Malariología y Saneamiento Ambiental «Dr. A. Gabaldón», por el apoyo institucional; y al Proyecto de Control de Enfermedades Endémicas convenio MINSA/Banco Mundial por el financiamiento de los viáticos.
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