Eficacia de la glibendamida con metformina en el control de la gliicemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2

Luis A. Camacho-Saavedra, Miguel Soberón-Requena

RESUMEN

Para evaluar la eficacia de la combination glibenclamida-metformina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no lograron el control glicemico con glibenclamida sofa, se realizó un estudio longitudinal en 138 pacientes diabéticos del Hospital Luis Albrecht EsSalud de Trujillo. El promedio de edad fue 58,1(± DE 9,14 años) y el índice de masa corporal 28,32 (± DE 4,17 kg/m2). Se administró la combinación glibenclamida (5 a 10 mg/día) más metformina (850 a 1700 mg/día) El control glicónico a los tres meses de tratamiento con la combinación se logró en 30,43% de pacientes según el criterio de la glucosa de ayuno y en 42,03% según el criterio de la HbA1c. La terapia con la combinación glibenclamida-metformina permitió reducir el valor promedio deglicemia de ayuno de 219,71 mg/dL(± DE 56,07) a 164,22 mgldL (± DE= 53,53) (p < 0,01), y la HbA1c de9,o3% (±DE= 1,35) a 7,99% (±DE= 1,89) (p < 0,01). Además, se logró una reducción del peso de los pacientes a los tres meses de 71,48 kg (± DE= 11,33) a 68,90 kg (± DE= 11,40) (p < o,01). Se concluye que la combinación glibenclamida-metformina es eficaz para mejorar el control deglicemia de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no habían logrado un control adecuado con la suonilurea sola. Además, posterga el empleo de insulina por lo que, probablemente, reduce costos y la utilización de recursos.

Palabras clave: Ghbenclamida-metformina. Diabetes mellitus tipo 2.
Rev Per Soc Med Intern 2001;14: 148-52

ABSTRACT

To assay the efficacy of glybenclamide-metformine combination for type 2 diabetes mellitus patients who have not reacbedglycemic control with glybenclamide alone, a longitudinal study on 138 diabetic patients was carried out. The mean age was 58,1 ± 9,14 years and body mass index 28,32 ± 4,17 kg/m2. They received the combination glybenclamide 5-10 mg/day plus metformin 850-1700 mg/day during three months. Glycemic control was achieved at third month in 30,43% of patients by fasting glucose and in 42,03% by glycosyhted hemoglobin. The mean levels of fasting glucose decreased from 219,71 ± 56,07 to 164,22 ± 53,53 mg/dL (p < 0,01) and glycosylated hemoglobin from 9,03 ± 1,35 to 7,99 ± 1,89% (p < o,o1) In patients whose weight decreased, the improvement achieved was from 71,48 ± 11,33 to 68,90 ± 11,40 kg (p < 0,01) We conclude that glybenclamide-metformin combination was efficacious to improveglycemic control in type 2 diabetes patients whose diabetes is poorly controlled with glybenclamide alone.

Key words: Glybenclam idemetformine. Diabetes mellitus.

INTRODUCCION

La diabetes mellitus es un problema de salud crónico cuya forma más prevalente es la del tipo 2, alcanzando 95 % del total de casos en nuestro medio y su prevalencia oscila entre 0,1 % en Cusco y 7,6% en Piura).

El metabolismo anormal de glucosa en su forma crónica produce complicaciones a largo plazo que incluyen retinopatía, neuropatía y neuropatía; además esta acompañada de un incremento sustancial en la enfermedad aterosclerótica de los grandes vasos, incluyendo enfermedad cardiaca, cerebral y vascular periférica, causando morbilidad seria y mayor mortalidad entre las personas con diabetes mellitus^(3,7).

El control metabólico evita la aparición de complicaciones en aquellos exentos de ellas al inicio y la progresión en los que ya las tenían, como quedó demostrado en el Diabetes Control and Complications Study en pacientes diabéticos tipo 1 tratados con insulina, infiriéndose que lo mismo ocurra en diabéticos tipo 2⁽⁸⁾.

Para el tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus tipo 2 los esquemas actuales incluyen drogas orates: sulfonilureas, metformina, acarbosa, tiazolidinedionas, nateglinida y de otro lado la insulina en sus diferentes presentaciones parenterales, para el tratamiento de la falla secundaria. Recientemente se estableció un consenso para la prevención, diagnóstico, tratamiento y control de la diabetes mellitus y la intolerancia a la glucosa, en el que se recomienda para el manejo farmacológico, iniciar con sulfonilureas en el paciente con peso normal y con metformina, acarbosa o troglitazona en el paciente obeso; si con monoterapia no se logra un buen control metabólico al cabo de uno a tres meses se puede agregar un segundo fármaco oral^(9,10).

La mayoría de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 van a pasar a tratamiento farmacológico y de estos el mayor porcentaje inicia sulfonilureas. El 90% de los pacientes diagnosticados requiere fármacos después del fracaso primario con dicta, y de estos 50,43 % inician una sulfonilurea^(12).

Las biguanidas están disponibles desde hace cuatro décadas pero recién en la última década cobran importancia con la metformina debido al efecto que tiene en la producción de glucosa por el hígado, su capacidad para inducir reducción de peso y menor porcentaje de casos de hipoglicemia^(12,15).

Es el segundo fármaco mas prescrito después de la glibenclamida en Europa donde es usado en el 40% de los casos como monoterapia y en el 60 % en combinación con sulfonilureas⁽¹⁴⁾.

En el manejo del fracaso secundario el tratamiento con insulina se ha asociado con un incremento de la utilización de recursos y no siempre es eficaz en lograr el control metabólico ajustado⁽¹⁶⁾.

En cuanto a la terapia combinada el único régimen disponible hasta 1995 era el uso de una sulfonilurea con insulina de acción intermedia nocturna; comparado con la monoterapia con insulina, el tratamiento combinado presentó una mejor relación costo-eficacia y fue mejor aceptado por su comodidad y menor riesgo de hipoglicemia⁽¹⁷⁾.

Al usar un medicamento en dosis mas bajas, se observan menos efectos colaterales y en combinación su eficacia es mayor, por lo tanto una dosis pequeña de ambos fármacos será más eficaz y menos tóxica que una dosis grande de cualquiera de ellos por si solo. De Fronzo y cot encuentran glicemias de ayuno menores en pacientes que usaron terapia combinada en comparación con pacientes que usaron glibenclamida sola⁽¹⁸⁾.

En el Hospital I Luis Albrecht EsSalud se atiende pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en el programa de salud integral del adulto (PROSIA) contando con la glibenclamida para su manejo con la que el control glicémico no es logrado en 60% de los pacientes de los cuales la mayoría termina siendo referido a un Hospital III para tratamiento con insulina. Desde el mes de marzo de 1999 se cuenta con metformina en el Hospital Albrecht y se esta usando sola o en combinación con glibenclamida, sin que hasta la fecha se haya evaluado su eficacia. Por ello surge el interés por investigar si la combinación glibenclamida-metformina permite mejorar el control glicemico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2; esto con la intención de reducir el número de pacientes que requieran insulina con el consiguiente incremento en la utilización de recursos y costos.

¿Es eficaz la combinación glibenclamida-metformina para mejorar el control glicémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Los objetivos del presente estudio fueron:

• Determinar el porcentaje de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que alcanza el control glicemico usando la combinación glibenclamida-metformina.
• Determinar el grado de mejoría en el control glicemico usando la combinación glibenclamida-metformina.
• Determinar el grado de mejoría de la hemoglobina glicosilada usando la combinación glibenclamida-metformina.

PACIENTES Y MÉTODOS

El universo poblacional lo constituyeron 283 pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 que estando en tratamiento con glibenclamida no habían logrado un control glicemico adecuado en el Hospital I Albrecht EsSalud de Trujillo. La muestra ajustada al tamaño poblacional fue 137 pacientes, a quienes se les administró la combinación glibenclamida, en dosis de 5 a 10 mg/día, y metformina, en dosis de 850 a 1700 mg/día.

Criterios de inclusión

Pacientes adultos con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 en los que se encontró falta de control glicemico en tres meses a pesar de dicta mas glibenclamida en dosis do 10 mg/ día o más.

Criterios de exclusión

• Creatinina mayor de 1,5 mg/dL.
• Enfermedad hepática.
• Ingestión crónica y excesiva de alcohol.
• Pacientes que se rehusaron a participar del estudio.

La selección de las pacientes se hizo aleatoriamente usando la tabla de números aleatorios y el número que cada paciente tiene en el programa y que cumplieron con los criterios de inclusión. Para cada paciente se tomó los datos de sexo, edad talla, dosis de glibenclamida que habían recibido, presencia de hipertensión. Los datos de glicemia de ayuno, hemoglobina glicosilada y peso se tomaron en dos momentos: al ingreso al estudio y a los tres meses. Los pacientes admitidos al estudio fueron informados para su libre consentimiento según la Declaración de Helsinski. Además fueron instados para que participen activamente en el estudio observando la dieta.

Definiciones operacionales

• Control glicemico: Glucosa en ayuno < 126 mg/dL

HbA1c glicosilada < 7,5%

• No controlado: Glucosa en ayuno > 126 mg/dL

HbA1c glicosilada > 7,5%

Los datos obtenidos se presentan en cuadros y gráficas y el análisis se realiza en base a proporciones, promedios y desviaciones estándar. Los valores de glicemia y de HbA1c hallados al inicio y a los tres meses se compararon mediante la prueba de hipótesis para diferencia de promedios.

RESULTADOS

De los 138 pacientes admitidos en el estudio se encontró 91 mujeres (65,9%) y 47 varones (34,1%). El promedio de edad fue 58,1 años (DE= 9,14) con limites de 42 y 87 años (Tabla 1). El peso promedio al ingreso fue 71,48 kg (DE= 11,33). Con un índice de masa corporal (IMC) promedio de 28,32 kg/m2 (DE= 4,17) al ingreso. El IMC correspondía obesidad en 31,88% de los pacientes. Además, 53 (38,41%) pacientes presentaban hipertensión y todos usaban inhibidores ECA.

La dosis promedio de glibenclamida que recibieron los pacientes hasta el momento de su ingreso al estudio fue 13,04 mg con limites de 10 y 20 mg/dia y durante el estudio recibieron de 5 a 10 mg/dia con un promedio de 6,97 mg/dia. La dosis promedio de metformina fue 1 102,54 con limites entre 850 y 1700 mg/dia. El peso promedio a los tres meses de iniciada la terapia combinada fue 71,13 kg (DE= 11,32); hubo aumento de peso en 30,43% de los pacientes, reducción en 52,18 % y no variación en 17,39%. El promedio de peso en los 72 pacientes con reducción de peso fue 68,90 kg (DE= 11,40); p < 0,01.

La glucosa de ayuno al ingreso promedió los 219,71 mg/dL (DE= 56,07 mg/dL) y a los tres meses de tratamiento con la combinación bajó a 164,22 mg/dL (DE= 53,53); p < 0,01. En 21 pacientes (15,22%) se observó un incremento de la glucosa. La modificación promedio fue una reducción de 55,49 mg/ dL. Y la reducción neta en los 117 pacientes que mostraron disminución de la glucosa fue 70,52 mg/dL.

La HbA1c glicosilada al ingreso promedió 9,03% (DE= 1,35) y a los tres meses fue 7,99% (DE= 1,89); p < 0,01). En 22 pacientes (15,94%) se observó aumento de la HbA1c. La modificación promedio fue una reducción de 1,04% y la reducción neta en los 118 pacientes que mostraron disminución de la HbA1c fue 1,36% (p < 0,01).

El control glicemico a los tres meses de tratamiento se logró en 30,43% de los pacientes segun el criterio de la glucosa y en 42,03% según el criterio de la HbA1c glicosilada.

Se encontró una mayor proporción de pacientes del sexo femenino, similar a lo señalado por Escobedo⁽¹⁹⁾ quien afirma que la diabetes parece ser mas frecuente en el sexo femenino. La edad promedio hallada es 58,1 años, con una mayor proporción en la sexta y sétima decadas de la vida, estos hallazgos son similares a los que encontráramos en una muestra de diabeticos en el Hospital Belen de Trujillo⁽²⁰⁾.

Se encontró obesidad en la tercera parte de pacientes, sin embargo el índice de masa corporal promedio (28,32) esta en el rango de sobrepeso, factor que contribuye a la falta de control metabólico en el paciente diabético e hipertenso^(21,22).

La mayoria de pacientes estaba recibiendo, además de dieta y ejercicio, glibenclamida 15 mg/día, con excepción de dos pacientes que recibían hasta 20 mg y no habían logrado un control glicemico durante tres meses. Debe destacarse que el paciente diabético no es un fiel cumplidor del tratamiento dietético⁽²³⁾.

La mitad de los pacientes mostraron una reducción de peso, probablemente atribuida al uso de metformina, hallazgos que son comparables a los reportados por otros autores, al respecto. La ganancia de peso no ocurre en pacientes diabéticos tratados con metformina cola o combinada con otros agentes orales o insulina. La mayoría de estudios muestran una modesta reducción de peso de 2 a 3 kg durante los seis primeros meses de tratamiento^(11-14).

Segun Turner y Col⁽¹¹⁾ y DeFronzo⁽²⁴⁾, a los tres años de tratamiento con monoterapia el 50% de los pacientes habrá presentado falla en su control glicemico y con dosis máximas de metformina o sulfonilurea usadas como monoterapia a los nueve años solo el 25% de los pacientes logrará un control glicémico aceptable, por lo tanto la mayoría de pacientes requerirá terapia combinada para alcanzar dicho control. Además, debido a que la diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva, aún pacientes con buena respuesta inicial a los agentes orales eventualmente requerirán de un segundo o tercer medicamento.

En el presente estudio, la adición de metformina al tratamiento con glibenclamida permitió una reducción significativa, del orden de 70,52 mg/dL (25,26%) en los valores de glicemia de ingreso. Los valores promedio de hemoglobina glicosilada también disminuyeron durante la terapia combinada con una caída absoluta de 1,36 puntos de porcentaje. Estos hallazgos son similares a los de DeFronzo⁽¹⁸⁾ y Col donde logran una reducción de 63 mg/dL en la glucosa de ayuno y una reducción de 1,7 puntos en la hemoglobina glicosilada. De otro lado Hermann y Col⁽²⁵⁾ encontraron una reducción de 86 mg/dL en la glucosa y 2,0 puntos de porcentaje en la hemoglobina glicosilada.

El control glicémico fue logrado en la tercera parte de los pacientes cuando se siguió el criterio de la glicemia pero alcanzó 42% siguiendo el criterio de la hemoglobina glicosilada. La combinación de una sulfonilurea con metformina ha sido efectiva en 50 % de los pacientes que fracasaron con sulfonilurea sola^(25,26)

Algunas aproximaciones algorítmicas sobre la terapia combinada para la diabetes mellitus tipo 2 se basan en que la enfermedad es causada por la combinación de un incremento en la producción hepática de glucosa, una disminución en la utilización de glucosa periférica con una disminución de la secreción de insulina en un medio de ingestión calórica aumentada. En el UKPDS los valores de la hemoglobina glicosilada se incrementaban progresivamente, un efecto atribuible no a una falla de las sulfonilureas sino a una perdida progresiva de la función de las células beta^(27-29). De esta manera, el abordaje en la forma combinada es usado para una mejora del control glicemico, mientras se detiene la progresión de la falla de las células beta y se disminuye la ganancia de peso y dislipidemia^(24,27). En base a ello se han propuesto diversas combinaciones teniendo en cuenta el sentido lógico de los lugares de acción de cada fármaco⁽¹¹⁾. Así se tiene la combinación de una sulfonilurea con metformina^{(18,25,30,31)}.

Asimismo, se ha estudiado la combinación de troglitazona con gliburida que permite una reducción de 1,5 % en la HbA1c, metformina con rosiglitazona que permite una disminución de 1,3%, o repaglinida con metformina, que reduce la HbA1c en 1%, o repaglinida con troglitazona que reduce 1,7%, o nateglinida con metformina^(32-36). Nuestros resultados indican que la acción de metformina es aditiva al efecto de las sulfonilureas, por lo tanto en pacientes tratados con sulfonilureas en quienes el objetivo terapéutico deseado no es alcanzado o experimentan falla secundaria es importante no descontinuar la sulfonilurea. Esta sigue aún trabajando pero su efecto hipoglicemiante no es suficiente para reducir los niveles de glucosa al valor deseado y en tales casos la terapia con sulfonilurea debería ser continuada y se agregara metformina^{(18,25,30,31)}

Si se analiza la reducción de costos y complicaciones al usar la combinación de estos agentes orales frente al empleo de insulina tenemos los resultados mostrados en la Tabla 2, sin considerar el costo del procedimiento de la administración de la insulina ⁽³⁷⁾

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