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VIGILANCIA DE LA RESISTENCIA DE
ENTEROCOCCUS SP. Jorge Velásquez1,2, Frank
Lizaraso1, Nicola Zetola3, Oscar Pamno2,1,
Introducción Desde hace 20 años la incidencia de infecciones intrahospitalarias (IIH) debidas a las especies del género Enterococcus (principalmente E. faecalis y E. faecium) está en plena progresión. En algunos países estas bacterias ocupan el tercer lugar como agentes responsables de IIH detrás de Staphylococcus aureus y Escherichia Coli55,72. Los enterococos son poco sensibles a los antibióticos y el tratamiento de elección de las infecciones severas causadas por estos grampositivos se basa en la asociación bactericida de un beta-lactámico (penicilina G, ampicilina) o glucopéptido (vancomicina, teicoplanina) con un aminoglucósido (gentamicina, estreptomicina) 82. La aparición de cepas resistentes a estos antibióticos y su creciente diseminación, ponen en entredicho este esquema clásico de tratamiento y plantean un serio problema terapéutico 27,31,41,43,46,48,49,55,70,77. Los primeros casos de enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) fueron descritos hacia fines de los 80 en Inglaterra y Francia41.77 y posteriormente en otros países22,82. La detección en nuestro hospital de cepas de Enterococcus faecium resistentes a la vancomicina (VREF)78 es preocupante y hace temer una posible diseminación de esta resistencia debido a su naturaleza plasmídica41,42 y a la fuerte presión de selección ejercida por el amplio uso de la vancomicina en el tratamiento de las IIH. Con el propósito de determinar la
prevalencia de cepas VRE en nuestro hospital, estudiar su grado de responsabilidad como
agentes de IIH y evaluar la eficacia in vitro de los antibióticos de primera y segunda
línea incluyendo a dos de reciente aparición en el mercado farmacéutico nacional, la
moxifloxacina y el linezolida, se realizó el presente estudio. Fueron incluidas en el presente estudio
todas las cepas de Enterococcus spp aisladas en el Laboratorio de Microbiología del
Hospital Nacional Arzobispo Loayza (HNAL) de Lima provenientes de las muestras clínicas
de los pacientes hospitalizados con sospecha clínica de infección del 1 de enero del
2000 al 31 de diciembre del 2001. Fueron excluidas del estudio las “cepas
repetitivas” o repetidas de Enterococcus spp definidas como aquellas aisladas de un
mismo paciente, cualquiera que sea la muestra de origen y que poseían el mismo perfil de
sensibilidad (antibiotipo) que otra cepa anterior ya incluida en el estudio. Se realizó
el diagnóstico de especie de las cepas VRE mediante el uso de galerías de
identificación bioquímica para estreptococos del sistema API. Un antibiograma estándar según la
técnica de Kirby-Bauer (método de difusión por disco) fue realizado para cada cepa
incluida en el estudio siguiendo, las recomendaciones del NCCLS63. Los antibióticos de
primera, línea estudiados fueron: ampicilina, vancomicina, estreptomicina y
gentamicina79. También se incluyó la teicoplanina en el antibiograma estándar con el
objeto de detectar una posible disociación de la resistencia con la vancomicina. En las
cepas VRE se realizó un antibiograma complementario que incluía al cloramfenicol, la
rifampicina, la eritromicina, la tetraciclina y la nitrofurantoína79. Se determinó la actividad in vitro del
linezolide por la técnica de Kirby-Bauer (método, de difusión por disco) en las cepas
de Enterococcus spp resistentes a la vancomicina. Los diámetros críticos utilizados para
la categorización clínica de las cepas fueron los propuestos por la compañía
farmacéutica propietaria de la molécula (Pharmacia) a la FDA para los estudios de
registro45. Se midió las concentraciones
inhibitorias mínimas de la moxifloxacina sobre las cepas de Enterococcus spp resistentes
a la vancomicina (VRE) por el método del E-test (AB Biodisk. Estocolmo. Suecia). Las
concentraciones críticas utilizadas para, la categorización clínica de las cepas de
Enterococcus spp resistentes a la vancomicina fueron las indicadas por el Comité Francés
del Antibiograma de la Sociedad Francesa de Microbiología15. Por cada paciente en el que se aisló una
cepa de Enterococcus spp resistente a la vancomicina (VRE) un miembro del Comité de
Infecciones Intrahospitalarias y Bioseguridad del HAL procedió al llenado, de una ficha
clínico-bacteriológica preparada para el efecto, y en la cual se consignaban los datos
mis relevantes tales como tiempo de hospitalización, tipo de infección, antibióticos
recibidos y factores de riesgo extrínsecos e intrínsecos. Los criterios diagnósticos de
las infecciones intrahospitalarias utilizados para el estudio fueron los establecidos por
la Oficina General de Epidemiología del Ministerio de Salud66. Se aisló un total de 681 cepas no repetidas de Enterococcus sPP en las muestras clínicas de los pacientes hospitalizados, analizadas en el laboratorio de Microbiología del HNAL entre el 1 de enero del 2000 y el 31 de diciembre del 2001. Las 24 cepas de enterococos resistentes a la vancomicina-VRE-(3,5% del total de cepas estudiadas) pertenecían la especie faecium -VREF- y fueron aisladas de los siguientes servicios: Medicina Interna11, Cirugia2, Traumatología3, Ginecología1, Cuidados Intensivos Generales3 y Cuidados Intensivos Coronarios1. Las muestras clínicas a partir de las que se aislaron las cepas de VREF son mostradas en la Tabla 1. Diecisiete de estas 24 cepas fueron responsables de IIH diagnosticadas según los criterios de la Oficina General de Epidemiología del Ministerio de Salud66. Los tipos de IIH diagnosticadas fueron: infecciones del tracto urinario, 13, infecciones de herida operatoria, 2: peritonitis, 1; y bacteriemia, 1. Todos los pacientes de los que fueron aisladas las cepas VREF, responsables o no de IIH, recibieron durante su hospitalización al menos un curso de antibioterapia con vancomicina y ceftriaxona o ciprofloxacina. El estudio de la sensibilidad para los
antibióticos de primera línea (ampicilina, gentamicina, estreptomicina y vancomicina) y
a la teicoplanina mostró que el 76,7% del total de enterococos (523) fue sensible a la
ampicilina, el 51% (347) a la gentamicina el 42% (286) a la estreptomicina y el 96,5%
(657) a la vancomicina y a la teicoplanina (Tabla 2).
La mayoría de enterococos son tolerantes a la acción bactericida de los betalactámicos y los glicopéptidos. Esta tolerancia hace indispensable el uso concomitante de aminoglucósidos con el fin de obtener un efecto sinérgico bactericida35. La eficacia de la asociación vancomicina-aminoglucósido ha sido ampliamente demostrada tanto in vitro como in vivo81 y se recomienda corno tratamiento de elección en pacientes alérgicos a la penicilina y/o en el tratamiento de infecciones debidas a enterococos multirresistentes29. El efecto sinérgico se pierde sin embargo en las cepas de enterococo resistentes a cualquiera de los dos componentes de la asociación46,49. La vancomicina y la teicoplanina inhiben la síntesis de la pared bacteriana al unirse y bloquear las terminaciones D-alanina-D-alanina de los precursores del peptidoglucano (componente principal de los grampositivos). La resistencia del enterococo a estos antibióticos se explica por el reemplazo de esta D-alanina-D-alanina por una D-alanina-D-lactato y la resultante incapacidad de estas moléculas de fijarse a los precursores y por lo tanto de interrumpir la síntesis de la pared bacteriana40. Existen diferentes determinantes genéticos en los VREF que se diferencian tanto en la regulación de su expresión como en el tipo y nivel de resistencia a los glicopéptidos observado en el antibiograma (fenotipos)26. Así los VREF pueden expresar 3 fenotipos de resistencia diferentes, los llamados VanA, VanB y VanD. Las cepas VanA presentan una resistencia de alto nivel tanto a la vancomicina como a la teicoplanina. Las cepas VanB son resistentes a la vancomicina pero sensibles a la teicoplanina y las cepas VanD descritas mis recientemente se caracterizan por una resistencia moderada a ambos antibióticos40,64. Las 24 cepas VREF aisladas en este estudio presentaron el fenotipo VanA, es decir una resistencia de alto nivel a ambos glicopéptidos claramente objetivada en el antibiograma. Esta resistencia, la más frecuente en el mundo24, es transmisible por plásmidos2 y de carácter inducible tanto por la vancomicina como por la teicoplanina. La prevalencia de los VRE en nuestro hospital para el periodo del estudio fue de 3,5% muy similar a a prevalencia del 3,8% en los países de Europa Central en donde por otra parte también predominan las cepas con fenotipo Van A24. En Latinoamérica el grupo colaborativo Resist Nent detectó la presencia de VRE en diferentes países con prevalencias que van del 1 al 3%26 y el Programa Sentry de vigilancia de la resistencia antimicrobiana encontró una prevalencia del 2% entre los enterococos responsables de bacteriemias intrahospitalarias69. En nuestro hospital la prevalencia de VRE para el año 2000 fue del 2,6% mientras que en el 2001 la prevalencia alcanzó el 4% (datos personales no publicados) lo que indica un fenómeno en plena expansión. El incremento en los aislamientos de VRE podría acompañarse, a corto plazo, del aumento de las IIH por estas bacterias tal y como ha sido, observado en los EE.UU. en donde la prevalencia de infecciones IIH por VRE pasó de 0,3% en 1989 a 7,9% en 199310 mientras que en las unidades de cuidados intensivos el incremento fue de 0,4% a 13,6%, respectivamente. Las consecuencias de este hecho seria un aumento en la morbimortalidad hospitalaria. Por una parte las infecciones por VRE son un factor de mal pronóstico debido a la ausencia de una antibioterapia eficaz10,40 y por otro lado se ha comprobado que el tiempo de hospitalización de los pacientes con bacteriemias por VRE se incrementa considerablemente37 aumentando así los costos de salud. Los enterococos han sido tradicionalmente considerados como gérmenes de escaso poder patógeno, esencialmente responsables de endocarditis subaguda, de infecciones urinarias, intraabdominales y biliares en donde parecen actuar en sinergia con enterobacterias y anaerobios53. Las IIH atribuidas a los VRE son similares a las infecciones adquiridas en la comunidad con predominio de las infecciones urinarias e intraabdominales y una mayor frecuencia de bacteriemias sin endocarditis57. En nuestra pequeña serie de 17 infecciones intrahospitalarias por VRE la infección urinaria representa dos tercios del total de infecciones seguida de la infección de sitio operatorio, la bacteriemia sin endocarditis y la peritonitis postoperatoria. El uso previo de antibióticos de amplio espectro (cefalosporinas y quinolonas) y de la vancomicina en pacientes hospitalizados ha sido señalado como factor de riesgo importante en la aparición de infecciones por VRE19,44. Los 17 pacientes de nuestro estudio fueron tratados previamente con alguno de estos antibióticos o combinación de los mismos lo que iría a favor de la importancia de este factor de riesgo. Ocasionalmente los VRE son sensibles a altas dosis de ampicilina sola o en asociación con el sulbactam18,47,56. Antibióticos tales como las tetraciclinas, la eritromicina, la rifampicina, la novobiocina, la bacitracina y en el caso de infecciones urinarias, la nitrofurantoína, han sido utilizados para tratar ciertas infecciones por VRE. Sin embargo, las publicaciones que dan cuenta de buenos resultados con estos antibióticos solos o en asociación incluyen pocos casos y no permiten llegar a conclusiones generales 13,47,50-52,54,56,60,76. Por otra parte, el desarrollo de nuevas resistencias durante el tratamiento y los fracasos clínicos son eventos comunes con estos tratamientos44. El cloramfenicol es uno de los pocos antibióticos que puede mantener una actividad in vitro sobre las cepas VRE y ha sido utilizado con resultados variables en tratamientos que, sin embargo, no han disminuido la mortalidad por estas infecciones38,58,62. En nuestro estudio, ninguno de estos antibióticos de segunda línea mostró actividad in vitro sobre las cepas VREF (Tabla 3) La teicoplanina es activa in vitro sobre los VRE de fenotipo VanB y VanC y se ha podido demostrar una cierta eficacia de este antibiótico en el tratamiento de endocarditis experimentales en animales aunque el desarrollo in vivo de resistencias de alto nivel al antibiótico es posible sobre todo, en caso de una exposición previa a la vancomicina3,28. El uso de la teicoplanina tendría algún interés en hospitales con alta prevalencia de infecciones por VRE de fenotipo VanB lo que no es el caso de nuestro hospital pues todas las cepas aisladas pertenecen al fenotipo VanA, es decir resistentes a ambos glicopéptidos. Un cierto número de nuevas asociaciones de antibióticos ha sido, estudiado a la fecha e incluye dos betalactámicos (ampicilina-imipenem), un betalactámico y un glicopéptido (ampicilina-vancomicina, ceftriaxona-vancomicina, penicilina-vancomicina, penicilina-teicoplanina) y un betalactámico con una fluoroquinolona (penicilina-clinafloxacina, ampicilina-ciprofloxacina). Estas asociaciones muestran en algunos casos un efecto bactericida in vitro y una disminución no muy importante del inóculo bacteriano en modelos animales de endocarditis; pero, en general, son incapaces de prevenir la aparición de cepas resistentes7,9,36,39,83. Las fluoroquinolonas, tales como la ciprofloxacina, la norfloxacina, la ofloxacina y la levofloxacina poseen solo una modesta actividad sobre los enterococos y por lo general no son bactericidas a las concentraciones obtenidas con las dosis habituales71 limitándose por tanto su uso al tratamiento de infecciones urinarias55. En los últimos tiempos nuevas moléculas como la moxifloxacina y la clinafloxacina, con una mejor actividad sobre los grampositivos han sido desarrolladas34,85; sin embargo, los enterococos, en particular E. faecium, continúan siendo los grampositivos menos sensibles a esta familia de antibióticos. En un estudio previo realizado, en nuestro hospital la moxifloxacina se mostró activa sobre los grampositivos responsables de neumonías intrahospitalarias80. En el presente estudio, de las 24 cepas VRE expuestas a la moxifloxacina solo una presentó una concentración mínima inhibitoria que permite clasificarla como sensible a este antibiótico. Este resultado contrasta con el reporte de Zhanel y col. Quienes, estudiando la actividad in vitro de la moxifloxacina sobre 1482 enterococos sensibles y resistentes a la vancomicina, encontraron un MIC 90 para la molécula de 8 a 16mg/mL85. En nuestro estudio el MIC90 de las 24 cepas VRE fue superior a 32mg/mL. Las oxazolidinonas son una nueva clase de antimicrobianos con una buena actividad sobre los grampositivos20 cuyo mecanismo de acción es la inhibición de la síntesis proteica de las bacterias sensibles16,17. Esta actividad es independiente de la resistencia bacteriana a otros antibióticos tales como la resistencia del Staphylococcus aureus a la oxacilina (MRSA) y del enterococo a la vancomicina6,12,21,23,25,32,33. La primera molécula de esta nueva clase de antibióticos aprobada por la FDA y presente en nuestro medio es el linezolida. La actividad in vitro de esta molécula viene siendo corroborada clínicamente con reportes de éxito terapéutico en el tratamiento de infecciones intrahospitalarias severas1,4,8,14,59,67,68,75,84 . La aparición de resistencias a este antibiótico no es rápida16 pero existe un cierto número de factores de riesgo que deben ser controlados para evitar la emergencia de este problema in vivo5,61. Conclusiones La vancomicina ha sido, en las últimas cuatro, décadas un antibiótico confiable en el tratamiento de infecciones debidas a bacterias grampositivas multirresistentes. El explosivo aumento de la prevalencia de estafilococos resistentes a la oxacilina y de enterococos resistentes a la ampicilina nos ha hecho aún más dependientes de este glicopéptido. Su uso sin embargo no carece de riesgos, la aparición de cepas de Staphylococcus aureus de sensibilidad disminuida a la vancomicina en Japón, Francia y EE.UU11,30 y de VRE en muchos países incluyendo, el nuestro78 nos obliga ha reflexionar en nuevas alternativas terapéuticas. Antimicrobianos como el linezolida65 pueden ayudarnos a romper el peligroso monopolio del uso de vancomicina estableciendo, ciclos de utilización alterna de antibióticos de unos 6 meses de duración73. Disminuir los costos en el tratamiento de las infecciones intrahospitalarias es sin duda un objetivo fundamental para todo sistema de salud, pero limitarla disponibilidad y uso de antibióticos alternativos con el solo criterio económico puede en breve plazo resultar contraproducente por el incremento de la resistencia bacteriana 74. _______________________________________ |
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