| Rev. Per. Soc. Med. Intern.
Vol. 15 • Nº 4 • 2002 |
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ENSAYO CLÍNICO DEL TRATAMIENTO DE LA
MALARIA VIVAX CON ESQUEMA ACORTADO DE PRIMAQUINA COMPARADO CON EL ESQUEMA
TRADICIONAL
Lely Solari-Soto1,
Alonso
Soto-Tarazona2, Daniel Mendoza-Requena3,
Alejandro Llanos-Cuentas4
. Resumen
. Introducción
. Material y Métodos
. Resultados
. Discusión
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Objetivo: Comparar la eficacia, cumplimiento y reacciones adversas del tratamiento de la
fase latente de malaria por P vivax con primaquina a dosis de 0,5 mg/kg/día durante 7
días comparado al esquema convencional de 0,25 g/kg/día por 14 días. Material y
Métodos: Estudio prospectivo, comparativo, aleatorio y abierto. Fueron enrolados 60
pacientes con diagnóstico de malaria por P vivax y se les asignó en forma aleatoria Para
recibir tratamiento con primaquina a dosis de 0,25 mg/kg/día durante 14 días o
Primaquina a dosis de 0,5 mg/kg/día durante 7 días, Todos los pacientes recibieron
cloroquina a dosis convencionales durante tres días. Se realizó el seguimiento de los
pacientes durante 60 días y se evalúa la frecuencia de recaídas, frecuencia de
reacciones adversas y el cumplimiento de cada esquema. Resultados: No se encontró
diferencia en las tasas de curación ni de abandono entre los dos grupos ni tampoco en la
frecuencia de reacciones adversas. La tasa de recaída fue 10,7% en el grupo de pacientes
con esquema acortado mientras que fue de 7,1% en el grupo de pacientes con esquema
convencional (p = NS). Conclusiones: El uso del esquema acortado de primaquina es
equivalente en términos de eficacia y cumplimiento en la población estudiada al esquema
clásico de 14 días. No hay aumento de reacciones adversas. Se necesitan estudios
adicionales con seguimiento más prolongado Para determinar la conveniencia del uso masivo
de este esquema acortado de tratamiento.
Palabras clave: Malaria, Plasmodium vivax, primaquina, cloroquina.
SUMMARY
Objective: To compare the efficacy, adberence and adverse reactions of the treatment of
latent phase of P vivax malaria with primaquine at a dose of 0,5 mg/kg/day for 7 days
versus the conventional dosage, 0. 2 5 mg/kg/day for 14 days. Material and Metbods: A
prospective, open, randomised study was carried out. Sixty patients witb diagnosis of P
Vivax malaria were randomized to receive primaquine 0,25 mg/kg for 14 days or primaquine
0,5 mg/kg for 7 days. Chloroquine was added for all Patients at a conventional dose for
three days. The patients were followed tip for 60 days and retreatment and conpliance were
evaluated, Results: We did notfind difference in the cure rate or the lost-ups between
both groups neitber in the adverse events. The relapse rate was 10% in the patients wbo
received sbort scbeme versus 6,6% in the patients witb conventional scbeme (p=NS).
Conclusions: The sbort scbeme is equivalent in terms of efficacy and compliance in this
group to the classic 14 days treatment. There were no more adverse reactions. Furtber
studies are needed to determine the convenience of the massive use of this scbeme, witb
longerfollow up.
Key words: malaria, Plasmodium vivax, primaquine. chloroquine.
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El tratamiento de elección para los casos de malaria por P vivax consiste en el uso de
cloroquina durante 3 días asociada a primaquina a dosis de 15 mg/día (0,25 mg/g/día)
durante 14 días 1. Este esquema de comprobada eficacia, tiene el inconveniente de
presentar una duración prolongada, lo cual lleva en muchos casos al abandono del
tratamiento con las consecuencias de continuación de la cadena de transmisión y
recaídas de la enfermedad.
Pangoa es un distrito ubicado en la selva central del Perú, un lugar donde los
establecimientos de salud son lejanos e inaccesibles, lo cual hace muy difícil la
administración de tratamiento durante 14 días consecutivos. Esto lleva a altas tasas de
abandono y/o interrupción de tratamiento. Asimismo, el hecho de administrar un
tratamiento de esta duración implica grandes dificultades operacionales en la
administración de los medicamentos en el personal de salud y los voluntarios de la
comunidad, pues la terapia es directamente observada.
Existen diversos estudios tanto en modelos animales como en humanos que han demostrado que
la dosis total de las 8-aminoquinolinas (grupo de compuestos farmacológicos del cual
forma parte la primaquina) es el determinante primario de la actividad de cura radical
contra el P vivax y no la duración del tratamiento 2. Sin embargo, se sabe que a mayores
dosis diarias, la frecuencia de reacciones adversas por primaquina aumenta.
Por tal razón, se ha emitido la directiva nacional PCET-Mal.Nº001-97 con relación al
tratamiento antimalárico acortado para malaria por P vivax, de aplicación en el ámbito
administrativo de la región Loreto, por el cual se ha autorizado el esquema de
tratamiento con primaquina durante 7 días. Sin embargo, se necesitan estudios para
determinar la eficacia de este tratamiento con relación al esquema convencional de 14
días y si produce un aumento en la frecuencia de reacciones adversas, antes de
implementarlo en el ámbito nacional.
El objetivo de este estudio es comparar la eficacia, cumplimiento y frecuencia de
reacciones adversas del régimen acortado de primaquina con relación al esquema
tradicional de 14 días para el tratamiento de casos de malaria por P vivax en pacientes
atendidos en el Hospital San Martín de Pangoa, Junín, durante el periodo octubre
1998-enero 1999.
| MATERIAL Y MÉTODOS
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Área de estudio
El estudio se llevó a cabo durante los meses de octubre de 1998 a enero de 1999 en el
Hospital San Martín de Pangoa en la provincia de Satipo, ceja de selva de Junín. Pangoa
es una zona endémica de malaria donde más del 90% de casos se deben a P vivax, y el
resto a P falciparum 3.
Pacientes y diseño
Ensayo clínico aleatorio y abierto que incluyó a 60 pacientes con diagnóstico
confirmado de malaria por P vivax (definido como sintomático febril con examen de gota
gruesa/frotis positivo a P vivax). Se obtuvo datos sobre edad, sexo, raza y síntomas
asociados. Todos los pacientes recibieron cloroquina a dosis de 10 mg/kg de peso por día
durante 2 días consecutivos y 5 mg/kg al tercer día, siendo designados aleatoriamente
para recibir además primaquina a 0,25 mg/kg de peso por día durante 14 días (dosis
total 3,5 mg/kg) o el esquema acortado con primaquina a 0,5 mg/kg de peso durante 7 días
consecutivos (dosis total 3,5 mg/kg). Se excluyó del estudio a aquellos pacientes que
recibieron medicación antimalárica en las 4 semanas previas al diagnóstico, a los
niños menores de 5 años y a los pacientes que presentaron enfermedades severas
concomitantes. La modalidad de administración del tratamiento para ambos grupos fue bajo
terapia observada directamente (TOD).
Todas las muestras fueron procesadas en el laboratorio del Hospital San Martín de Pangoa
y como control de calidad el diagnóstico fue corroborado en el laboratorio del NAMRID,
Lima, Perú.
Seguimiento
Los pacientes fueron evaluados a los 7, 14, 28 y 60 días a partir de haber recibido la
primera dosis del tratamiento, mediante un cuestionario que incluía preguntas acerca de
síntomas y signos relacionados a la enfermedad o posibles reacciones adversas. También
se les realizó exámenes de gota gruesa/frotis y seguimiento activo (gota gruesa cada 2
semanas durante 8 semanas).
Respuesta al tratamiento
Se consideró curado aquel paciente que presentó remisión de los síntomas y
negativización de la gota gruesa durante todo el periodo de seguimiento. Se definió como
abandono al paciente que no recibió el esquema de tratamiento completo. Se definió
recaída como aquel paciente que luego de presentar un control de laboratorio negativo y
completar el tratamiento, presentó nuevamente un control positivo4.
Ética
El estudio recibió la aprobación del Comité de Ética Local, y fue conducido de acuerdo
a la Declaración de Helsinki. Los pacientes fueron informados del propósito del estudio
y a todos se les solicitó un consentimiento informado.
Análisis estadístico
Decidimos ingresar 30 pacientes en cada grupo 5. Con esta cifra, pensamos que podríamos
tener problemas para demostrar diferencia estadística en la eficacia de ambos esquemas de
tratamiento. Sin embargo, consideramos que de esta forma se obtenía un balance
satisfactorio entre los propósitos del estudio y las dificultades de ejecución. Se
consideró en el análisis de datos como variable independiente el tipo de esquema
(tradicional/reducido), y las variables dependientes el porcentaje de recaídas, el
porcentaje de abandono y las reacciones adversas en cada grupo. Se utilizó el test exacto
de Fischer para comparar los porcentajes y la U de Mann-Whitney para las variables
numéricas. Se consideró diferencia estadísticamente significativo un valor de p <
0,05. La información se procesó mediante el paquete estadístico SPSS 9.0 para Windows.
Se incluyó a 30 pacientes en cada grupo durante los meses de octubre a diciembre de 1998
(época de alta transmisión), completándose el seguimiento durante febrero de 1999.
Entre ambos grupos de tratamiento no hubo diferencia significativa en cuanto a porcentaje
de mujeres (33,3% vs 53,3%) y edad promedio (28,9 ± 17,2 vs 24,0 ± 17,0 años), y todos
fueron de raza mestiza.
Todos los pacientes presentaron negativización de la gota gruesa y resolución completa
de los síntomas al momento de finalizar el tratamiento (tercer día). Durante el
seguimiento activo, hubo dos casos de abandono en cada grupo (p > 0,05). En el periodo
de seguimiento activo se encontró que 3 pacientes del grupo perteneciente al esquema
acortado y 2 del grupo de tratamiento convencional presentaron nuevamente positividad en
la gota gruesa en el segundo mes de seguimiento.
No se reportaron reacciones adversas en ambos grupos, tales como dolor abdominal,
náuseas, vómitos o cianosis.
La población en la cual realizamos nuestro estudio se caracterizó por tener en su
mayoría entre 15 y 45 años de edad, eran agricultores y de raza mestiza. Ninguno de los
60 pacientes incluidos presentó positividad en la gota gruesa control dentro de los
primeros 30 días de tratamiento, lo cual nos habla de una sensibilidad muy alta del P
vivax a la cloroquina, habiéndose reportado en otras partes del mundo e incluso en
Sudamérica, algunos casos de resistencia 6-8. Esto no parece ser un problema en nuestro
medio, por lo cual, sabiendo que la actividad supresora de cloroquina a la dosis
terapéutica dura 1 mes, es innecesaria la toma de gota gruesa control para los casos de
malaria por P vivax, tal como lo dictan ]as normas del programa de control de malaria4.
En cuanto a la terapia con primaquina, el régimen de elección es con primaquina durante
14 días. Sin embargo, en ciertas partes del mundo, se ha empleando, regímenes de 7 días
de tratamiento con primaquina, duplicando la dosis convencional y con resultados exitosos
9,10. Incluso, en ciertos países, como en India, se ha encontrado tasas de recaída
menores al 6% con dosis convencionales de primaquina durante 5 días y con seguimiento de
hasta un año 11; pero en regiones donde existe alta frecuencia de P vivax resistente a
primaquina (como el sudeste asiático) dicho esquema corto a dosis convencionales ha
fracasado12. En los casos de cepas de P vivax con menor susceptibilidad a
primaquina, se ha visto resultados favorables con el esquema corto, pero a dosis elevada13.
Nuestro estudio no encontró diferencia significativa en el número, de recaídas entre
los pacientes asignados al esquema habitual y al acortado, lo cual concuerda con los
estudios mencionados.
Uno de los mayores motivos para el rechazo a este esquema terapéutico es el riesgo de un
mayor número de reacciones adversas en los pacientes, principalmente hemólisis en
individuos con anormalidades eritrocíticas transmitidas en forma genética (por ejemplo:
deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa). En diversos estudios que utilizaron
dosis elevadas de primaquina no se reportó mayores reacciones adversas14-16.
Además, se logró disminuir significativamente el porcentaje de recaídas17,18.
Nuestro estudio tampoco encontró un mayor número de reacciones adversas. Debemos
recordar con relación a este punto que nuestra población no presenta una prevalencia
importante de anormalidades eritrocíticas19 como sí la presenta la población
africana (en la cual se han realizado la mayoría de estudios respecto a malaria).
Es importante acotar que parte de los casos de recaídas pudieron deberse a reinfección.
La distinción entre ambas sólo hubiera podido hacerse con la técnica del PCR20,21,
la cual no se empleó en este estudio. Asumiendo que todas fueran recaídas, una tasa de
10% a nuestro, criterio es lo suficientemente alta como para evaluar nuevos esquemas de
tratamiento, sobre todo aumentando, la dosis total de primaquina.
Con relación a las tasas de abandono-llama la atención que no encontramos diferencia
significativa en el cumplimiento entre ambos grupos, sobre todo teniendo en cuenta que se
trató de una población agricultora, para quienes el acudir a un establecimiento de salud
para recibir el tratamiento implica, por lo general, la pérdida de horas o días de
trabajo.
En conclusión, el esquema de tratamiento acortado de primaquina presenta una eficacia
similar al esquema tradicional, sin aumentar el número de reacciones adversas, y con un
cumplimiento similar. Estos resultados son importantes desde el punto de vista
operacional, ya que al ser el esquema acortado de igual efectividad, podría ser utilizado
a escala nacional. Sin embargo, hace falta estudios con una población más amplia para
confirmar dichos resultados y que utilicen métodos que permitan la determinación del
serotipo del Plasmodium (técnicas de PCR) con el fin de definir si los cuadros
corresponden a recaídas o a reinfecciones.
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1. Médico Residente de
Infectología. UPCH.
Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt (IMT AvH)
2. Médico Residente de Medicina Interna.
UPCH. Hospital Arzobispo Loayza.
3. Médico General UPCH.
4. Infectólogo.
UPCH. IMT AvH
Correspondencia: L. Solari Soto. Correo electrónico:
lelysol@hotmail.com
Trabajo realizado con apoyo del US Naval Medical Research Institute Detachment
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