RESISTENCIA A CIPROFLOXACINA EN LA INFECCIÓN URINARIA POR ESCHERICHIA COLI

Gisella Mendoza Sánchez,¹ Franck Pinares Astete,² Abdías Hurtado Aréstegui 3

¹ Médico Cirujano Universidad Peruana Cayetano Heredia
² Médico Asistente, Servicio de Nefrología Hospital Nacional Arzobispo Loayza
³ Médico jefe del Servicio de Nefrología del Hospital Nacional Arzobispo Loayza. Lima ? Perú.

RESUMEN

OBJETIVO: Determinar la resistencia a ciprofloxacina y los factores de riesgo asociados a ella en pacientes adultos con infección urinaria (ITU) causada por Escherichia coli.

DISEÑO Y MÉTODOS: Se evaluaron 277 pacientes adultos del Hospital Arzobispo Loayza con ITU confirmada por urocultivo positivo en marzo de 1998. La resistencia in vitro se estableció con la técnica de difusión del disco. El 52%. (144) de los pacientes tuvieron ITU por E. coli, estos fueron evaluados con un cuestionario acerca de los posibles factores de riesgo de resistencia a quinolonas, el cual fue complementado revisando sus historias clínicas en forma retrospectiva. Los pacientes fueron divididos en dos grupos: resistentes (38) y sensibles (106) a ciprofloxacina y comparados por medio del análisis univariado y el análisis de regresión logística multivariado para establecer los factores de riesgo independientes.
RESULTADOS : La resistencia in vitro para E. coli fue: ciprofloxacina 26.3%. En el análisis univariado los factores de riesgo con significancia estadística fueron: edad > 65 años, sexo masculino, ITU complicada, cateterismo vesical, insuficiencia renal, anormalidades del tracto urinario y uso previo de quinolonas. En el análisis multivariado los factores de riesgo independientes fueron: edad > 65 años (OR: 3.251, P = 0.035); uso previo de quinolonas (OR: 4.257; P = 0.02) y anormalidades del tracto urinario (OR: 5.364; P = 0.014).
CONCLUSIÓN: La ITU causada por Escherichia coli resistente a ciprofloxacina fue 26.3%, y los factores de riesgo independientes asociados a ella fueron edad > 65 años, uso previo de quinolonas y anormalidades del tracto urinario.

SUMMARY

OBJETIVE: To determine the rate of antibiotic resistance to ciprofloxacin and the risk factors associated in adult patients with urinary tract infection (UTI) caused by Escherichia coli.
DESIGN AND METHODS: In march 1998, there were evaluated 277 adult patients of the Arzobispo Loayza Hospital with UTI confirmed by a positive culture. The in vitro resistance was established using the diffusion disk technique. 52% (144) of the patients had a positive result for E. coli infection; they were evaluated with a questionnaire about the possible risk factors associated to resistance to quinolones.
The evaluation was completed with the information available in the medical records by retrospective review. The patients were divided in two groups: resistants (38) and susceptibles (106) to ciprofloxacin, and they were compared using to univariate and multivariate logistic regression analysis in order to establish the risk factors associated.
RESULTS: E. coli in vitro resistance was: ciprofloxacin 26.3%. The risk factors with high stadistic significance according to the univariate analysis were: age > 65 years, masculine gender, complicated UTI, urethral catheterization, renal insufficiency, abnormalities of the urinary tract and the previous use of quinolones. The independent risk factors obtained by the multivariate analysis were: age > 65 years (OR: 3.251, P = 0.035), previous use of quinolones (OR: 4.257, P = 0.02) and abnormalities of the urinary tract (OR: 5.364; P = 0.014).
CONCLUSIONS: The UTI resistance to ciprofloxacin associated with E. Coli infection was 26.3% and the independent risk factors associated were: Age > 65 years, previous use of quinolones and abnormalities of the urinary tract.

INTRODUCCIÓN

La infección urinaria (ITU), es una patología frecuente encontrada tanto en la comunidad como en el ambiente hospitalario (1,2,3). Entre las muchas clases de antibióticos usados para el tratamiento de ITU figuran las quinolonas; la primera generación de estas drogas (ácido nalidíxico, ácido oxolínico y cinoxacina) fue utilizada casi exclusivamente para este tipo de infección(4); sin embargo, un factor limitante para su uso fue el desarrollo de resistencia microbiana.

En 1981 apareció la segunda generación de quinolonas: las fluoroquinolonas, más activas y con un espectro bactericida más amplío (5,6). La eficacia clínica de estas drogas ha quedado demostrada en el tratamiento de las diferentes formas de infección urinaria (7,8,9,10). En el Perú la ciprofioxacina es un antibiótico de amplio uso; así, en 1997 se vendieron 497,495 cajas de este producto (11).

Antes de 1990 la resistencia a fluoroquinolonas entre las enterobacterias era menor de 1 % y las tasas de mutación para resistencia era baja (10^-9) (12), posteriormente el uso y abuso de éstas, ha determinado la emergencia de organismos resistentes (13,14,15,16). En el Perú, la resistencia para ciprofloxacina en pacientes ambulatorios con ITU varía entre el 14%, al 25% (17,18,19), y en pacientes hospitalizados es del 31%. (18). Los médicos que manejan pacientes con ITU enfrentan el reto de iniciar un tratamiento en forma empírica, por lo que deben conocer la sensibilidad antibiótica para los uropatógenos en el medio donde trabajan y los factores de riesgo asociados a ella.

Sabemos además que los principales uropatógenos como E. coli pueden presentar resistencia cruzada a ciprofloxacina y a otras fluoroquinolonas (20), por ello nos propusimos evaluar la resistencia de E. coli (germen más frecuente) a ciprofloxa(ina, (quinolona de amplio uso) y los factores de riesgo asociado a esta resistencia.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se realizó un estudio transversal, en el que se evaluó una población de pacientes adultos (ambulatorios y hospitalizados) con infección urinaria, cuya muestra de orina fue procesada para urocultivo en el laboratorio Central del Hospital A. Loayza en marzo de 1998. De 645 pacientes que tuvieron urocultivo positivo, se extrajo una muestra de 277, según un procedimiento no probabilístico de tipo intencional para aquellos que cumplieron con los siguientes criterios de inclusión: Pacientes con edad > 15 años, muestra de orina tomada de chorro medio previa asepsia o por cateterismo, urocultivo con un recuento³ 10⁵ CFU, urocultivo expuesto a disco de sensibilidad de: ciprofloxacina (Laboratorios Bayer) CIP B498 y aceptación escrita para ser incluidos en el estudio. Criterios de Exclusión: Pacientes que recibieron antibióticos durante los siete días previos a la obtención de la muestra para urocultivo. Urocultivo positivo para hongos o cocos grampositivos.

Los pacientes seleccionados fueron entrevistados con un cuestionario y los datos extraídos, complementados con una revisión de sus historias clínicas. Con ello se determinó el tipo de infección urinaria y los factores de riesgo relacionados a la resistencia a fluoroquinolonas. Las variables elegidas en el estudio fueron variables numéricas: edad; y categóricas: resistente a ciprofioxacina, sensible a cíprofloxacina incluyendo los factores asociados a resistencia como sexo, TTU hospitalaria, ITU complicada, bacteriuria asintomática, cateterismo, diabetes, gestación, insuficiencia renal, neutropenia, inmunosupresión, anormalidades del tracto urinario y uso de quinolonas u otro antibiótico 4 semanas previas al urocultivo.

Método de laboratorio: Una vez identificado el germen, el inóculo de la suspensión bacteriana fue sembrada en agar Mueller Hinton y se aplicó el test de sensibilidad antibiótica directa por técnica de difusión del disco Kirby?Bauer (21). Se incluyó el disco de sensibilidad de ciprofloxacina para todas las muestras, el cual fue de 5 mg. Se consideró resistencia para cíprofloxacina: un diámetro del halo de inhibición < ó = l5mm (22). La correlación entre el diámetro del halo inhibitorio del disco y el MIC es del 97% para enterobacterias y estafilococo (23).

DEFINICIONES OPERACIONALES:

ITU BAJA: Pacientes con síntomas de disuria, polaquiuria, tenesmo vesical (24,25), ITU ALTA: Pacientes con síntomas de fiebre, dolor localizado en flanco o región lumbar (24,25), BACTERIURIA ASINTOMÁTICA: Pacientes sin síntomas de ITU alto o bajo con urocultivo positivo, ITU COMPLICADA: Infección urinaria asociada a la presencia de cálculo urinario, vejiga neurogénica, obstrucción prostática, reciente manipulación urológica, reflujo vésico uretral, gestación, diabetes, inmunosupresión y otros (24,25), ITU AMBULATORIA: Pacientes que fueron evaluados por algún tipo de infección urinaria en consultorio externo, NOSOCOMIAL: Pacientes que presentan síntomas de ITU a los siete o más días de estar hospitalizado.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Los datos fueron procesados usando el sofware Excel 97 y SPSS 7.5. Las variables categóricas y numéricas se tabularon usando promedios y frecuencias y para establecer los factores de riesgo, se procedió a escoger las variables que lograron significancia estadística mediante análisis univariante (chi?cuadrado); posteriormente con el test de regresión logística se determinó los factores de riesgo independientes.

RESULTADOS

Se evaluaron 277 pacientes con urocultivo positivo; presentándose E. coli en 144 pacientes (52%), de los cuales 113 fueron ambulatorios y 31 hospitalarios. Ciento veintisiete (88.2%) fueron mujeres y diecisiete (11.8%), varones; la edad promedio fue 47.16 años +/? 20.19 ds.

Los pacientes con ITU causado por E. Coli fueron clasificados según el tipo de infección urinaria: el 59.70% presentó ITU complicada, seguido del 20,1% con ITU baja no complicada (cistitis), el 18.1%, con ITU alta no complicada y el 2.1%, de pacientes con bacteriuria asintomática.

La resistencia para ciprofioxacina en pacientes con ITU causada por E. Coli fue de 26.3%.

Se realizó un análisis univariado para determinar qué factores de riesgo se relacionaban con las infecciones urinarias resistentes a ciprofloxacina, comparándose el grupo de pacientes con resistencia (n = 38) con el grupo de sensibles (n = 106). Se encontró una diferencia estadística para los siguientes factores: Edad ³ 65 años (44.7% para los resistentes vs. 15.1%. para los sensibles. p£0.001); sexo masculino (28.9% para los resistentes vs. 5.7%, para los sensibles. p£0.001); ITU complicada (76.3% para los resistentes vs. 53.8% para los sensibles. p = 0.02); cateterismo vesical (23.7% para los resistentes vs. 5.7% para los sensibles. p = 0.004); gestación (5.3% para los resistentes vs. 28.31/6 para los sensibles. p = 0.003); insuficiencia renal (21 .1 1% para los resistentes vs. 7.5% para los sensibles. p = 0.03); anormalidades del tracto urinario (50% para los resistentes vs. 12.3% para los sensibles, p£0.001); uso previo de quinolonas (36.8% para los resistentes y 5.7% para los sensibles. p£0.001)

Para el análisis multivariado se utilizó los factores de riesgo que resultaron significativos en el análisis univariado (Tabla 1). Se encontraron como factores de riesgo: Edad ³ 65 años, OR= 3.251 (IC: 1.078 - 9.21), p = 0.035; tratamiento previo con quinolonas, OR= 4.257 (OR: 1.245 - 14.549), p = 0.02; anormalidades del tracto urinario, OR? 5.364 (OR: 1.400 ?20.549), p = 0.014.

DISCUSIÓN

En pacientes con ITU el germen más comúnmente aislado es la E. coli, tanto en ambulatorios 90% (26) como en hospitalarios 50% (27), en nuestro estudio 144 (52%) pacientes tuvieron ITU por E. coli, este porcentaje se debe a que la población fue una mezcla de pacientes ambulatorios y hospitalarios y que el 59.7%, fueron pacientes con ITU complicada, condición en la que se puede aislar otro tipo de gérmenes.

Los patrones de resistencia son dependientes de la mayor disponibilidad y del uso indiscriminado de los antibióticos. La resistencia para quinolonas en infección urinaria se ha incrementado de un 1% a un 5% en todo el mundo (26). En los EE.UU. los reportes mencionan cifras menores del 5%, (28), sin embargo en países como España es del 7 al 10% (15,16). En nuestro estudio la resistencia para ciprofloxacina es elevada (26.3%) similar a la de otros estudios nacionales (17,18,19), lo que nos plantea una situación preocupante.

Las bacterias desarrollan resistencia a quinolonas a través de dos mecanismos básicos:

El primero, incluye mutaciones cromosomiales que alteran la molécula de DNA gyrasa, enzima necesaria para la replicación y reparación del DNA bacteriano y blanco de acción de las quinolonas (4,6,29). El segundo mecanismo involucra mutaciones que alteran la estructura de la membrana externa, disminuyendo su permeabilidad a las fluoroquinolonas. En E. coli, se han aislado mutantes resistentes que tienen una disminución o pérdida de la porina Omp F, porina a través de la cual las fluoroquinolonas atraviesan la membrana externa. (12) Al evaluar los posibles factores asociados con la resistencia a ciprofloxacina en los pacientes con infección urinaria causada por E. coli, por medio del análisis univariado, encontramos que los siguientes factores tenían diferencia estadística significativa:

Sexo masculino, ITU complicada, edad mayor o igual a 65 años, cateterismo vesical, insuficiencia renal, uso previo de quinolonas, anormalidades del tracto urinario y gestación.

En el análisis multivariado, tres de estos factores alcanzaron diferencia estadística: Edad ³ 65 años, anormalidades del tracto urinario y uso previo de quinolonas.

En nuestro estudio tener una edad de 65 o más años resulto un factor de riesgo independiente para resistencia a ciprofloxacina. La razón sería que la frecuencia de ITU es mucho mayor en pacientes de la tercera edad, lo que habría permitido una selección de gérmenes resistentes. En general los pacientes ancianos hombres y mujeres con ITU tienen mayor probabilidad de tener otras enfermedades asociadas y un mayor número de factores que complican su tratamiento (30).

En el presente estudio, el uso previo de quinolonas en el análisis multivariado fue un factor de riesgo independiente para adquirir resistencia a ciprofloxacina en infección urinaria causada por E. coli; otro estudio ha encontrado resultados similares (15). En pacientes con cáncer y neutropenia que usaron fluoroquinolonas como una forma de profilaxis, se demostró que alcanzaron alta resistencia a 5 variedades de éstas, incluyendo la ciprofloxacina (31). La exposición seriada a las quinolonas in vitro, provoca también la selección de mutantes resistentes (28).

Finalmente se evidenció que las anormalidades estructurales y/o funcionales del tracto urinario, constituyen un factor de riesgo de resistencia; probablemente porque en el caso de obstrucción urinaria aguda o crónica existe una posibilidad incrementada de infección, ocurre que un escaso inóculo inicia la infección porque el flujo urinario está disminuido y hay una reducida eficiencia en la micción; además, es probable que la dilatación y presión del sistema colector reduzca los mecanismos de defensa y faciliten la diseminación del germen. (32). Esta hipótesis, sin embargo, sólo ha sido probada en estudios de animales; en humanos, no hay evidencia clínica (32) Debido al riesgo de aparición de resistencia, hay autores que sugieren que se debería evitar insistir en el uso de fluoroquinolonas en pacientes con infecciones que no respondieron al tratamiento inicial y que presentan anormalidades estructurales no corregidas del tracto urinario o que tengan cuerpos extraños no removibles del mismo. (33)

Se concluye que: La frecuencia de resistencia para Ciprofloxacina fue de 26.3% en pacientes con infección urinaria por E. coli en el Hospital Arzobispo Loayza en marzo de 1998, los factores de riesgo independientes para ésta en nuestro estudio fueron: Edad 3 65 años, uso previo de quinolonas y anormalidades del tracto urinario.

 

VER BIBLIOGRAFÍA

---

Regresar