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Revista
de la Sociedad Peruana de Medicina Interna |
Rev. Soc. Peru. Med. Interna 2003; 16 (1) : 4 - 9
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA SECUNDARIA A TUBERCULOSIS
Paola Aragón T.1, Jacqueline Pando K.1, María Elena Hurtado1,2, Carmen Asato H.3, Juan Rodriguez P. 4, Abdías Hurtado A.1,2
RESUMEN |
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SUMARY Tuberculosis (TBC) is a
multisistemic disease originated by Mycobacterium tuberculosis, the
kidney can be affected in different ways, glomerulonephritis has been
described ocasionally, in this cases the damaged is associated with an
inmunologic mechanism. The T helper lymphocytes (Th) are funcionally
differents in two subsets Th1 and Th2, that produced two different
sets of citoquines, with different inmunologic responses. The
inmunologic response in TBC is mediated by cell-mediated inmunity with
predominance of Th1 subset. However, the patients who development
miliary TBC, show a response with predominance of Th2 subset. We
report two patients with diagnosis of diseminated TBC (ganglionar,
pleural), membranous glomerulonephritis |
La tuberculosis (TBC) es una enfermedad sistémica causada por Mycobacterium tuberculosis siendo el pulmón el órgano más frecuentemente afectado; el compromiso extrapulmonar se observa entre el 10 al 17% de los pacientes y se origina por diseminación linfohematógena de un foco primario pulmonar e implica algún grado de compromiso de la inmunidad (1-3).
La TBC renal es una forma de compromiso extrapulmonar, la infección se localiza principalmente la médula renal, los pacientes afectados pueden cursar asintomáticos hasta en un 25% o presentar piuria, hematuria, infecciones urinarias recurrentes; en estos pacientes el diagnóstico se realiza por el aislamiento del bacilo tuberculoso en cultivos seriados de orina (3). Otra forma de compromiso renal asociado a TBC es la amiloidosis, en estos casos la TBC es un estímulo inflamatorio crónico que ocasiona el depósito de amiloide en el riñón, la presentación clínica es como sindrome nefrótico, en nuestro medio la amiloidosis se encuentra en el 9.5% de las biopsias renales (4). En forma ocasional se han descrito diferentes tipos de glomerulonefritis asociados a TBC (5-12). En estos casos se asume que el daño glomerular es producido por un mecanismo inmunológico iniciado por la TBC. Presentamos dos pacientes con diagnóstico de TBC y glomérulonefritis membranosa y un estudio piloto de despistaje de proteinuria en pacientes con TBC.
| REPORTE DE CASOS |
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Caso 1
Paciente mujer de 47 años, natural y procedente de Lima, antecedentes de contacto tuberculoso tres años antes del ingreso (inquilino). En abril del 2002 presenta diarrea sin moco, sin sangre, 3 cámaras por día, intermitente (3-4 días a la semana), que duró aproximadamente 1 mes y cedió espontáneamente, además presentó edema e incremento de volumen abdominal, tos seca, disnea, pérdida de peso no cuantificada, por lo que acudió al Hospital Nacional Arzobispo Loayza en Julio del 2002 donde se le hace el diagnóstico de TBC entero peritoneal y pleural, sale de alta con tratamiento con cuatro drogas. La paciente no mejora, presenta dolor pleurítico, disnea y tos por lo que es nuevamente hospitalizada en Agosto del 2002.
En el Examen físico: Presión arterial: 105/60 FC: 94 x' FR: 23 x' Temperatura: 37.7º C, Peso: 46 k Talla: 1.54 m. Paciente en mal estado de nutrición, Piel tibia, seca, edema tercio inferior de piernas, cuello: ganglios cervicales y supraclaviculares bilaterales menores de 1 cm., móviles, renitentes, no dolorosas. Pulmón: Amplexación diminuida, matidez y abolición del murmullo vesicular en 2/3 inferiores de HTD. CV: RC rítmicos, de buena intensidad, no soplos. Abdomen: hígado a 2 cm del reborde costal, diámetro hepático de 13 cm. Puño percusión lumbar y puntos reno-ureterales negativos. Sistema nervioso sin alteraciones.
Exámenes auxiliares: Primera hospitalización (17/07/02 - 06/08/02) Hematocrito: 32%, frotis de sangre: hipocromía +, anisocitosis ++, microcitosis +. Plaquetas 520,000, Leucocitos 5100 (Abastonados 4, Segmentados 66, Eosinófilos 2, Monocitos 4, Linfocitos 19). Parasitológico seriado: negativo. Proteínas Totales: 6.05 g/dl, Albúmina: 1.8 g/dl, Globulinas: 4.25 gr/dl. Tiempo de Protombina: 13.5 s, INR: 1.18. Glucosa: 67mg/dl. Creatinina: 0.69 mg/dl. Examen de orina: Densidad 1010, Proteínas: 30mg/d, Leucocitos 18-20, algunos aglutinados y degenerados, cilindros granulosos. Urocultivo: negativo. Proteinuria: 0.518 g/24h. AgHBs: No reactivo.. Líquido ascítico: Proteínas Totales: 3.96 gr/dl, Albúmina: 1.08 gr/dl, células: 45 LMN 100%, ADA: 40.7 U/L, BK negativo; Líquido pleural: Proteínas Totales: 4.25 g/dl, Albúmina: 1.02 g/dl, células: 12, LMN 100%, ADA: 42 U/L. PPD 3mm.
Laparoscopía: Ligamento redondo, peritoneo parietal y visceral con pequeños gránulos blanco nacarados diseminados. Lóbulo izquierdo del hígado, con peritoneo conteniendo gránulos. No se examina hemiabdomen derecho por estar cubierto por adherencias. Líquido peritoneal amarillo. No se realiza biopsia.
Segunda hospitalización: Proteínas totales: 7 g/dl, Albúmina: 2.2 g/dl, Sedimento de orina: Leucocitos 2-5, Hematíes 4-8, cilindros hialinos 1+, gérmenes 1+. PPD: 3mm, Proteinuria: 1.36 g/24horas, Creatinina: 0.68 mg/dl. Anticuerpos antinucleares y Anti-DNA doble cadena: negativo, HIV: negativo. Complemento 3: 211 mg/dl. Líquido pleural: Proteínas Totales: 4.98 g/dl, Albúmina: 1.7 g/dl, ADA : 23U/L.
Ecografía Renal: Riñón derecho: Bordes uniformes, parénquima homogéneo, de 20 mm, seno renal normal, longitud 102mm. Riñón izquierdo: Bordes uniformes, parénquima homogéneo de 22mm, seno renal normal, longitud: 105mm. Ambos muestran ligero aumento del parénquima.
Patología (biopsias): Ganglio cervical: Necrosis caseosa con reacción granulomatosa de células epiteliales periféricas. Pleural: Pleuritis crónica granulomatosa de tipo TBC. Renal: Glomerulonefritis Membranosa.
Caso 2
Paciente mujer de 45 años, natural y procedente de Ancash, sin antecedente de contacto tuberculoso. Inicia su enfermedad en Noviembre de 1993 presentando edema en miembros inferiores, acude a centro médico donde le prescriben furosemida, disminuyendo los edemas. En abril de 1994 se agregan malestar general, disnea, náuseas, vómitos y oliguria por lo que acude al Hospital Nacional Arzobispo Loayza en Julio del 1995 donde se le hace el diagnóstico de TBC enteroperitoneal y ganglionar, sale de alta con tratamiento con cuatro drogas.
En el examen físico: PA: 110/60 T: 36,4 FC:75 FR: 19 Peso: 56 Kg. Paciente en regular estado general, piel pálida, edema en dos cuartos de miembros inferiores. Cuello: ganglio uperclavicular izquierdo de 4 por 4 cm. De consistencia aumentada, doloroso, algo adherido a planos profundos. Cardiovascular y Tórax: sin alteración. Abdomen: Ligera distensión, dolor a la palpación profunda, signo de oleada negativo, ruidos hidroaéreos presentes. Genitourinario: PPLI positiva. Extremidades: Edema en miembros inferiores, espasticidad y dolor de ambos miembros inferiores.
Exámenes Auxiliares: 01/06/94 Hb: 6.62 g/dl Hg: leucocitos 7,400 (Abastonados:3%, segmentados:67%, eosinófilos:5%, basófilos 0%, monocitos:4%, linfocitos:21%). Colesterol 336 Creatinina: 1.8 Urea: 46. Depuración de Creatinina: 15 ml/min/1.73 m2. Sedimento urinario: Leucocitos: 20-30 por campo, hematíes: 1-3, cilindros granulosos y leucocitarios, bacterias: ++, glucosa: 50 mg/dl, albúmina en orina: 6.7 g/24 hs. BK en orina y esputo negativo. VDRL, Ag. Australiano y HIV negativo. PPD: 22 mm. Examen de Líquido ascítico: ADA : 4 U/L, leucocitos 10-15, hematíes: 10-15, cultivo negativo. Ecografía abdominal: Ascitis, riñones con signos de nefropatía.
Patología (biopsias): Ganglio: Adenitis cervical tuberculosa. Aspirado de Médula Osea: médula ósea reactiva. Renal: Glomerulonefritis membranosa.
Es nuevamente hospitalizada en Febrero del 2000, con diagnóstico de Insuficiencia Renal Crónica, fallece.
ESTUDIO DE PREVALENCIA DE PROTEINURIA EN PACIENTES CON TUBERCULOSIS
Se trató de determinar la prevalencia de proteinuria en pacientes con
tuberculosis pulmonar, en el año 2000 se realizó un estudio piloto en el
Hospital Hipólito Unanue, en pacientes con diagnóstico de TBC pulmonar,
en quienes se midió proteinuria con tira reactiva. Se evaluaron 33
pacientes; el promedio de edad fue 32.6 ± 15.4, 10 pacientes fueron de
sexo femenino (33.3 %) y 23 de sexo masculino (69.7%). 16 pacientes
(48.5%) tuvieron antecedente de TBC previa. Seis pacientes (18 %) tuvieron
proteinuria positiva de una cruz en la tira reactiva.
La TBC es una enfermedad
que a través del tiempo ha causado una elevada morbi - mortalidad. Es un
problema de salud pública tanto en países en vías de desarrollo como en
los desarrollados. En el mundo existen 16,2 millones de casos de TBC y
cada año aparecen alrededor de 7,9 millones de casos nuevos. El 95 % de
estos casos ocurre en países en vías de desarrollo (13). En el Perú los
principales indicadores epidemiológicos demuestran un descenso de la TBC,
aunque estos siguen siendo altos comparados con otros países, así para
1999 se diagnosticaron 41730 personas con TBC, la tasa de morbilidad fue
de 165,4 por 1000,000 habitantes, la tasa de incidencia de 97,1 por
1000,000 habitantes (14).
La infección por Tuberculosis se inicia con el ingreso del bacilo
tuberculoso por vía aérea al pulmón donde forma un complejo primario.
Dos a cuatro semanas después se desarrolla respuesta inmunológica de
hipersensibilidad retardada en reacción a antígenos bacilares y una
respuesta mediada por células que resulta en la activación de
macrófagos capaces de digerir al bacilo tuberculoso y de presentar
antígenos a los linfocitos T (16,19). Los linfocitos T (principalmente
los CD4+) inducen protección a través de la producción de linfoquinas,
su proliferación es crucial en la defensa del organismo contra M.
tuberculosis, los defectos cuantitativos y cualitativos de linfocitos T
CD4+ explican la incapacidad de individuos infectados con HIV para
contener la proliferación de la micobacteria (16). Estos mecanismos
inmunológicos son capaces de inhibir el crecimiento bacilar y la
infección es controlada en el complejo primario en un 90 a 95% de
pacientes, generando un estado quiescente aún con presencia del bacilo
(1). Con el desarrollo de inmunidad específica y acumulación de
macrófagos en la lesión primaria se forman granulomas con necrosis y
caseificación característica de la TBC.
A nivel del riñón se genera un proceso patológico similar al que ocurre
en el pulmón, el bacilo se localiza inicialmente en el glomérulo
(favorecido por la adecuada oxigenación, alto flujo de sangre e
incremento de viscosidad en la arteriola eferente), las células
mesangiales secretan linfoquinas, induciendo la infiltración de
macrófagos y formación de granulomas corticales (2), estos pueden ir a
la cicatrización o romperse dentro del túbulo proximal, los bacilos son
atrapados en el asa de Henle donde se multiplican (debido a la
disminución de la respuesta inmune ocasionada por la hipertonicidad,
pobre flujo sanguíneo, alta concentración de amonio), formándose
granulomas medulares, los macrófagos del granuloma atraen fibroblastos y
estimulan la secreción del factor de necrosis tumoral, esto determina la
formación de tuberculomas y necrosis caseosa, los focos caseosos se
rompen hacia el sistema colector formando cavernas (2). La médula renal
es el sitio más frecuentemente comprometido en la TBC renal y la
expresión clínica es piuria aséptica, hematuria e infecciones urinarias
recurrentes, en estos casos el diagnóstico se hace por el aislamiento del
bacilo tuberculoso en cultivos seriados de orina. Una presentación
clínica menos frecuente es el hallazgo de proteinuria significativa o de
sindrome nefrótico, estos hallazgos sugieren un compromiso glomerular,
siendo la amiloidosis la principal causa de este problema, otras causas
pueden ser la presencia de una GN primaria concomitante a la TBC y en
forma esporádica se ha descrito casos de GN asociados a TBC (5-12). La
prevalencia de proteinuria en pacientes con TBC pulmonar fue de 18% en
nuestro estudio, se reportan cifras hasta en el 65% (15).
La TBC y otras enfermedades activan el sistema inmunológico, la respuesta
de este sistema determina diferentes expresiones clínicas. El
conocimiento de que los linfocitos T CD4+ se diferencian funcionalmente en
dos subgrupos: T helper 1(Th1) o T helper 2 (Th2), ha cambiado la
comprensión de la respuesta inmune y ha ayudado a entender los diferentes
patrones inmunológicos y clínicos de las enfermedades (17). Por ejemplo
pacientes infectados con Mycobaterium leprae pueden tener una
presentación clínica como lepra tuberculoide una enfermedad mediada por
activación de linfocitos Th1 de característica limitada, con una fuerte
respuesta de inmunidad celular y formación de granulomas o lepra
lepromatosa enfermedad más extensa con una fuerte producción de
anticuerpos mediada por activación de linfocitos Th2. El linfocito Th1
produce citoquinas (interferón , interleuquina 2, factor de necrosis
tumoral ), induce activación de macrófagos y de linfocitos T
citotóxicos, producción de Ig G 1 y 3, existe evidencia que sugieren que
la GN membrano proliferativa y la GN rápidamente progresiva (medias
lunas) están relacionados a una respuesta a Th1, la administración de
citoquinas Th1 exacerban la injuria. Por otro lado el subtipo de linfocito
Th2 produce otro tipo de citoquinas (interleuquina-4 e interleuquina-10),
inducen proliferación y activación de linfocitos B, gran producción de
Ig G3 y se asocia a GN Membranosa
(gráfico
1), la administración de citoquinas Th2 exacerban la
injuria, por el contrario la administración de citoquinas Th1 atenúan la
respuesta nefritogénica. Los linfocitos Th2 a través de interleuquina-10
regulan al linfocito Th1, la respuesta mediada por las células y suprimen
la reacción de hipersensibilidad retardada (17).
En la tuberculosis la respuesta inmunológica es fundamentalmente de tipo
celular, una vez que el Micobacterium Tuberculosis alcanza el tejido
pulmonar, en un indiviuo sin contacto previo, es reconocido inicialmente
por el macrófago alveolar quien hace la presentación antigénica del
micobacterium al linfocito T (16,19). El linfocito de esta manera es
activado produciendo un gran número de citocinas tanto del subtipo Th1
como del Th2.
En varios estudios se ha comprobado que la activación de linfocitos TH1
con la consiguiente producción de IFN alfa y activación de macrófagos
es crucial en la defensa contra la micobacteria (20,21,22), de esta
manera, los pacientes con infección tuberculosa generalmente presentan
una respuesta Th1 disminuida (21,22). Asimismo, en los enfermos con
tuberculosis que manifiestan un cuadro clínico de enfermedad diseminada
(extrapulmonar, miliar) hay una ausencia de respuesta celular, mientras
que la respuesta humoral es intensa característica de la activación de
linfocitos Th2, demostrada por niveles elevados de IL4 y disminuidos del
IFN alfa (18,20), situación que ha sido referida como anergia. En el caso
de nuestras pacientes la evidencia de enfermedad extrapulmonar
(ganglionar, pleural), un estado de anergia (PPD negativo) y la presencia
de GN membranosa (característica de enfermedad por complejos inmunes)
sugiere un predominio de la activación de respuesta tipo Th2.
Sugerimos que en pacientes con TBC se evalue más ampliamente el
compromiso renal en particular en presencia de proteinuria y que se
estudie el tipo de respuesta inmunitaria, debido a las posibilidades para
el diagnóstico y tratamiento que ofrece este
campo.
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_____________________
1. Servicio de Nefrolofía "Carlos Monge Cassinelli", Hospital Nacional Arzobispo Loayza.
2. Universidad Peruana Cayetano Heredia
3. Departamento de Patología Hospital Guillermo Almenara Irigoyen
4. Servicio de Nefrología Hospital Hipólito Unánue
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