EDITORIAL

EL EFECTO PLACEBO, ¿EL ATAQUE DE LOS CLONES?

Aldo Vivar-Mendoza

Placebo es un concepto difícil de definir de manera lógica¹. En los ensayos clínicos se define al placebo como una sustancia inerte con una apariencia similar al tratamiento activo pero sin su actividad específica². De la misma manera, es difícil definirlo como: " ... Es el efecto terapéutico producido por sustancias inertes sin la actividad específica para la condición que está siendo tratada"³.

Estos conceptos no pueden distinguir el efecto provocado por el placebo del ocurrido debido a la historia natural de la enfermedad, a la regresión a la media (la tendencia de fluctuaciones fortuitas de lo normal -en aumento o disminución- seguidas de observaciones cercanas al promedio normal) o a los efectos de otros factores (como la observación cercana)⁴.

Sin embargo, las variables descritas anteriormente también pueden ocurrir en el grupo de pacientes que recibe la droga activa. Por lo tanto, la mejor manera de probar la eficacia y seguridad de un nuevo fármaco es el uso ensayos clínicos aleatorios (los pacientes se distribuyen al azar), doble ciego (ni el paciente ni el investigador conocen la identidad de lo que se prescribe), controlado contra placebo (fármaco y placebo tienen la misma apariencia). Por ello, la FDA (Oficina de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos) exige a las compañías farmacéuticas el desarrollo de estos ensayos antes que un nuevo fármaco sea aprobado.

Este diseño que suena tan atractivo ha sido cuestionado, desde hace algún tiempo, más que por razones científicas por razones éticas, sobre todo si examinando la nueva droga en cuestión existen tratamientos de eficacia probada para la misma enfermedad⁵. El debate se ha encendido en los últimos años debido a las críticas producidas por los ensayos clínicos orientados al uso de cursos cortos de terapia antirretroviral para prevenir la transmisión perinatal del VIH en países en desarrollo, los cuales usaron grupos con placebo, en lugar de la terapia reconocida (uso de AZT desde la semana 14 de la gestación )^6-8.

La Asociación Médica Mundial promulgó la Declaración de Helsinki como una propuesta de principios éticos que sirvan para orientar a los médicos y a otras personas que realizan investigación médica en seres humanos. La investigación médica en seres humanos incluye la investigación del material humano o de información identificables⁹. Uno de los puntos de mayor controversia en esta declaración fue la formulación del párrafo 29 que establecía que los nuevos procedimientos deberían ser probados contra los mejores métodos preventivos, diagnósticos o de tratamiento disponibles más que contra placebo, sin excluir su uso o ningún procedimiento de no contarse con ello. Este párrafo se estableció con el fin de proteger a poblaciones enteras de la explotación y el abuso.

La Declaración de Helsinki, establecida en 1964 y con revisiones posteriores, la última de ellas en el 2000, se ha convertido en una de las principales guías para la investigación médica; por ello, las implicancias de una lectura literal podrían descartar el empleo de estudios controlados contra placebo en circunstancias donde ya existen tratamientos probados, a favor de los ensayos controlados contra droga activa.

Los estudios controlados con placebo tienen una adecuada validez interna. Es decir, eliminan los factores de confusión provocados por respuestas variables de las drogas, efectos pequeños e impredecibles y altas tasas de mejoría espontánea. Una droga que demuestre una diferencia positiva en eficacia y seguridad tiene más posibilidades de ser aprobada y proveer mayor beneficio para la enfermedad que intenta combatir. Asimismo, un ensayo de este tipo permite distinguir los efectos adversos causados por la droga en estudio de los provocados por la enfermedad subyacente o por enfermedades intercurrentes¹⁰.

Las ventajas se pueden resumir en: 

1. Habilidad para demostrar eficacia. Debido a la "sensibilidad de ensayo", que es la habilidad para distinguir un tratamiento efectivo de uno menos efectivo o no efectivo. Si se encuentra una diferencia, ésta se puede interpretar sin recurrir a datos históricos, lo que ocurre cuando se trabaja en ensayos con drogas activas.

2. Medición de eficacia y seguridad "absolutas". El ensayo controlado contra placebo mide el efecto farmacológico total de] tratamiento. En contraste un ensayo contra droga activa mide el efecto relativo de otro tratamiento (es decir, el nuevo fármaco es equivalente, no superior a la droga activa). Asimismo, los efectos adversos son atribuibles a la nueva droga y no a factores de confusión.

3. Eficiencia. Los ensayos con placebo son eficientes pues pueden detectar efectos del tratamiento con un tamaño muestral más pequeños que cualquier otro tipo de estudio. Por ejemplo, imaginemos un estudio de una droga nueva contra droga activa (para mostrar equivalencia) que se conoce tiene una respuesta del 60%. Si queremos encontrar una diferencia en eficacia menor al 10% entre ambas, el tamaño de la muestra sería de 297 participantes en cada grupo terapéutico, Por otro lado, al usar placebo (con una tasa de respuesta del 30%) comparando con la droga nueva (60% de respuesta), sólo se necesitarían 48 pacientes en cada grupo.¹¹

4. Reducción del efecto de las expectativas del investigador y el sujeto de investigación. El uso de un placebo en condiciones de ciego puede disminuir la mejoría subjetiva de saber qué se está tomando.

El debate sobre el uso del placebo en los estudios clínicos esta íntimamente ligado a la preocupación sobre dejar sin tratamiento eficaz probado a un grupo de estudio¹². Los que proponen esto asumen que la pregunta relevante en investigación es no si una droga nueva es mejor que nada, sino mejor que el tratamiento estándar, y para justificar esto citan la Declaración de Helsinki, criticando el hecho de colocar las demandas de la ciencia sobre los derechos y el bienestar de los pacientes.

Las desventajas pueden resumirse en:

1. Preocupaciones éticas. Cuando se ha descubierto que existe terapia efectiva en prevenir morbilidad irreversible o muerte en una población en particular, los ensayos con placebo no tienen lugar. Por ejemplo, no se pueden hacer estudios controlados con placebo en el desarrollo de nuevos trombolíticos en infarto del miocardio o estudios con nuevas drogas antirretrovirales para el SIDA

2. Preocupaciones del paciente y del investigador. Ambos pueden no aceptar prescribir o recibir placebos aún cuando estos no produzcan daño al ser usados.

3. Generalización. Se piensa que los ensayos con placebo ofrecen un ambiente especial muy distinto al mundo real. Por ejemplo, pacientes con enfermedades más severas pueden ser excluidos, limitando así la generalización de los resultados.

4. Información no comparativa. Al no usar comparadores activos, los estudios con placebo no dan información sobre eficacias comparativas,

¿Cuándo se debe utilizar los placebos en investigación clínica? La primera preocupación que debe abordarse es el adecuado diseño de una investigación. Un estudio científicamente mal diseñado, ya sea con drogas activas o con placebo, no llevará a conclusiones clínicas correctas y por lo tanto es éticamente inaceptable pues se expone innecesariamente a los pacientes del estudio ^13,14.

Un estudio controlado con placebo no tiene objeciones en el caso que no exista un tratamiento efectivo y probado. En el caso de tratamiento eficaz ya existente, los estudios con placebo pueden realizarse si se cumple lo siguiente:

- Existe una alta respuesta clínica al uso del placebo.

- La enfermedad a tratar sigue típicamente un curso ondulante.

- La enfermedad no altera significativamente su curso si se retira la terapia.

- La enfermedad tiene remisiones espontáneas frecuentes.

- Las terapias existentes son parcialmente efectivas o muy tóxicas.

- La enfermedades tan infrecuente que para hacer un ensayo con droga activa se requerirían tamaños muestrales muy grandes que harían inviable el estudio.

- Se ha demostrado que las terapias existentes tienen efecto en los síntomas, pero no se ha demostrado si existe un efecto positivo a largo plazo.

Si se cumplen estos requerimientos, se debe considerar lo siguiente, los pacientes asignados a placebo:

1. No deben estar más enfermos o propensos a morir que los del grupo con tratamiento activo.

2. No deben tener una enfermedad irreversible o incapacidad que aumente su sufrimiento.

3. No deben sufrir daños serios aún sean reversibles.

4. No deben experimentar disconfort severo.

Como se mencionó anteriormente existen grupos terapéuticos que tiene problemas de "sensibilidad de ensayo", es decir, tienen una incapacidad para distinguir diferencias entre la eficacia de la droga activa con el placebo. Entre estos grupos tenemos a los antidepresivos, ansiolíticos, antihipertensivos, hipnóticos, antianginosos, inhibidores ECA en insuficiencia cardíaca, betabloqueadores postinfarto, antihistamínicos, profilaxis no esteroidea para el asma, drogas que afectan la motilidad gastrointestinal y analgésicos. En estos casos no sería criticable retirar el tratamiento disponible por un tiempo muy corto y bajo estricta vigilancia con el fin de demostrar eficacia del fármaco por ensayar. Un caso típico lo constituyen los ensayos con antidepresivos (donde el efecto placebo oscila entre 30 y 50%) o los antianginosos (el efecto placebo varía entre 30 y 80%)¹¹. En estos casos el tratamiento puede ser retirado por algunas semanas sin problemas mayores reportados. En la siguiente tabla podemos apreciar que los nuevos agentes no son mejores que los preexistentes, pero tienen un mejor perfil de tolerancia y, por lo tanto, mejor aceptación por los pacientes¹⁵

En la evaluación de los ensayos controlados con placebo en las circunstancias donde exista tratamiento disponible, los Comités de Ética y el investigador deben tener en cuenta lo siguiente:

- Todos los participantes del estudio deben ser informados sobre los riesgos del estudio, debiendo otorgar su consentimiento de una manera libre y voluntaria.

- Los participantes que tienen un alto riesgo de daño por no responder a la terapia deben ser excluidos

- El período de placebo debe ser limitado al mínimo necesario para mantener la validez interna del protocolo.

- Los sujetos del estudio deben ser estrictamente monitor¡zados, teniendo la posibilidad de retirarse en cualquier momento si así lo desean o el investigador considera que hay peligro inminente.

- La terapia de rescate debe estar disponible inmediatamente si aparecen síntomas serios.

- Los criterios para el retiro de sujetos frente a determinados efectos adversos son precisos y están claramente explicados.

- El investigador debe explicar claramente las razones por las cuales se está utilizando placebo.

- El protocolo debe incluir provisiones que aseguren el tratamiento óptimo para los participantes que se retiren tempranamente y/o permanezcan sintomáticos al final del estudio.

- Las regulaciones internacionales deben ser revisadas constantemente y contrastadas a la luz de nuevas evidencias científicas. Las interpretaciones de tales regulaciones deben realizarse de acuerdo al estado del sistema de salud local y considerando la cultura de los grupos poblacionales en el estudio.

Al parecer las observaciones y críticas que siguieron a la Declaración de Helsinki, luego de la publicación en octubre del 2000, tuvieron como denominador común la defensa del uso de placebo en condiciones puntuales, frente a la aparente ortodoxia a favor de los comparadores activos del párrafo 29. Éstas y otras críticas han hecho un llamado a potenciar la independencia de los Comités de Ética, así como el fortalecimiento de la adopción de las Buenas Prácticas Clínicas en países como el nuestro ^16-18.

A pesar de existir como hemos visto muchas áreas de la medicina con drogas aprobadas, existen aún muchos vacíos que sólo los ensayos controlados con placebo pueden llenar de un modo científico y concluyente. Estos ensayos deben ejecutarse a la luz de las regulaciones internacionales y actuar en el mejor interés de los pacientes.

Un Comité de Ética local rechazó hace algunos meses un ensayo clínico a ser utilizado en recién nacidos prematuros. El argumento fundamental y único fue el uso del placebo como comparador debido a que existe terapia comprobada, que si bien no está al alcance por su alto costo, no evita su uso en condiciones de un ensayo clínico. Este caso nos enseña que un buen diseño científico debe ir acompañado de fuertes principios éticos para conducir un ensayo clínico válido, replicable y éticamente aceptable en cualquier país del planeta. El uso del placebo, esa sustancia inerte que actúa como un clon de la droga activa, puede, según lo utilicemos, actuar produciendo beneficios o daños. La dirección que le demos es nuestra responsabilidad.

Jefe de PROCETS, Hospital Loayza de Lima
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Bibliografía